UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
GUILHERME GUBERT MÜLLER
TACROLIMUS TÓPICO 0,03% ISOLADO VERSUS USO COMBINADO A OLOPATADINA 0,1% EM CERATOCONJUNTIVITE VERNAL GRAVE
CAMPINAS 2015
GUILHERME GUBERT MÜLLER
TACROLIMUS TÓPICO 0,03% ISOLADO VERSUS USO COMBINADO A OLOPATADINA 0,1% EM CERATOCONJUNTIVITE VERNAL GRAVE
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutor em Ciências Médicas, Área de concentração em Oftalmologia.
ORIENTADOR: Prof. Dr. Newton Kara José
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO GUILHERME GUBERT MÜLLER, E ORIENTADO PELO PROF. DR. NEWTON KARA JOSÉ.
CAMPINAS 2015
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO
GUILHERME GUBERT MÜLLER
ORIENTADOR: PROF. DR. NEWTON KARA JOSÉ
MEMBROS:
1. PROF. DR. NEWTON KARA JOSÉ
2. PROF. DR. CARLOS EDUARDO LEITE ARIETA
3. PROF. DR. EDUARDO MELANI ROCHA
4. PROF. DR. WALLACE CHAMON ALVES DE SIQUEIRA
5. PROF. DR. GLAUCO HENRIQUE REGGIANI MELLO
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
DEDICATÓRIA
À minha esposa Fabíola, por seu apoio, carinho e paciência. Aos meus pais Maria Tereza e André, pelos exemplos de empenho e dedicação.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Newton Kara José, por seu cuidado na orientação desta tese e por compartilhar sua experiência.
À Profa. Dra. Rosane Silvestre de Castro, grande exemplo profissional, por todo o carinho e confiança depositados em mim.
Ao Prof. Dr. Otávio Siqueira Bisneto, pelo incentivo e pelo companheirismo durante toda minha caminhada na Oftalmologia.
Ao Prof. Dr. Carlos Eduardo Leite Arieta, por todas as oportunidades.
Aos residentes de Oftalmologia da Unicamp pela ajuda na execução deste estudo.
Aos residentes de Oftalmologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba pelo constante estímulo ao estudo e aperfeiçoamento.
Aos meus familiares, por me acompanharam durante esta jornada, em especial minha tia Maria Ivone pelo auxílio na montagem desta obra.
RESUMO
Objetivo: Avaliar a eficácia do uso tópico isolado do tacrolimus (TCL) em comparação ao uso combinado à olopatadina no tratamento da ceratoconjuntivite vernal (CCV) grave. Materiais e Métodos: Em um estudo duplo mascarado, vinte e um portadores de CCV grave foram randomizados em dois grupos: 11 indivíduos no grupo 1, tratados com TCL pomada 0,03% isolado, e 10 indivíduos no grupo 2, tratados com olopatadina colírio 0,1% associado ao TCL pomada 0,03%. Os sinais clínicos e os sintomas foram graduados de 0 a 3, sendo a eficácia do tratamento verificada pela diferença entre o escore prévio ao início do tratamento e o escore após 30 dias. A impressão clínica de melhora pelo avaliador e a autoavaliação pelo paciente foram graduadas no 30º dia de tratamento e comparadas entre os grupos. Resultados: Houve diminuição da pontuação dos sintomas entre as avaliações em ambos os grupos (-1,7 +- 3,9, no grupo 1, e -0,6 +-1,6, no grupo 2) sem diferença significante (p=0,205). Houve diminuição da pontuação dos sinais clínicos entre as avaliações no grupo 1 (-1,1 +- 2,7) e aumento no grupo 2 (0,3 +-0,9), porém, sem diferença significante (p=0,205). Não houve diferença significante tanto na autoavaliação (p=0,659) quanto na impressão clínica pelo avaliador (p=0,387). Conclusões: Não foi detectada diferença na eficácia do uso isolado do tacrolimus 0,03% em comparação ao uso combinado à olopatadina 0,1%.
Palavras-chave: ceratoconjuntivite vernal, tacrolimus, olopatadina, conjuntivite alérgica, antialérgicos.
ABSTRACT
Objective: This study sought to evaluate the efficacy of the isolated use of topical tacrolimus compared to the combined use of tacrolimus and olopatadine for the treatment of severe vernal keratoconjunctivitis (VKC). Materials and Methods: In a double-masked study, twenty-one patients with severe VKC were randomized into two groups: 11 in group 1, treated with isolated tacrolimus ointment 0.03%, and 10 in group 2, with olopatadine eye drops 0,1% associated with tacrolimus ointment 0,03%. The clinical signs and symptoms were graded from 0 to 3 and the efficacy of treatment was determined by the difference between the score at the beginning of treatment and the score after 30 days. The clinical impression of improvement as perceived by the evaluator and the self-assessment provided by the patient were scored at day 30 of treatment and compared between the groups. Results: The scores for symptoms decreased between the assessments in both groups (-1.7 ± 3.9, in group 1, and -0.6 ± 1.6, in group 2), with no significant difference between groups (p = 0.205). The scores for clinical signs decreased between the assessments in group 1 (-1.1 ± 2.7) and increased in the group 2 (0.3 ± 0.9), but with no significant differences (p = 0.205). There was no significant difference between the groups regarding the self-assessment (p = 0.659) and the clinical impression of the evaluator (p = 0.387). Conclusions: There was no difference in the effectiveness of tacrolimus 0,03% sole therapy compared with combined olopatadine 0,1% use.
