Resumo. Abstract. Complicações e manejo do lúpus eritematoso sistêmico na gestação ATUALIZAÇÃO

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55 FEMINA | Janeiro 2008 | vol 36 | nº 1

ATUALIZAÇ

Re s u m o A b str a c t

1 Professora Adjunta Doutora da Universidade Federal de Campina Grande. Médica da Spectroimagem - Clínica de Ultra-sonografia e Diagnóstico por Imagem de Campina Grande. Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). Spectro Imagem – Clínica de Ultra-sonografia e Diagnóstico por Imagem de Campina Grande

2 Professor Adjunto Pós-doutor da Universidade Federal de Campina Grande. Médico da Spectroimagem - Clínica de Ultra-sonografia e Diagnóstico por Imagem de Campina Grande. Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). Spectro Imagem – Clínica de Ultra-sonografia e Diagnóstico por Imagem de Campina Grande

3 Médico formado pela Universidade Federal de Campina Grande. Universidade Federal de Campina Grande (UFCG)

Palavras-chave Lúpus Eritematoso Sistêmico

Gravidez Cuidado Pré-Natal

Keywords Systemic Lupus Erithematosus Pregnancy Prenatal Care Patricia Spara Gadelha¹ Antonio Gadelha da Costa² Sarah Rogéria Martins Moura³ William Ramos Tejo Neto³

Complications and management in systemic lupus erythematosus pregnancy

Complicações e manejo do lúpus eritematoso sistêmico na gestação

O lúpus eritematoso sistêmico é doença crônica e auto-imune que afeta principalmente mulheres no período reprodutivo. As gestantes lúpicas estão sob risco mais alto de abortamento espontâneo, crescimento intra-uterino restrito, parto pré-termo, morte fetal e pré-eclâmpsia. Além disso, podem estar associadas à síndrome antifosfolípide e ao lúpus neonatal. Outra importante complicação é a nefrite lúpica, pois, além de influenciar negativamente os resultados gestacionais, seu diagnóstico pode ser dificultado por alterações fisiológicas da gravidez ou por pré-eclâmpsia. Apesar de todos os riscos, bons resultados maternos e fetais podem ser obtidos pelo acompanhamento adequado das pacientes.

O presente artigo tem por objetivo realizar atualização sobre os principais aspectos das complicações e do manejo atual da gestante lúpica.

Systemic lupus erithematosus is a chronic autoimmune disease which affects women mainly in the reproductive period. Pregnant women with lupus are at higher risk of spontaneous abortions, intrauterine growth restriction, preterm delivery, fetal death and preeclampsia. Besides, they can be associated with antiphospholipid syndrome and neonatal lupus. Another important complication is lupus nephritis, a condition that may not only influence pregnancy outcomes negatively but may also be difficult to diagnose in the presence of physiologic alterations of the pregnancy or preeclampsia. In spite of all the risks, good maternal and fetal results can be obtained with the appropriate follow up of the patients. The objective of the present article was to present an update on the main aspects of complications as well as the current management of lupus pregnancy.

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Introdução

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é doença auto-imune, mul- tissistêmica e crônica que afeta principalmente mulheres em idade reprodutiva. Como a fertilidade geralmente não está afetada pela doença, a gravidez associada ao LES é evento comum.¹ A incidência dessa enfermidade entre as gestantes varia de 1:660 a 1:2.952.²

No passado, as pacientes eram aconselhadas a evitar a gravidez por se temerem as possíveis complicações maternas e fetais. Entre- tanto, o maior conhecimento e a abordagem multidisciplinar dessa doença permitiram melhora importante nos seus resultados.³

Apesar de todos os avanços obtidos nos últimos anos, as complicações ainda existem. Reativação grave da doença pode implicar óbito materno e perinatal, enquanto algumas drogas apresentam efeitos teratogênicos e/ou fetotóxicos. Nesse contexto, ganha importância o planejamento da gestação, bem como sua rigorosa monitoração.⁴ Dessa forma, o presente artigo tem por objetivo realizar atualização sobre os principais aspectos das complicações e do manejo atual da gestante lúpica.

Influência da gestação sobre a paciente lúpica

O efeito da gestação sobre a paciente com LES é tema controverso.

