CURSO DE MEDICINA EXERCÍCIOS GENÉTICA CLÁSSICA

CURSO DE MEDICINA

EXERCÍCIOS – GENÉTICA CLÁSSICA

AULA: 26/03/2014 – Genética Mendeliana

Profª: Ana Luisa Miranda Vilela

1) A Acondroplasia (ACD) é uma doença genética de herança autossômica dominante caracterizada por tendência à obesidade, deficiência no crescimento, anomalias crânio-fasciais e esqueléticas, sendo responsável por distúrbios respiratórios e problemas do sono, entre outros. Apesar do risco de recorrência de 50% para a prole, quando um dos genitores é afetado, 90% dos casos são decorrentes de mutação nova. A idade paterna avançada tem relação com o maior número de casos. A mutação no gene FGFR3 localizado no braço curto do cromossomo 4 é responsável pela doença. Se os progenitores são heterozigotos para ACD há risco de que 25% da prole seja homozigota para a doença. Nesse caso a doença geralmente é letal embrionária, provocando aborto espontâneo.

(http://www.erlane.med.br/doencas.asp, com adaptações) A genealogia ao lado representa o histórico de uma família em que a doença se manifestou pela primeira vez no probando.

Caso a mulher IV-4 se case com um homem de igual genótipo, qual a probabilidade de nascer uma criança com ACD?

gametas A a

A AA Aa

a Aa aa

Probabilidade de nascer uma criança afetada é de 2/3.

(AA não é considerado no espaço amostral, uma vez que provoca aborto e aa é normal)

2) A doença de Refsum é uma doença genética rara que acomete ambos os sexos na mesma proporção e se caracteriza pela incapacidade do organismo de metabolizar o ácido fitânico, que se acumula no sangue e nos tecidos. Os sintomas incluem comprometimento das células retinianas, perda da audição na idade adulta, problemas cardíacos, neurológicos entre outros. (http://www.retinaceara.hpg.ig.com.br/infse.htm, com adaptações)

Mediante essas informações e conhecimentos sobre genética clássica, responda. a) CITE o tipo de herança dessa doença.

Autossômica recessiva.

b) Justifique a resposta do item a mediante informações fornecidas pelo texto.

É autossômica porque acomete ambos os sexos na mesma proporção e recessiva porque ocorre pela falta de uma enzima responsável pela metabolização do ácido fitânico (ausência de expressão gênica).

c) Quanto ao tipo de herança genética e os sintomas a ela associados, como denominamos a situação descrita no texto?

Pleiotropia: 1 gene 2 alelos várias características.

d) Uma mulher grávida de seu primeiro filho (probanda) consulta o médico, preocupada com o fato de ter uma irmã, a caçula, cuja doença foi diagnosticada ainda na infância. Informa, ainda, que seus avós maternos, seus pais, seus dois irmãos mais velhos, seu marido e ela própria são normais.

Considerando que o marido da probanda é heterozigoto para Refsum, faça o heredograma da família e determine a probabilidade do casal ter um bebê com genótipo favorável à doença. Demonstre seus cálculos e cruzamento(s) necessário(s) para validar o item.

Pais da mulher grávida: Aa x Aa (pois tiveram uma criança aa). Probabilidade probanda ser heterozigota:

gametas A a

A AA Aa

a Aa aa

OU

Probabilidade da probanda não considerado,

ser heterozigota: 2/3 uma vez que ela é normal (A_).

Considerando os 2/3 acima da probanda ser heterozigota: probabilidade do casal ter uma criança afetada:

gametas A a

A AA Aa

a Aa aa

¼ uma vez que a doença é recessiva.

P(final) = 2/3 x 1/4 = 2/12 = 1/6 ou 16,66%

e) Caso o casal citado no item d já tenha concebido uma primeira criança com a doença e deseje ter mais duas crianças, qual a probabilidade de pelo menos uma delas nascer normal? Demonstre seus cálculos e cruzamento(s) necessário(s) para validar o item.(Não será cobrado, pois não trabalhei binômio de Newton)

Se o casal já concebeu uma primeira criança com a doença é porque ambos são heterozigotos. Assim teremos (vide cruzamento acima):

Probabilidade de nascer normal (p): ¾

Probabilidade de nascer com genótipo favorável à doença (q): ¼

(p + q)2 = p2 + 2pq + q2 pelo menos uma criança normal = p2 + 2pq =

16

15

16

6

16

9

4

1

4

3

2

4

3

2

x

x

0,9375 =93,75%

3) A atrofia óptica familiar (AOF) é uma doença de herança autossômica dominante, com expressividade variável e que provoca palidez de papila, diminuição variável da acuidade visual, escotoma central (ponto cego no centro do campo da visão) e deficiência da visão a cores (alteração gênica no cromossomo 3q). As variações na expressividade são apresentadas a seguir:

quanto ao aspecto do nervo óptico: atrofia total em 44%.

quanto à visão de cores: 11% normal, 8% com cegueira completa e o restante com deficiência variada.