Keywords: vernal keratoconjunctivitis, tacrolimus, olopatadine, allergic conjunctivitis, antiallergic drugs.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 Grau de severidade da ceratoconjuntivite vernal... 22
Figura 2 Risco de morbidade visual da ceratoconjuntivite vernal... 23
Figura 3 Mecanismo de ação do tacrolimus... 29
Figura 4 Fluxograma de participantes... 38
Figura 5 Distribuição das pontuações para os sintomas oculares... 41 Figura 6 Distribuição das pontuações para os sinais clínicos
oculares... 42
LISTA DE QUADROS E TABELAS
Quadro 1 Classificação clínica da ceratoconjuntivite vernal... 20
Quadro 2 Graduação clínica da ceratoconjuntivite vernal... 21
Tabela 1 Pontuação dos sinais clínicos... 35
Tabela 2 Pontuação dos sintomas... 36
Tabela 3 Homogeneidade dos grupos... 39
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
® Marca Registrada
AH Anti-histamínicos
AINH Anti-inflamatórios Não Hormonais CCA Ceratoconjuntivite Atópica
CCV Ceratoconjuntivite Vernal
CsA Ciclosporina A
DDA Drogas de Dupla Ação
EMM Estabilizadores de Membrana de Mastócitos
IgE Imunoglobunina E
IL Edema Macular Cistóide
LT Linfócito T
LTCD4 Linfócito T CD4
MCtc Mastócito do Tecido Conjuntivo NFATc Fator Nuclear de Células T Ativadas PBC Proteína Básica Central
PCE Proteína Catiônica Eosinofílica PE Peroxidase Eosinofílica
TCL Tacrolimus
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 14 2 REVISÃO DE LITERATURA... 15 2.1 CERATOCONJUNTIVITE VERNAL... 15 2.1.1 Fisiopatologia... 15 2.1.2 Epidemiologia... 17 2.1.3 Clínica... 18 2.1.4 Tratamento... 232.2 OLOPATADINA E MECANISMO DAS DROGAS DE DUPLA AÇÃO ... 27
2.3 TACROLIMUS EM DOENÇAS DA SUPERFÍCIE OCULAR... 28
3 OBJETIVO... 31
4 MATERIAIS E MÉTODOS... 32
4.1 DELINEAMENTO DO ESTUDO... 32
4.2 SUJEITOS DO ESTUDO... 32
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO... 32
4.4 AMOSTRA... 32
4.5 PROCEDIMENTOS E INSTRUMENTOS... 33
4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA... 37
4.7 ASPECTOS ÉTICOS... 37
6 DISCUSSÃO... 44
7 CONCLUSÃO... 47
8 REFERÊNCIAS... 48
9 APÊNDICES... 57
9.1 APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido... 57
9.2 APÊNDICE 2 – Protocolo de Pesquisa... 59
9.3 APÊNDICE 3 – Artigo Publicado... 60
9.4 APÊNDICE 4 – Manuscrito Submetido... 65
10 ANEXOS... 75
10.1 ANEXO 1 – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa... 75
10.2 ANEXO 2 – Autorização para Reprodução... 76
1 INTRODUÇÃO
As alergias oculares envolvem um grupo de doenças frequentemente observadas na prática oftalmológica relacionadas à hipersensibilidade do tipo I e/ou tipo IV. Denominadas rotineiramente conjuntivites, devido ao acometimento predominante sobre os tecidos conjuntivais do olho, podem ser classificadas como: conjuntivites alérgicas sazonal e perene, de caráter benigno e associadas à alérgenos suspensos no ar como ácaros e pólen; ceratoconjuntivites atópica (CCA) e vernal (CCV), caracteristicamente mais agressivas e com potencial de morbidade ocular elevado; e ainda: conjuntivite papilar gigante e dermatoconjuntivite de contato. (1-3)
A CCV é uma das apresentações mais graves com sintomatologia de difícil controle, sendo o objetivo do tratamento a redução do infiltrado inflamatório crônico a fim de evitar alterações estruturais permanentes na córnea e conjuntiva. A recente introdução de novas drogas imunomoduladoras na prática diária oferece possibilidade de novas abordagens com adequado controle dos sintomas nesses indivíduos. (4-7)
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 CERATOCONJUNTIVITE VERNAL
A CCV é uma doença crônica da superfície ocular, bilateral, por vezes assimétrica, que acomete crianças e adultos jovens. Conhecida também como ceratoconjuntivite primaveril, é considerada uma doença de origem atópica, cuja patogênese ainda é parcialmente conhecida. (1)
É caracterizada por intensa inflamação ocular, com acometimento da conjuntiva tarsal e/ou bulbar, apresentando-se em crises mais frequentes durante o verão, sendo que, em alguns casos, há persistência dos sintomas durante todo o ano. O envolvimento corneano é comum, com presença de ceratite ponteada ou úlceras corneanas estéreis, como resultado do efeito epitélio-tóxico de proteínas e enzimas liberadas pelos eosinófilos. A persistência do processo inflamatório pode levar à remodelação do tecido conjuntival, a alterações na anatomia e à consequente perda visual.(8) Em certos locais do Oriente Médio, onde houve declínio na incidência de tracoma, a CCV tornou-se a principal causa de morbidade ocular. (9)
Os sintomas geralmente surgem antes dos 10 anos de idade e persistem por um período de 5 a 10 anos com melhora progressiva a partir da puberdade. (10, 11) Entretanto, devido ao seu potencial efeito danoso à superfície ocular, é importante o controle clínico no período de atividade da doença, a fim de evitar complicações oculares permanentes.
2.1.1 Fisiopatologia
Embora a natureza alérgica da CCV tenha sido aceita por um longo período, pesquisas recentes demonstram que o processo inflamatório envolvido é muito mais complexo do que uma simples reação de hipersensibilidade do tipo I. Novos estudos clínicos e experimentais sobre as células e os mediadores envolvidos na iniciação e perpetuação da inflamação ampliaram nosso conhecimento sobre a fisiopatologia da doença. (1)
Na reação de hipersensibilidade tipo I ou anafilática ocorre a interação de antígenos (alérgenos) com a IgE e consequente liberação de citocinas pelos mastócitos e basófilos. Quando em contato pela primeira vez com certo alérgeno, o indivíduo susceptível desenvolve anticorpos específicos e torna-se sensibilizado. Nessa fase, o alérgeno apresentado ao linfócito T CD4 induz sua conversão para o subtipo 2 (Th2) e, através da liberação de IL-4, estimula a produção de IgE em grandes quantidades pelos linfócitos B, que irão se ligar à membrana celular dos mastócitos e basófilos pelo seu fragmento Fc. (12, 13)
O desencadeamento da reação alérgica inicia-se quando o indivíduo se expõe novamente ao alérgeno previamente sensibilizado. Ocorre a ligação entre o alérgeno e a IgE aderida aos mastócitos e basófilos, levando à degranulação de mediadores pré-formados, entre eles a histamina. Essa primeira fase tem início entre 5 e 10 minutos, apresentando rápida vasodilatação e edema tecidual. (14)
Num segundo momento, os mastócitos e basófilos sensibilizados produzem prostaglandinas e leucotrienos que irão induzir a quimiotaxia de leucócitos, principalmente eosinófilos, além de intensificar a ação da histamina. (15) Os eosinófilos, através da ação da IL-5, liberam grânulos contendo proteína catiônica eosinofílica (PCE), proteína básica central (PBC) e peroxidase eosinofílica (PE), entre outras, que levam ao dano tecidual. (16-18)
Como esse ciclo é retroalimentado pelas citocinas das células ativadas, faz-se necessário um mecanismo de controle. A IL-10, também conhecida como fator inibidor de síntese de citocinas, atua na inativação do processo alérgico, diminuindo o crescimento e a diferenciação de linfócitos B, mastócitos e eosinófilos. (19)
Na análise imunohistoquímica da conjuntiva e da lágrima de portadores de CCV, frequentemente observa-se a falta de um ou mais elementos inibidores mencionados acima. Entretanto, a presença de linfócitos Th2, eosinófilos e suas citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) é uma constante nesses indivíduos. Atualmente, o infiltrado de eosinófilos é reconhecido como
sinal de cronicidade da doença e sua presença está relacionada com a perpetuação dos sintomas e a reestruturação tecidual. (8, 11, 20)
2.1.2 Epidemiologia
Mais comum em países de clima tropical, a CCV apresenta alta prevalência entre as alergias oculares no Brasil. Marback et al. observaram prevalência de 38,6% da CCV entre conjuntivites alérgicas, sendo, juntamente com a CCA, a principal forma de alergia encontrada. (21) Em outro estudo italiano, os casos de CCV chegam a representar 49% dos casos de alergia. (10) Ambos os estudos foram realizados em centros de referência, não representando, necessariamente, a realidade na população em geral.