Enquanto alguns autores defendem que há aumento da atividade lúpica durante a gestação^4,5, outros não evidenciaram diferenças quanto à freqüência das crises entre as pacientes grávidas e não-grávidas.^6,7 Os surtos acometem 15 a 74% das gestantes lúpicas, sendo a maioria de intensidade leve a moderada.⁸ As taxas de exacerbação estão relacionadas com a atividade da doença no momento da concepção, sendo particularmente mais freqüentes nas pacientes com doença glomerular e nefrite lúpica, falência renal e hipertensão moderada a grave.¹ Aproximadamente 58% das mulheres que apresentam lúpus ativo antes da concepção enfrentarão mais atividade da doença durante a gravidez, enquanto somente 8% das mulheres com lúpus inativo nessa época desenvolverão reativações.⁹

Para Clowse et al.⁹, os surtos de reativação estão igualmente distribuídos entre os três trimestres da gestação. Entretanto, Meyer¹ defende que a maioria ocorre no segundo e terceiro trimestres e cerca de 20% se desenvolvem nos três primeiros meses após o parto.¹

Andrade et al.¹⁰, em estudo multicêntrico analisando mulheres que engravidaram após o diagnóstico de LES, observaram decréscimo pós-parto dos índices que mensuram a atividade lúpica. Porém, houve significativa piora em longo prazo dos danos orgânicos

irreversíveis após a gestação, influenciada principalmente pela duração da gravidez, tempo total de doença, além do nível de atividade e grau dos danos previamente à concepção.

Influência do LES na gestante

Historicamente, a gestação em pacientes com LES é associada a elevados índices de complicações maternas e fetais, incluindo pré-eclâmpsia, perdas fetais, abortamento espontâneo, crescimento intra-uterino restrito e parto pré-termo.¹¹ No geral, a gravidade dessas complicações é dependente do grau de ativação da doença no período periconcepcional.

As taxas de perdas fetais são mais altas entre as pacientes com LES quando comparadas à população em geral. Nesse contexto, Meyer¹, baseado em nove estudos prospectivos totalizando 600 gestações de pacientes lúpicas, encontrou perda fetal variando de 10 a 35% dos casos, sendo maior quando a doença estava ativa no momento da concepção.

Clowse et al.⁹ (2005) observaram que o LES de alta atividade acomete em torno de 21% das gestantes lúpicas, sendo a por- centagem de nascidos vivos dessas pacientes equivalente a 77%, contrastando com 88% naquelas com doença de baixa atividade durante a gestação (p=0,063). Foi observado também que, dentre as mulheres com alta atividade lúpica, 26% das gestações resul- taram em nascimentos a termo, enquanto que nas demais essa incidência foi de 61% (p<0,001). Além disso, aumento de três vezes nas perdas gestacionais foi observado quando a atividade lúpica era elevada no primeiro e segundo trimestres.

Alguns fatores de risco clínico-laboratoriais estão implicados na ocorrência de resultados fetais desfavoráveis. O Quadro 1 relaciona esses fatores a cada tipo de complicação.

Quadro 1 - Fatores de risco fetal no LES Complicação Fatores de risco

Abortamento espontâneo Anticorpos antifosfolípides e anticoagulante lúpico Baixos níveis de C3

Natimorto

Anticorpo β2-glicoproteína Baixos níveis de C3 e C4 Nefrite lúpica

Hipertensão periconcepcional Prematuridade

Anticorpos antifosfolípides Hipertensão arterial durante a gestação Uso de corticosteróides durante a gestação Restrição do crescimento

intrauterino

Baixos níveis de C4

Gestação em mulheres acima de 35 anos Hipertensão arterial durante a gestação Adaptado de Saar P et al. (2006).

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As gestantes com LES apresentam maior incidência de pré- eclâmpsia (12 a 32%) quando comparadas com gestantes não lúpicas (3 a 5%). O risco de pré-eclâmpsia é particularmente elevado nas pacientes com hipertensão preexistente, síndrome antifosfolípide, nefrite lúpica ativa ou doença renal crônica estabelecida.¹¹ Além disso, a associação entre trombocitopenia no início da gestação e subseqüente desenvolvimento de pré-eclâmpsia foi encontrada por Chakravarty et al.⁸, sendo o risco relativo de 3,2.