Do casamento entre um homem heterozigoto com AOF e uma mulher normal, qual a probabilidade de nascer uma criança com AOF que apresente cegueira devido à atrofia total do nervo óptico ou uma criança com cegueira completa apenas quanto à visão de cores?

P(AOF)= ½ ou 0,5. Como a expressividade é variável, a probabilidade de nascer uma

criança cega devido à atrofia total do nervo óptico = 0,44 x 0,5 = 0,22.

A probabilidade de nascer uma criança com cegueira completa quanto à visão de cores = 0,56 (percentual que não apresenta cegueira devido à atrofia do nervo óptico) x 0,08 (percentual com cegueira completa quanto à visão de cores) x 0,5 (probabilidade de ter o genótipo favorável à doença) = 0,0224.

P(final)= 0,22 + 0,0224 = 0,2424 24%

4) A talassemia constitui um grupo de doenças hereditárias, de distribuição mundial, causadas pela deficiência de síntese das cadeias da hemoglobina. Os genes responsáveis pela produção dessas cadeias estão localizados no cromossomo 16, são duplicados ( 2 e 1) (genótipo normal = / ) e codificam cadeias idênticas. Uma variedade de mecanismos genéticos pode determinar a redução ou ausência da expressão desses genes, mas as deleções (quebra e perda de um pedaço do cromossomo) são as causas mais comuns da doença, afetando um ou ambos os genes e resultando nas talassemias +e 0, respectivamente. A combinação destas formas pode levar a cinco diferentes genótipos talassêmicos: a heterozigose da talassemia + (- / ),a homozigose da talassemia + (- /-), a heterozigose da talassemia 0 (--/ ), a homozigose da talassemia 0 (--/--), e a interação 0/ + (--/- ). A homozigose da talassemia 0é incompatível com a vida (letal embrionário); a interação 0/ +resulta na Doença da Hb H, uma anemia hemolítica crônica de intensidade moderada ocasionada pela instabilidade da Hb anômala formada, a Hb H, e os demais genótipos correspondem a alterações hematológicas mínimas ou ausentes na vida adulta. A talassemia é amplamente distribuída nas populações do Sudeste Asiático, Oceania, Oriente Médio, Mediterrâneo e África. No Brasil, cerca de 25% da população negróide da região Sudeste é portadora da talassemia

+

, e casos esporádicos de Doença da Hb H têm sido descritos. (http://www.newslab.com.br/talassemia.htm) Baseando-se no texto e em conhecimentos sobre genética clássica, responda:

a) Como podemos explicar, do ponto de vista evolutivo, a possibilidade de existência de 5 diferentes genótipos para a talassemia? Como denominamos essa situação?

Ao longo da evolução, alelos diferentes podem surgir por mutações gênicas ou puntuais. Alelos múltiplos ou polialelia.

b) Qual a probabilidade de num cruzamento entre um homem com a doença da Hb H e uma mulher com heterozigose da talassemia 0nascer, entre as crianças vivas, uma com o mesmo genótipo de um dos pais?

Probabilidade de ter genótipo igual a um dos pais (- - / - ) ou (- - / ) = 1/3 + 1/3 = 2/3 = 0,66666 = 66,6666%

5) Na genealogia a seguir, está representada a herança de duas características determinadas por genes autossômicos. Pergunta-se:

a- Quais são os indivíduos que seguramente produzem um só tipo de gameta?

6, 8, 11, 14 e 16

b- Caso o casal 13 x 14 venha a ter mais duas crianças, qual a probabilidade de que ambas sejam do sexo masculino e tenham visão e pele normais?

AaBb x aabb

Gametas AB Ab aB ab ab AaBb Aabb aaBb aabb

Probabilidade de serem do sexo masculino =

4

1

2

1

2

Probabilidade de ambas terem visão e pele normais =

16

1

4

1

2 P(final)=

64

1

16

1

4

1

x

0,015625 1,56%

6) Um homem, cuja via metabólica responsável pela síntese dos antígenos do sistema ABO está representada abaixo, casou-se com uma mulher do grupo sangüíneo O, cujos pais são do grupo sangüíneo B. Pergunta-se:

a) Quais são, respectivamente, os genótipo e fenótipo do casal em questão?

Homem: IAi – grupo A; Mulher: ii – grupo O.

b) Caso o casal tenha uma criança, qual a probabilidade de que ela venha desenvolver a doença hemolítica do recém-nascido? Justifique.

IAi x ii IAi IAi ii ii 2/4 ou 1/2, pois sendo a mãe do grupo O, possui em seu plasma anticorpos anti-A e anti-B que, caso entrem em contato na hora do parto com o antígeno A da criança, produzirão uma reação de aglutinação, conduzindo à doença hemolítica do recém-nascido.

c) Em relação aos antígenos H e ABO, quais as proporções esperadas nas hemácias do casal? E da possível criança do item b? Justifique.

Homem: proporção aproximadamente igual de antígenos H e A; Mulher: apenas antígenos H;

Criança: proporção aproximadamente igual de antígenos H e A.