A CCV apresenta curso autolimitado, com duração média de 10 anos. Classicamente, apresenta picos sazonais, piores no verão e na primavera. Entretanto, 60% dos casos podem ter cronificação do quadro com sintomas perenes, principalmente em casos com maior tempo de doença e menor controle terapêutico. (22)
A frequência em relação ao sexo varia conforme a idade. Com início dos sintomas por volta dos 7 anos e pico entre 11 e 13 anos, a CCV é mais comum em meninos até os 14 anos, proporção que diminui com o avançar da idade até os 20 anos, quando não há prevalência entre os sexos. (8, 10, 22)
A CCV costuma ser a única manifestação alérgica em 60% dos casos, porém não são infrequentes outras atopias associadas. Outras alergias podem se manifestar concomitantemente em cerca de 30% a 50% dos casos, sendo a rinite alérgica e a asma as mais prevalentes. A CCV costuma ser a primeira manifestação alérgica em cerca de 70% dos casos. História familiar de atopia é um achado comum em 30% a 60% dos casos. (8, 10, 21, 22)
A CCV apresenta-se em três formas clínicas distintas: forma tarsal, com achados de papilas gigantes em tarso como o principal achado clínico; forma limbar, com nódulos gelatinosos compostos de infiltrados de eosinófilos e células epiteliais degeneradas (nódulos de Horner-Tantras); e forma mista. A prevalência de cada forma clínica pode variar conforme a região. Bonini et al.
na Italia, encontraram prevalência da forma tarsal, seguida pela forma mista e limbar, em 84%, 9% e 7%, respectivamente. Lambiase et al. encontraram predomínio da forma limbar, com 54% casos, contra 25% da forma mista e 21% da forma tarsal. (8, 10) Em indivíduos com pele de morena à negra, a forma limbar é mais comum; e nos indivíduos de pele clara, a forma tarsal. (22)
Os principais desencadeantes alérgicos identificados foram poeira doméstica e pólen, com positividade para o teste cutâneo entre 30% e 50% dos casos. (10, 21) Fatores ambientais como calor, humidade e mudança de temperatura também estão entre os fatores desencadeantes das crises. (1) 2.1.3 Clínica
A apresentação clínica da CCV costuma ser bem caraterística. O prurido se destaca entre os sintomas e está presente em praticamente todos os casos, em maior ou menor grau. Outros achados incluem ardência, fotofobia, lacrimejamento, secreção mucosa e hiperemia conjuntival. Assim como as demais alergias oculares, costuma ser bilateral (98% dos casos); porém, pode ser assimétrica. (8)
A reação papilar, principal característica da CCV, costuma envolver predominantemente o tarso superior, conferindo um aspecto leitoso à conjuntiva. As papilas apresentam-se justapostas em formas poligonais, superfície aplanada, com sinais de erosões epiteliais em seu ápice na fase aguda da doença. (2, 8)
Alterações corneanas são mais frequentes nas formas tarsal e mista (83%) devido ao atrito das papilas com a superfície da córnea. Pode variar desde ceratopatia epitelial leve até formação de úlcera em escudo (úlcera de Togby), lesão ulcerada estéril recoberta por placa de muco que impede a reepitelização. O aumento da produção de muco secundário à hipertrofia de células caliciformes é um importante fator irritante para a superfície ocular nesses pacientes, estimulando a neovascularização corneana e consequente baixa visual. (2)
O ceratocone destaca-se como principal comorbidade nos portadores de CCV. Diversos são os estudos correlacionando as formas manifestas e frustras de ceratocone com as alergias oculares, tendo o ato de esfregar os olhos como principal hipótese para o surgimento da ectasia. (8, 23, 24)
Cicatrizes conjuntivais decorrentes da inflamação crônica costumam ser mais comuns na CCA que na CCV. Efeitos colaterais, como catarata e glaucoma, decorrentes do uso crônico de corticoides, assim como infecções secundárias, são menos frequentes em relação às demais complicações. (8, 25)
Bonini et al. classificaram a CCV em diferentes graus a fim de facilitar seu prognóstico e tratamento. Sua classificação baseia-se na presença e intensidade dos sintomas e sinais como: hiperemia conjuntival, secreção, reação papilar, nódulos de Horner Tantras e acometimento corneano (26). (Quadros 1 e 2)
Quadro 1. Classificação clínica da ceratoconjuntivite vernal
Graduação Sintomas Hiperemia
Conjuntival Secreção Reação Papilar
Nódulos de Horner
Tantras
Envolvimento Corneano
0 - quiescente Ausentes Ausente a
leve Ausente Leve a moderada Ausentes Ausente
1 - leve, intermitente
Ocasionais e
leves Leve
Ausente a
leve Leve a moderada Ausentes Ausente 2A - moderado,
intermitente
Intermitentes, de leves a moderados
Leve Leve Leve a severa Ausentes Ausente
2B - moderado, persistente Persistentes, de leves a moderados Leve a moderada Leve a
moderada Leve a severa Ausentes
Ceratite punctata 3 - severo Persistentes, de moderados a severos Moderada a severa Moderada a severa Moderada a severa com injeção e edema Poucos Ceratite punctata
4 - muito severo Persistentes e
severos Severa Severa
Moderada a severa com injeção e edema Numerosos Erosão ou ulceração 5 - evolução Ausentes ou ocasionais e leves Ausente a
leve Ausente Leve com fibrose Ausentes Ausente
Adaptado de: Bonini S, Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A. Clinical grading of vernal keratoconjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;7(5):436-41.