Nefrite lúpica

Atualmente, mulheres com LES não complicado por hipertensão ou dano renal podem alcançar bons resultados gestacionais. Entre- tanto, a presença de nefrite lúpica (NL) durante a gestação ou em período de até seis meses antes da concepção pode levar a resultados desfavoráveis. Em gestantes com NL, as perdas fetais variam entre 8 e 36%; os abortamentos, entre 4 e 31%; e mortes neonatais, entre 4 e 23%. Além disso, a ocorrência dessas complicações é dependente do grau de atividade da NL. Em mulheres com NL ativa durante a concepção, as perdas fetais variaram entre 25 e 57%, contrastando com 8 a 12,5% em mulheres com doença renal em remissão.¹¹ A NL ativa tem-se mostrado fator independente para mortalidade fetal.⁴

O impacto da NL nos resultados gestacionais é bastante co- nhecido, entretanto ainda não é clara a influência da gestação na NL. Tandon et al.¹² observaram que as mudanças na função renal são semelhantes entre gestantes e não gestantes com NL.

A diferenciação entre NL de pré-eclâmpsia, ou das mudanças fisiológicas relacionadas à gestação, é freqüente desafio ao médico, pois essas situações podem envolver hipertensão, proteinúria, edema e alterações da função renal. Determinadas características clínicas e laboratoriais podem ser úteis em distinguir essas diferen-

tes circunstâncias (Quadro 2). As características que sugerem NL incluem ascensão dos anticorpos antidsDNA, níveis do complemento baixos, evidência clínica de LES extra-renal (como artrite, vasculite cutânea, úlceras orais e linfadenopatia) e sedimento urinário ativo (presença de leucócitos, hemácias e cilindros hemáticos). A pré-eclâmpsia é sugerida por níveis crescentes de ácido úrico e de enzimas hepáticas na presença de sedimento urinário inativo.

Apesar desses indicadores, nem sempre é possível a diferenciação, principalmente quando essas circunstâncias coexistem. Na dúvida, a terapia empírica ou expectante pode ser necessária.⁴

Manejo

Controle do LES

O LES não é, por si, uma contra-indicação à gravidez, exceto quando há complicações orgânicas como hipertensão pulmonar e falência renal. Entretanto, a otimização da saúde materna deve ser obtida previamente à gestação.⁴ Quanto maior o período de remissão prévio à concepção, maiores serão as chances da gravidez evoluir sem complicações. Meyer¹ e Khamashta⁴ advogam que a gravidez pode ser considerada nas mulheres cuja doença se manteve inativada por, pelo menos, seis meses.

Para Saar et al.¹³,os seguintes exames complementares deveriam ser solicitados a todas as pacientes lúpicas antes da gravidez: anticorpos antinucleares com diferenciação, especialmente SSA-Ro/SSB-La, complemento sérico (C3 e C4), anticorpos antifosfolipídios (anticar- diolipina, fosfatidilserina e β2-glicoproteína-I), anticoagulante lúpico, creatinina sérica, clearance de creatinina, proteinúria de 24 horas, eletrocardiograma, testes de função pulmonar e ecocardiografia.

Outra questão-chave a ser discutida no manejo das gestantes com LES é a terapia medicamentosa. Os tradicionais antiinflamatórios

Quadro 2 - Diferenciação clínica e laboratorial entre NL, pré-eclâmpsia e alterações fisiológicas da gestação

Alterações fisiológicas Pré-eclâmpsia Nefrite lúpica

Pressão Arterial Sistêmica Normal Alta Normal a Alta

Plaquetas Normal Baixa a normal Baixa a normal

Complemento Normal Baixo a normal Baixo

Anti-dsDNA Normal ou estável Normal ou estável Crescente ou Alta

Ácido Úrico Normal Elevado Normal

Creatinina Normal Normal a Aumentada Normal a Aumentada

Hematúria Ausente Possível Presente

Sedimento urinário ativo Não Não Sim

Sinal de LES extra-renal Não Não Sim

Resposta a esteróides Não Não Sim

Adapatado de Khamashta MA (2006).