Justificativa: no homem e na criança a expressão do alelo IA conduzirá à formação do antígeno A, enquanto o alelo i, por não produzir nenhuma enzima, não conduzirá à formação de antígenos do sistema ABO, mas pela presença da enzima -2-L-fucosiltransferase, conduzirá à formação do antígeno H. No mesmo raciocínio, a mulher, por ser ii, terá somente antígeno H em suas hemácias.

d) Como este tipo de herança é denominado?

Interação gênica epistática – epistasia recessiva.

7) A pseudo-acondroplasia é um tipo de nanismo determinado geneticamente pelo alelo D, autossômico dominante, que interfere no crescimento dos ossos durante o desenvolvimento. A princípio, pensou-se que o fenótipo anão seria expresso pelo genótipo D/D ou D/d. Entretanto, foi considerado que a severidade do alelo dominante, quando em dose dupla, produz efeito letal durante o desenvolvimento embrionário, provocando aborto precocemente.

A fenilcetonúria é um erro congênito do metabolismo da fenilalanina, causado pela deficiência de uma enzima, a fenilalanina hidroxilase hepática. Essa deficiência resulta na produção de metabólitos anormais resultantes do acúmulo de fenilananina no sangue, com conseqüências graves sobre o desenvolvimento mental e sobre o sistema nervoso, sendo, por isso, importante que seu diagnóstico seja estabelecido logo nas primeiras semanas de vida.

Baseando-se nas informações do texto, no heredograma e em conhecimentos sobre 2ª Lei de Mendel, responda: a) Caso o indivíduo 10 se case com uma mulher de genótipo igual ao de sua mãe, qual a probabilidade de nascer uma criança afetada apenas pela fenilcetonúria?

Só poderá nascer uma criança com fenilcetonúria se o indivíduo 10 for heterozigoto para a herança. Probabilidade de 10 ser Aa = 2/3

Pais de 10 Aa x Aa

aa não é considerado, uma vez que o indivíduo 10 já nasceu e é A_ (normal para a fenilcetonúria).

Indivíduo 10 x mulher AaBb:

Considerando os 2/3 acima, teremos:

gametas AD Ad aD ad AD AADD AADd AaDD AaDd Ad AADd AAdd AaDd Aadd aD AaDD AaDd aaDD aaDd ad AaDd Aadd aaDd aadd

Indivíduos DD não nascem aborto espontâneo espaço amostral reduzido para 12.

Criança afetada apenas por fenilcetonúria: aadd = 1/12

P(final)= 2/3 x 1/12 = 2/36 = 1/18 = 0,0555... 5,555...%

b) Caso o casal venha a ter 3 crianças, qual a probabilidade de que pelo menos uma delas tenha fenilcetonúria?

O problema pode ser resolvido de duas maneiras:

1- Considere:

p = normal para a fenilcetonúria q = com fenilcetonúria

Como são 3 crianças, teremos: (p + q)3 = 1p3q0 + 3p2q1 + 3p1q2 + 1 p0q3

Como queremos pelo menos 1 criança com fenilcetonúria (p), usaremos: 3p2q1 + 3p1q2 + 1 p0q3 =

64

37

64

1

64

9

64

27

64

1

16

1

4

3

3

4

1

16

9

3

4

1

4

1

4

3

3

4

1

4

3

3

3 2 2

x

x

x

x

x

x

x

x

Probabilidade de nascer com fenilcetonúria: ¼

Probabilidade de nascer normal para a fenilcetonúria: ¾

¼ Gametas A a A AA Aa a Aa aa Gametas A a A AA Aa a Aa aa

Como só nascerá criança com fenilcetonúria se o indivíduo 10 for Aa, teremos:

3

2

de 10 ser Aa x

64

37

de nascer pelo menos uma criança com fenilcetonúria =

192

74

0,385 38,5%

2- Três possibilidades podem ser consideradas: (1) CSS; (2) CCS; (3) (1) CCC, onde:

C = com fenilcetonúria S = sem fenilcetonúria

Possibilidade 1: como a ordem não importa, temos 3 combinações possíveis (CSS; SSC; SCS) ou

C(3,1)=

3

1

1

2

1

2

3

!

1

!

1

3

!

3

x

x

x

x

Possibilidade 2: como a ordem não importa, temos 3 combinações possíveis (CCS; CSC; SCC) ou

C(3,1)=

3

1

1

2

1

2

3

!

1

!

1

3

!

3

x

x

x

x

Possibilidade 3: só nascerão crianças com fenilcetonúria 1 só possibilidade.

Desta forma, teremos:

64

37

64

1

64

9

64

27

64

1

16

1

4

3

3

4

1

16

9

3

4

1

4

1

4

3

3

4

1

4

3

3

3 2 2

x

x

x

x

x

x

x

x

Como só nascerá criança com fenilcetonúria se o indivíduo 10 for Aa, teremos:

3

2

de 10 ser Aa x

64

37

de nascer pelo menos uma criança com fenilcetonúria =

192

74