Quadro 2 . Graduação clínica da ceratoconjuntivite vernal Grau 1 Leve Grau 2 Moderado Grau 3 Severo Grau 4 Muito severo Grau 5 Evolução
* Adaptado de: Bonini S, Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A. Clinical grading of vernal keratoconjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007
Em estudo mais recente, Sacchetti et al. sugerem novo algoritmo, levando em conta persistência dos sintomas, acometimento corneano e presença de fotofobia. Além disso, são utilizados na sua classificação fatores como recorrências e idade de início dos sintomas para estabelecer grau de morbidade ocular associado (6). (Figuras 1 e 2)
Figura 1. Grau de severidade da ceratoconjuntivite vernal (Adaptado de: Sacchetti M, Lambiase A, Mantelli F, Deligianni V, Leonardi A, Bonini S. Tailored approach to the treatment of vernal keratoconjunctivitis. Ophthalmology. 2010 Jul;117(7):1294-9)
Figura 2. Risco de morbidade visual da ceratoconjuntivite vernal (Adaptado de: Sacchetti M, Lambiase A, Mantelli F, Deligianni V, Leonardi A, Bonini S.
Tailored approach to the treatment of vernal keratoconjunctivitis. Ophthalmology. 2010 Jul;117(7):1294-9)
O principal diagnóstico diferencial faz-se com a CCA, sendo essa mais comum em adultos com reação papilar predominante em tarso inferior, além de apresentar dermatite atópica associada com acometimento concomitante de pálpebras.(3) Entretanto, cerca de 10% dos casos não apresentam achados clínicos suficientes para diferenciar essas duas formas de ceratoconjuntivite alérgica. (21)
2.1.4 Tratamento
Medidas de controle ambiental devem ser tomadas em todos os casos de CCV. Pacientes e responsáveis devem ser instruídos a respeito da cronicidade dos sintomas e melhora natural com o avanço da idade. No entanto, é importante destacar o correto controle da doença até melhora espontânea, a fim de evitar sequelas. Fatores de risco para início das crises, como poeira doméstica e pólen, devem ser prevenidos com limpeza frequente de ambientes e evitar atividades externas em períodos de polinização. Nos
casos em que gatilhos inespecíficos como calor, exposição solar ou vento iniciam as crises, medidas como uso de óculos de proteção ou de sol podem ser efetivos. Compressas frias e lubrificantes são úteis no alívio dos sintomas, além de diluir e remover mecanicamente antígenos da superfície ocular. (1, 3)
Dentro do arsenal terapêutico para o tratamento da CCV temos os vasoconstrictores, anti-inflamatórios não hormonais (AINH), estabilizadores de membrana de mastócitos (EMM), anti-histamínicos (AH), drogas de dupla ação (DDA), corticoides e imunomoduladores. (3)
Efetivos apenas quando utilizados no início das crises, os vasoconstrictores promovem alívio dos sintomas, reduzindo o prurido e a hiperemia, e reduzem o aporte de células inflamatórias. Entretanto, são pouco utilizados devido ao seu efeito fugaz e possibilidade de rebote. (1)
Os AINH, como o diclofenaco e o cetrolaco, podem ser utilizados como alternativa aos corticoides no alívio dos sintomas. São efetivos na redução do prurido através da inibição de prostaglandinas; porém, não são capazes de reduzir a reação papilar e epiteliopatia corneana. (27)
EMM, AH e, mais recentemente, as DDA ocupam o papel central no tratamento da CCV. Utilizados isoladamente, ou em associação com outras medicações, são empregados desde as formas leves até as mais severas com poucos relatos de efeitos adversos. Assim como as demais medicações, são administrados preferencialmente por via tópica, deixando as formas orais reservadas para casos em que há outras alergias associadas. (1)
Medicamentos de primeira linha por vários anos na prevenção das crises, os EMM atuam inibindo a degranulação da histamina e outras citocinas inflamatórias pelos mastócitos. Seus efeitos demoram alguns dias para serem observados. Dessa forma, devem ser administrados de forma continuada em casos com sintomas perenes ou previamente ao período de crises nos casos com sintomas sazonais. Além da ação sobre o mastócitos, essa classe de drogas mostrou-se efetiva na redução da quimiotaxia de eosinófilos e linfócitos. Como exemplos temos o cromoglicato de sódio, a lodoxamida e o nedocromil.
Embora as duas últimas apresentem maior rapidez de ação, não demostraram superioridade em relação ao cromoglicato em estudos controlados. (14, 28)
Úteis no controle agudo das crises, os AH agem bloqueando os receptores de histamina. Como exemplo temos a emedastina e a levocabastina, capazes de bloquear seletivamente os receptores H1, evitando efeitos colaterais. Possuem rápido início de ação, reduzindo sintomas iniciais nas crises, e podem ser utilizadas em associação com outras drogas, especialmente EMM. (29)
Introduzidas na prática oftalmológica nos últimos anos, as DDA rapidamente tornaram-se as drogas de escolha no tratamento da maioria das alergias oculares, entre elas a CCV. Capazes tanto de bloquear os receptores H1 quanto estabilizar mastócitos, apresentam melhor posologia e flexibilidade de uso em relação às drogas puramente AH e EMM. Entre outras vantagens, reduzem a produção de muco, ao diminuirem a concentração de células caliciformes, e reduzem o acúmulo tecidual de eosinófilos. Como principais exemplos dessa classe temos: olopatadina, cetotifeno, epinastina, azelastina e alcaftadina. (30) Mais detalhes sobre os mecanismos de ação das DDA e da olopatadina estão descritos a seguir.