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não esteroidais (AINES) são opção no controle da dor e da artrite, porém devem ser evitados após 34 semanas de gestação pelo risco de fechamento precoce do ducto arterioso. Os mais novos AINES, especialmente os inibidores da cicloxigenase-2, devem ser evitados pela falta de dados consistentes, demonstrando sua segurança na gravidez e lactação. Paracetamol e analgésicos derivados da codeína também podem ser usados para o alívio da dor.^4,13

Prednisona e prednisolona são metabolizadas pela placenta e, portanto, podem ser usadas na gravidez, evitando-se altas doses (1 a 2 mg/kg) no primeiro trimestre e na lactação. Ciclofosfamida, micofenolato mofetil, metotrexato e leflunomide são contra-indicados na gestação e na lactação, por conta de seus efeitos teratogênico, mutagênico e/ou embriotóxico.¹³ Dentre as drogas anti-reumáticas modificadoras da doença, a sulfassalazina e os antimaláricos apresentam os dados mais seguros, não devendo ser descontinuados no caso de doença ativa.¹⁴

Os estudos mostram que o tratamento com azatioprina pode ser continuado durante a gestação, pois a mesma não é convertida em seus metabólitos ativos pelo fígado fetal. Porém, seu uso deve ser evitado durante a lactação.^14,15 Em relação à ciclosporina A, é considerada por Khamashta⁴ droga segura na gravidez, entretanto, Saar et al.¹³ aconselham sua proibição ou retirada sempre que possível, devido aos poucos dados existentes comprovando sua segurança e à disponibilidade de alternativas terapêuticas mais seguras.

Os dados relativos ao uso dos inibidores do fator de necrose tumoral alfa ainda são limitados e até o momento não há evidên- cias de possível embriotoxicidade, teratogenicidade ou aumento das perdas fetais.¹⁶

Os anti-hipertensivos são freqüentemente utilizados no controle de complicações relacionadas ao LES, sendo considerados seguros o labetalol, a alfa-metildopa e a nifedipina. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina e os antagonistas dos receptores da angiotensina II devem ser evitados.⁴

A terapia específica para as crises depende da gravidade e do comprometimento orgânico. Dessa forma, o rash e a artrite podem ser tratados com AINES, baixas doses de corticóides (prednisona ou prednisolona) ou hidroxicloroquina; serosites geralmente respondem a baixas doses de corticóides; quando há envolvimento renal, neuropsiquiátrico ou outras manifestações graves, deve-se optar por tratamento mais agressivo, com altas doses de corticosteróides ou azatioprina.⁴

Acompanhamento pré-natal

É importante salientar que a equipe multidisciplinar deve mo- nitorar cuidadosamente a gestante, baseando-se em parâmetros clínicos e laboratoriais, além dos achados da ultra-sonografia fetal.¹

Quanto à freqüência das visitas obstétricas, há divergência de opiniões entre os autores. Meyer¹ aconselha visitas mensais até 20 semanas, quinzenalmente de 20 a 32 semanas e, a partir de então, semanalmente. Khamashta⁴ recomenda visitas mensais até 28 semanas de idade gestacional, quinzenais até 36 semanas e, então, semanais. A monitorização da atividade lúpica durante toda a gestação é imprescindível, uma vez que 21% das pacientes sofrem moderada a grave reativação.⁹ Para isso, aconselham-se medidas mensais do complemento sérico e frações, anticorpos antidsDNA, perfil bioquímico, hemograma e análise urinária.⁴

A vitalidade fetal deve ser avaliada rigorosamente. A doppler- velocimetria realizada no segundo trimestre é considerada por Le Thi Huong et al.¹⁷ como a melhor preditora dos resultados obstétricos e fetais de gestantes com LES ou síndrome antifosfo- lípíde. A avaliação com doppler do fluxo arterial uterino entre 20 e 24 semanas é importante para o diagnóstico de pré-eclâmpsia e crescimento intra-uterino restrito (CIUR).⁴ Estudos dopplerve- locimétricos da artéria umbilical devem ser repetidos a cada 2-3 semanas para detecção precoce de sofrimento fetal¹. Além disso, anotações dos movimentos fetais e a cardiotocografia são valiosos métodos de avaliação continuada da vitalidade fetal.³

Síndrome do lúpus neonatal (SLN)

A SLN é ocasionada pela passagem transplacentária dos auto-anticorpos maternos anti-SSA/Ro e/ou anti-SSB/La, inde- pendentemente do diagnóstico clínico da mãe, podendo ocorrer até mesmo em mulheres assintomáticas. Os anticorpos anti-SSA/