Seja pela intensidade ou cronicidade dos sintomas, é frequente o uso de corticoides em algum momento no curso da doença. É a droga mais efetiva no controle clínico das ceratoconjuntivites; entretanto, seu uso contínuo deve ser desencorajado pelo risco de catarata, glaucoma e infecções secundárias. Preconiza-se o uso em curtos pulsos de forma tópica, com retirada rápida da medicação, na ocasião de crises graves em que o uso das drogas previamente descritas não foram efetivas. (3, 20, 31) Pode ser administrado em injeções subtarsais em casos refratários, geralmente com efeitos persistentes por 4 a 6 meses. (1, 25)
Nos casos em que não é possível a retirada do corticoide sem que haja piora clínica, ou naqueles resistentes ao corticoide, são necessárias terapêuticas alternativas, que possuam ações anti-inflamatórias potentes e menores efeitos colaterais. Imunomoduladores como a ciclosporina (CsA) e o
tacrolimus (TCL) ganharam espaço nas últimas duas décadas como substitutos aos corticoides no tratamento de formas graves de CCV entre outras doenças inflamatórias da superfície ocular. (32) Tanto a CsA quanto o TCL atuam inibindo a ativação de linfócitos T e a produção de IL-2, interrompendo o processo inflamatório. Lambiase et al. em estudo randomizado demonstraram eficácia no controle dos sinais e sintomas da CCV com uso de CsA tópica 0,1% em comparação ao placebo. Entretanto, ao ser comparado com o corticoide, a CsA mostrou eficácia inferior. (33) Com efeito mais potente e resultados mais promissores que a CsA, o TCL surge como um substituto promissor ao corticoide. (34) Informações detalhadas sobre o TCL são descritas a seguir.
Alguns estudos sugerem esquemas terapêuticos tópicos diferentes, associando as drogas acima mencionadas conforme o grau de severidade da doença. No grau 0, não orientam uso de medicações, apenas medidas de controle ambiental. No grau 1, indicam o uso ocasional de antialérgicos (AH ou DDA) juntamente com lubrificantes ou vasoconstrictores. No grau 2, indicam uso contínuo de antialérgicos (AH e EMM ou DDA). E nos graus 3 e 4, preconizam o uso contínuo de antialérgicos associado ou não ao uso contínuo de imunomoduladores com pulsos de corticoide fraco (grau 3) ou forte (grau 4). (6, 26)
O tratamento farmacológico por via sistêmica costuma ser reservado para os casos com outras manifestações atópicas associadas, como asma, dermatite ou rinite. O tratamento farmacológico por via tópica, além de mais eficaz, reduz os riscos de efeitos colaterais, embora o uso oral de aspirina e outros AINH tenha demonstrado efeito positivo no controle da doença. (35, 36)
Condutas cirúrgicas devem ser evitadas em portadores de CCV devido ao processo inflamatório crônico e à possibilidade de cicatrização exacerbada. A excisão de papilas gigantes deve ser considerada em casos que apresentem lesão corneana, podendo ser associada com aplicação de mitomicina C, enxerto autólogo de conjuntiva, membrana amniótica ou mucosa oral para diminuir fibrose e recidiva da lesão. Na ocorrência de úlcera em escudo, deve ser realizada limpeza e debridamento da lesão a fim de facilitar a
reepitelização, além da proteção da córnea do trauma palpebral, podendo-se, para isso, utilizar lentes de contato terapêuticas. (37, 38)
2.2 OLOPATADINA E O MECANISMO DAS DROGAS DE DUPLA AÇÃO
Cloridrato de Olopatadina é uma droga hidrossolúvel, antagonista seletiva dos receptores de histamina H1 e inibidora da degranulação de histamina, entre outros mediadores, produzidos pelos mastócitos. Desenvolvida especificamente para alergias oculares, atua sobre os mastócidos do tecido conectivo (MCtc) que, além dos olhos, predominam na pele e intestino delgado. (39)
Sua alta afinidade aos receptores H1 e baixa afinidade aos receptores H2 e H3 contribuem para seus poucos efeitos colaterais. Além disso, sua lenta dissociação dos receptores leva a um período de ação prolongado que pode durar por até 24 horas. (40-42)
Assim como a emedastina, a olopatadina inibe o estímulo da histamina sobre as células epiteliais, evitando a liberação de IL-6 e IL-8 e o consequente recrutamento de neutrófilos. (43) Sua capacidade de inibir a liberação de TNF-alfa pelos mastócitos evita a quimiotaxia de eosinófilos, possibilitando seu uso em formas crônicas de alergia como CCV e CCA. (44)
Inibe a degranulação do mastócito sensibilizado de forma dose-dependente sem apresentar, entretanto, efeito citotóxico mesmo em altas concentrações. (40, 43, 45) Em comparação com outros EMM, como o cromoglicato e o nedocromil, a olopatadina inibiu a liberação de histamina em menores concentrações. (46)
Em estudos clínicos comparativos com outras drogas antialérgicas, a olopatadina mostrou superioridade ao cromoglicato e à epinastina no controle do prurido e da hiperemia. (47, 48) Sua eficácia também foi maior em estudos comparativos com cetotifeno, loratadina e cetrolaco, com maior conforto e tempo de ação mais prolongado. (49-53)
O rápido efeito da olopatadina indica o seu uso nos casos de exacerbações de alergias crônicas, como CCV e CCA. Ao comparar o efeito do
loteprednol ao da olopatadina, esta última mostrou superioridade no controle dos sintomas agudos de prurido e vermelhidão, mesmo que a primeira seja mais efetiva no controle dos sintomas a longo prazo, provavelmente em decorrência do maior tempo para início da ação do corticoide. (54) A redução dos sintomas e sinais clínicos quando usado de forma isolada em portadores de CCV também foi observada, embora com limitado efeito sobre formas mais severas de alergia ocular. (30)
Outras propriedades da olopatadina também suportam seu uso em conjuntivites crônicas. Em modelo animal, a olopatadina foi capaz de suprimir a hipersensibilidade, inibindo a apresentação de antígenos pelas células de Langerhans ao LTCD4. (55) Outro estudo experimental evidenciou redução no efeito rebote após descontinuação do corticoide tópico nos indivíduos em uso de olopatadina. (56)
2.3 TACROLIMUS EM DOENÇAS DA SUPERFÍCIE OCULAR
A molécula FK-506, mais conhecida como Tacrolimus, é um macrolídeo neutro derivado da actinobactéria Streptomyces tsukubaensis. Possui uma estrutura lipofílica insolúvel em água e, embora com mesmo mecanismo de ação e pertencente à mesma classe de drogas que a CsA, apresenta estrutura química diferente. (34, 57)
Assim como a CsA, apresenta potente ação imunossupressora, impedindo a ativação de linfócitos T (LT) ao inibir a formação de citocinas pró-inflamatórias.
Ao ser estimulado por um antígeno, um influxo de cálcio no LT promove a ligação da calmodulina com a calcineurina. Esse complexo desfosforila o fator nuclear de células T ativadas (NFATc), um ativador da transcrição de moléculas como IL-2, IL-3, IL-4, TNF-alfa, interferon-gama. O TCL atua ligando-se à calcineurina e inibindo a desfosforilação do NFATc, evitando a transcrição e consequente produção destes mediadores (Figura 3). (58-61)
Figura 3. Mecanismo de ação do tacrolimus
Em comparação à CsA apresenta maior potência tanto na supressão da reação linfocitária quanto na produção de anticorpos, com menos efeitos colaterais. (62, 63)
Seu uso sistêmico tem como principal indicação os transplantes de órgãos sólidos como fígado, rim e pulmão. (64, 65) Pode ser usado de forma tópica em casos de dermatite atópica, vitiligo e outras afecções dermatológicas, também com menor incidência de efeitos colaterais em comparação aos corticoides. (66, 67)
Embora com descrição de sucesso na prevenção da rejeição de transplantes de córnea desde a década de 80, o uso do TCL em oftalmologia é recente, com os principais estudos no tratamento de doenças oftalmológicas de
ordem imunológica tendo sido publicados nos últimos 15 anos. (57) Relatos de sucesso do uso do TCL no tratamento de doenças da superfície ocular incluem: olho seco, esclerite, úlcera de Mooren, conjuntivites cicatriciais, além de CCA e CCV. (68-73)
Ensaios clínicos recentes demonstram eficácia semelhante do TCL ao corticoide e outros imunossupressores no controle das crises e na terapia de manutenção da CCV, com a vantagem da baixa incidência de efeitos colaterais. (74-76) O TCL, além de inibir a ativação dos LTCD4, foi capaz de inibir a ação e liberação de histamina e síntese de prostaglandinas pelos mastócitos e basófilos (7, 77), efeito similar ao das drogas de dupla ação.
O fato de o TCL demonstrar efeito antialérgico além de imunomodulador levanta questionamentos sobre a necessidade em associar duas classes de drogas com, aparentemente, o mesmo efeito e a mesma finalidade. Em todos os estudos controlados que avaliam a eficácia do TCL no tratamento da CCV, o uso de antialérgicos não foi levado em consideração ou não foi controlado pelos pesquisadores. (74-76, 78, 79)
É necessário saber se o uso de medicações comumente utilizadas em associação ao TCL, como as drogas AI e EMM, são realmente necessárias ou podem ser suspensas sem que haja perda da ação clínica.
3 OBJETIVO
Avaliar a eficácia do uso isolado do tacrolimus em comparação ao uso combinado à olopatadina no tratamento da CCV grave.
4 MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 DELINEAMENTO DO ESTUDO
Foi desenvolvido um estudo prospectivo, duplo mascarado, randomizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas. 4.2 SUJEITOS DO ESTUDO
A população do estudo abrangeu os portadores de CCV em acompanhamento no Ambulatório de Córnea e Doenças Externas do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas. Foram considerados portadores de CCV indivíduos com sintomas de conjuntivite, recorrentes ou persistentes, associados à presença de reação papilar em conjuntiva tarsal superior com ao menos uma papila gigante e/ou presença de papilas limbar em ambos os olhos.
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Foram incluídos no estudo os indivíduos refratários à terapia convencional com AH, EMM e DDA em que houve manutenção ou deterioração do quadro clínico na vigência do uso de corticoide tópico, ou recaída após sua retirada, sendo introduzido o TCL tópico em substituição ao corticoide.
Foram excluídos do estudo indivíduos que se negaram a assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice 1), que faziam uso concomitante de corticoide tópico, ou que realizaram injeção subconjuntival de corticoide nos últimos quatro meses, devido ao prolongado efeito da medicação. (80) Pacientes com história prévia de herpes ocular foram excluídos devido a relatos de reativação da infecção pelo TCL. (74)
4.4 AMOSTRA
Vinte e cinco indivíduos foram selecionados entre agosto e novembro de 2012. Como não houve inclusão de mais participantes nos meses
subsequentes, optou-se em dar seguimento ao estudo com a amostra já estabelecida.
4.5 PROCEDIMENTOS E INSTRUMENTOS
Os integrantes do estudo foram alocados em dois grupos. Para o grupo 1, foi prescrito TCL pomada 0,03% associado à colírio lubrificante como placebo (Systane®, Alcon, Fort Worth - Tx, EUA) a cada 12 horas. Para o grupo 2, foi prescrito TCL pomada na mesma concentração associado à colírio de olopatadina 0,1% (Patanol®, Alcon, Fort Worth - Tx, EUA) a cada 12 horas. Ambos os colírios estavam em frascos iguais, sem identificação, e foram fornecidos aos pacientes juntamente com a pomada. Caso outra medicação tópica fosse utilizada, o paciente deveria informar à equipe e, se necessário, removido do estudo.
Em ambos os grupos, foi padronizado o uso do TCL 0,03% pomada (Protopic®, Astellas Pharma Thech Co, Toyama, Japão) aplicada diretamente no fórnice conjuntival a cada 12 horas. Optou-se pela formulação dermatológica por ser a única apresentação industrializada disponível no mercado e devido aos relatos na literatura de boa tolerância com baixo efeito tóxico sobre a superfície ocular. (78, 79, 81-83)
Para o duplo mascaramento, os estojos com as medicações foram numerados sem haver a identificação da droga. O conteúdo dos frascos só foi revelado após o término da coleta de dados. A randomização foi feita através do sistema de blocos. Foram confeccionados 6 envelopes contendo cada um 4 estojos (dois do grupo 1 e dois do grupo 2). Para abertura de um novo envelope, era necessário terminar todos os estojos do envelope previamente aberto.
Após abordagem inicial e alocação dos indivíduos, foi aplicado protocolo de avaliação objetiva de sinais e sintomas adaptado de ensaios clínicos com metodologias e objetivos semelhantes (Apêndice 2). (74, 84-86) Foram avaliados os sintomas de prurido, lacrimejamento, sensação de corpo estranho, secreção e fotofobia; bem como sinais clínicos de hiperemia conjuntival, reação papilar tarsal, ceratopatia epitelial, neovasos limbares e
fibrose conjuntival. Cada sinal e sintoma foi graduado em escala de 0 a 3 (Tabelas 1 e 2). A avaliação era feita antes da introdução da terapia e após 30 dias repetida e o seguimento interrompido. As variáveis foram analisadas individualmente e agrupadas através da soma das pontuações, para comparação entre as avaliações e entre os grupos.
Indivíduos que retornassem antes do término do tratamento por piora dos sintomas eram reavaliados, caso houvesse constatação da piora clínica (aumento na pontuação em comparação a consulta prévia), era introduzido corticoide tópico para alívio dos sintomas e seus dados excluídos da análise.
Tabela 1. Pontuação dos sinais clínicos
Sinal Clínico Pontuação
Hiperemia conjuntival 0 : ausente
1+: dilatação de alguns vasos 2+: dilatação de vários vasos
3+: dilatação generalizada dos vasos Reação papilar tarsal 0: sem papilas
1+: reação papilar sem papilas gigantes 2+: algumas papilas gigantes
3+: papilas gigantes em todo tarso Ceratopatia punctata 0 : epitélio íntegro
1+: punctata em 1/3 córnea 2+: punctata em 2/3 córnea 3+: punctata difusa
Neovasos limbares 0 : sem neovasos
1+: neovasos em 1 quadrante 2+: neovasos em 2 quadrantes 3+: neovasos em 3 ou 4 quadrantes Fibrose conjuntival 0 : sem cicatriz
1+: fibrose subepitelial 2+: encurtamento fórnice 3+: simbléfaro
Tabela 2. Pontuação dos sintomas
Sintoma Pontuação
Prurido 0 : sem vontade de coçar 1+: vontade de coçar eventual 2+: vontade de coçar frequente 3+: vontade de coçar contínua Lacrimejamento 0 : produção normal de lágrima
1+: lacrimejamento eventual 2+: lacrimenjamento intermitente 3+: lacrimejamento constante Sensação de corpo 0 : ausente
estranho 1+: discreta, sensação de corpo estranho eventual 2+: moderada, sensação de corpo estranho frequente 3+: severa, sensação de corpo estranho contínua Fotofobia 0 : sem fotofobia
1+: discreta, aperta olho na luz intensa 2+: moderada, precisa de óculos escuros 3+: severa, não suporta luz nem de óculos
Secreção 0 : sem secreção
1+: pouca em fundo de saco
2+: moderada em fundo de saco com crostas nos cílios 3+: muita, acorda com olho colado ou lava varias ao dia
A impressão clínica da evolução de cada caso e a autoavaliação pelo paciente foram avaliadas em escala objetiva de 0 a 5 (0= cura, 1= melhora importante, 2= melhora discreta, 3= quadro inalterado, 4= piora discreta, 5= piora importante). Para análise de significância e comparação entre os grupos, foram agrupadas as pontuações < ou = a 2 (melhora do quadro) e > ou = a 3 (piora ou manutenção do quadro). Devido ao caráter bilateral da CCV, toda a avaliação foi feita com base no exame de ambos os olhos, levando sempre em conta o olho com achados de maior intensidade.
Para avaliar a segurança e efeitos colaterais do tratamento, foram avaliadas a pressão intraocular, a opacificação do cristalino, as infecções secundárias ou outras eventuais complicações.
4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Para comparar a variação dos resultados entre os dois grupos, foram considerados o teste t de Student, para amostras independentes, e o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para comparação dos resultados nos dois momentos de avaliação, dentro de cada grupo, foram considerados o teste t de Student, para amostras pareadas, e o teste não paramétrico de Wilcoxon. Na comparação dos dois grupos em relação a variáveis qualitativas, foram considerados o teste Exato de Fisher e o teste Qui-Quadrado. Valores de p menores do que 0,05 indicaram significância estatística.
4.7 ASPECTOS ÉTICOS
Este estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinki e iniciado após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp (Anexo 1).
5 RESULTADOS
Dos 25 indivíduos selecionados para o estudo, dois se recusaram a participar dele após lerem o termo de consentimento. Os demais foram alocados nos grupos de estudo, 12 no grupo 1 e 11 no grupo 2. Um indivíduo de cada grupo foi excluído durante o estudo devido à necessidade de introdução de corticoide tópico, os 21 demais terminaram o tratamento e tiveram seus dados analisados (Figura 4).
Figura 4. Fluxograma de participantes
Dos participantes, 7 eram do sexo feminino e 14, do sexo masculino, com idades entre 5 e 23 anos. Não houve diferença significante em relação ao sexo e à idade entre os grupos (Tabela 3). Em relação à pontuação inicial, também não houve diferença significante entre os grupos (p=0,673).
Tabela 3. Homogeneidade dos grupos
Característica Grupo 1 Grupo 2 Total Valor de p
Sexo 0,537
Masculino 8 6 14
Feminino 3 4 7
Idade (DP*) 10,8 (+- 5,2) 10 (+-2,8) 10,4 (+-4,1) 0,667 * Desvio padrão
Não houve diferença significativa ao comparar a diferença da pontuação dos sintomas entre os grupos ao final dos 30 dias (p=0,205). Houve melhora em ambos os grupos, com uma diminuição média no somatório de 1,7 pontos, com desvio padrão de 3,9, entre as avaliações no grupo 1, e de 0,6 pontos, com desvio padrão de 1,6, no grupo 2. Na avaliação isolada de cada sintoma, não houve variação significativa entre as avaliações ou entre os grupos (Figura 5).
Não houve diferença significativa ao comparar a diferença da pontuação dos sinais clínicos entre os grupos ao final dos 30 dias (p=0,205). Houve melhora na avaliação do grupo 1, com uma diminuição média no somatório de 1,1 pontos, com desvio padrão de 2,7, entre as avaliações. No grupo 2, houve piora dos sinais com um aumento médio de 0,3 pontos, com desvio padrão de 0,9, ambos sem diferença estatisticamente significante. Na avaliação isolada de cada sinal clínico, houve piora significativa apenas na hiperemia conjuntival do grupo 2 em comparação ao grupo 1 (p=0,035) (Figura 6).
Não houve diferença significativa na pontuação da impressão clínica entre os grupos (p=0,387). No grupo 2, observou-se piora ou manutenção do quadro em 7 pacientes (70%) e melhora em 3 pacientes (30%) . No grupo 1, houve impressão de melhora em 6 pacientes (54,6%) contra 5 (45,5%) em que foi observada piora ou manutenção do quadro.
Na autoavaliação não houve diferença significativa entre os grupos (p=0,659). Três pacientes (30%) do grupo 2 referiram piora ou manutenção do quadro contra 7 (70%) que referiram melhora. No grupo 1, cinco pacientes
(45,5%) referiram piora ou manutenção do quadro clínico, enquanto 6 (54,6%) referiram melhora (Tabela 4).
A principal queixa estava relacionada à ardência durante a aplicação do TCL, relatada por 81% dos pacientes. No período estudado, não se observou variação significativa da pressão intraocular, opacificação de cristalino, infecções secundárias ou outras.
Tabela 4. Relação entre autoavaliação e impressão clínica
Impressão Clínica
Piora Piora Quadro Melhora Melhora
Cura Total importante discreta inalterado discreta importante
A u to a va lia çã o Piora 1 1 importante Piora 1 1 2 discreta Quadro 5 5 inalterado Melhora 4 3 1 8 discreta Melhora 1 3 4 importante Cura 1 1 Total 1 1 10 4 5 0 21
6 DISCUSSÃO
Sabe-se que a CCV corresponde a uma das formas mais graves de alergia ocular com potencial dano corneano e perda visual permanente. Sacchetti et al. observaram que portadores de CCV com acometimento corneano ou mais de uma recorrência por ano apresentam risco aumentado de perda visual permanente. (6) Em outro estudo, Bonini et al. observaram que, em pacientes tratados com AH, EMM e corticoides por curto período, houve bom prognóstico ocular com perda visual permanente em apenas 6% dos casos analisados. Entretanto, 52% dos pacientes tiveram persistência ou piora dos sintomas. (8)
No mesmo estudo, Sacchetti et al. sugerem graduação da CCV, com base em sinais clínicos maiores (presença de sintomas oculares, ceratopatia punctata, úlcera em escudo e fotofobia), na decisão da escolha terapêutica. Entretanto, não determinam que conduta tomar nos indivíduos que não apresentam melhora, mesmo com uso de corticoide tópico forte por curto período. (6) O TCL demonstrou ser capaz de preencher essa lacuna, onde somente a droga de dupla ação combinada ao corticoide por curto prazo não são suficientes para controlar a doença.
O presente estudo reforça o papel do TCL como protagonista no tratamento de casos graves de CCV. Diversos outros estudos também apontam o TCL tópico como alternativa eficaz e segura no controle das crises e manutenção dos sintomas da CCV. (4, 75, 78, 79, 87) Ohashi et al., em ensaio clínico randomizado, obtiveram melhora clínica significativa no grupo que usou o TCL em comparação ao placebo. (74) Também houve melhora significativa dos sinais e sintomas dos portadores de alergia ocular em uso de TCL 0,1% em estudo observacional incluindo mais de mil pacientes. (88)
Labcharoenwongs et al. compararam o TCL 0,1% à CsA 2% e encontraram melhora clínica nos dois grupos, sem diferença significativa entre as duas drogas. (76) No entanto, estudo utilizando a CsA em portadores de alergia ocular não demonstrou redução na frequência de uso de corticoide para
adequado controle da doença. (89) Ao comparar o TCL ao corticoide, Shoji et al. encontraram eficácia semelhante na supressão do infiltrado eosinofílico e linfocítico subconjuntival em modelo animal. (90)
Entretanto, em nenhum dos estudos supracitados foi feito controle do uso dos AH, EMM ou DDA. Aparentemente, como o TCL é capaz de controlar os sinais e sintomas da CCV, questiona-se a necessidade do uso concomitante dessas drogas. A pequena variação observada na pontuação dos sintomas e sinais em ambos os grupos deste estudo corrobora para a hipótese de que o TCL isolado seja suficiente. A inalteração do quadro entre as avaliações na maioria dos casos, tanto na impressão clínica quanto na autoavaliação, apontam a mesma conclusão. Além disso, como trata-se de drogas com aditivos conservantes (ex. cloreto de benzalcônio) que necessitam ser utilizadas por período prolongado, pode haver dano secundário à superfície ocular pela maior frequência das instilações. Novos estudos com amostras maiores poderiam confirmar tal hipótese, até lá o uso dos antialérgicos deve ser particularizado caso a caso.
Embora, na grande maioria dos casos, o TCL tenha sido eficiente no controle da doença, um indivíduo em cada grupo foi excluído devido à necessidade de introdução do corticoide, demonstrando que, mesmo com boa eficácia, nesses casos o TCL associado ou não à olopatadina não foi suficiente no controle da doença.
A piora significativa da hiperemia conjuntival no grupo 2 em relação ao grupo 1 pode ser decorrente do uso da olopatadina; entretanto, o tamanho da amostra é fator limitante para se fazer tal afirmação.
Diversas são as concentrações do TCL utilizadas na literatura. Com diluições variando de 0,005% até 1%. Ohashi et al., em estudo comparando efeito do TCL 0,01%, 0,03%, e 0,1%, optaram por utilizar a concentração de 0,1% por apresentar os melhores resultados com mesmo nível de segurança que as demais concentrações. (74) Kheirkhah et al. utilizaram, em estudo não controlado, TCL 0,005% colírio, com melhora dos sintomas em todos os casos, observando piora apenas nos casos que descontinuaram a droga. (75) Não
foram encontrados estudos comparando a eficácia e segurança entre a forma de colírio e pomada do TCL. A opção pela pomada foi feita por este veículo apresentar maior biodisponibilidade em comparação aos colírios quando utilizados na mesma frequência de aplicações, maior temo de contato da droga com a superfície ocular e drenagem mais lenta pelas vias lacrimais. (91, 92) No presente estudo, a opção pela concentração de 0,03% foi feita pelos relatos de boa resposta e segurança dessa diluição e disponibilidade da apresentação comercial. (78, 79, 81-83)
Além do desconforto na aplicação do TCL tópico, outras complicações não observadas no presente estudo são frequentemente descritas na literatura, principalmente em trabalhos com amostras maiores. Ohashi et al. observaram um caso de ceratite por herpes em portador de CCA em uso de TCL 0,1%. Em estudo de Kiiski et al. foram registrados 18 casos de reativação de lesões herpéticas e 8 casos de infecções bacterianas em superfície ocular ou pálpebras entre 297 portadores de blefaroconjuntivite atópica em uso de TCL tópico. (93) Fukushima et al. registraram 2 casos de ceratite herpética e 2 de ceratite bacteriana em 1436 pacientes, incidência semelhante à descrita em usuários de CsA tópica. (88) Não há registos na literatura de glaucoma ou catarata secundária ao uso do TCL tópico, efeitos colaterais relacionados ao uso sistêmico como insuficiência renal e surgimento de neoplasias também não são relatados no uso tópico.
O curto tempo de acompanhamento, mesmo que suficiente para observar resposta ou não ao tratamento, constitui outro viés do estudo. A fim de esclarecer os efeitos a longo prazo do TCL, foi desenvolvido outro estudo envolvendo o mesmo grupo de pacientes (Apêndice 4). Com seguimento médio de 30 meses, houve aderência ao TCL tópico em 71,5% dos casos, sendo que mais da metade (52,4%) mantiveram a doença sob controle sem a necessidade da introdução de corticoide.
7 CONCLUSÃO
Não foi detectada diferença na eficácia do uso isolado do tacrolimus 0,03% pomada em comparação ao uso combinado à olopatadina 0,1% colírio.
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