Ro 52 e 60KD são responsáveis pela mais grave complicação da SLN, o bloqueio cardíaco congênito (BCC), que acomete 2%

dos fetos de mulheres com anticorpos anti-Ro e apresenta taxas de recorrência nas gestações subseqüentes em torno de 16%.¹⁸ O BCC pode ser acompanhado de miocardite, hidropisia fetal e insuficiência cardíaca; entretanto, o estado mais grave de sua apresentação é a bradicardia.¹⁹ Cerca de 20% das crianças afetadas morrem no período neonatal e grande parte das sobreviventes necessitará de marcapassos permanentes.¹¹ Nos casos de risco de BCC (positividade do anti-Ro e/ou anti-La, gestação prévia com BCC), a ecocardiografia fetal deve ser realizada a cada uma a duas semanas, no período entre a 16ª e a 28ª semanas de gestação, para possibilitar sua detecção precoce.¹³ O diagnóstico também pode ser evidenciado pela monitorização cardíaca fetal de rotina.¹ Atualmente, não há evidências de reversão do BCC completo já instalado, entretanto, o uso de glicocorticóides que atravessam a barreira placentária (dexametasona e betametasona) pode evitar

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Leituras suplementares

Meyer O. Making pregnancy safer for patients with lupus. Joint 1.

Bone Spine. 2004; 71(3):178-82.

Rahman FZ, Rahman J, Al-Suleiman SA, Rahman MS. Pregnancy 2.

outcome in lupus nephropathy. Arch Gynecol Obstet. 2005;

271(3):222-6.

Gordon PA, Beedham T, Khamashta M, D’Cruz D. Systemic lupus 3.

erythematosus in pregnancy. Obstet Gynaecol. 2004; 6:80-7.

Khamashta MA. Systemic lupus erythematosus and pregnancy.

4.

Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006; 20(4):685-94.

Petri M. Prospective study of systemic lupus erythematosus pregnancies.

5.

Lupus. 2004; 13(9):688-9.

Lockshin MD, Reinitz E, Druzin ML, Murrman M, Estes D. Lupus 6.

pregnancy. Case-control prospective study demonstrating absence of lupus exacerbation during or after pregnancy. Am J Med.

1984;77(5):893–8.

Georgiou PE, Politi EN, Katsimbri P, Sakka V, Drosos AA.

7.

Outcome of lupus pregnancy: a controlled study. Rheumatology.

2000;39(9):1014-9.

Chakravarty EF, Colon I, Lengen ES, Nix DA, El-Sayed YY, Genovese 8.

MC, et al. Factors that predict prematurity and preeclampsia in pregnancies that are complicated by systemic lupus erythematosus.

Am J Obstet Gynecol. 2005; 192(6):1897–904.

Clowse ME, Magder LS, Witter F, Petri M. The impact of increased 9.

lupus activity on obstetric outcomes. Arthritis Rheum. 2005;

52(2):514–21.

Andrade RM, McGwin G Jr, Alarcon GS, Sanchez ML, Bertoli AM, 10.

Fernández M, et al. Predictors of post-partum damage accrual in systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (XXXVIII). Rheumatology. 2006; 45(11):1380-4

Kong NC. Pregnancy of a lupus patient--a challenge to the nephrologist.

11.

Nephrol Dial Transplant. 2006; 21(2):268-72.

Tandon A, Ibanez D, Gladman DD, Urowitz MB. The effect of pregnancy 12.

on lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2004; 50(12):3941-6.

Saar P, Hermann W, Muller-Ladner U. Connective tissue diseases 13.

and pregnancy. Rheumatology 2006; 453 Suppl 3:iii30-2.

Ostensen M. Disease specific problems related to drug therapy in 14.

pregnancy. Lupus. 2004;13(9):746–50.

Temprano KK, Bandlamudi R, Moore TL. Antirheumatic drugs 15.

in pregnancy and lactation. Semin Arthritis Rheum. 2005;

35(2):112–21.

Khanna D, McMahon M, Furst DE. Safety of tumour necrosis factor- 16.

alpha antagonists. Drug Saf. 2004; 27(5):307–24.

Le Thi Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, Duhaut P, Costedoat 17.

N, Andreu MR, et al. The second trimester Doppler ultrasound examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the antiphospholipid syndrome.

Rheumatology (Oxford). 2006; 45(3):332-8.

Gordon P, Khamashta MA, Rosenthal E, Simpson JM, Sharland G, 18.

Brucato A, et al. Anti-52 kDa Ro, anti-60 kDa Ro, and anti-La antibody profiles in neonatal lupus. J Rheumatol. 2004; 31(12):2480-7.

Gordon C. Pregnancy and autoimmune diseases. Best Pract Res 19.

Clin Rheumatol. 2004; 18(3):359-79.

Yang CH, Chen JY, Lee SC, Luo SF. Successful preventive treatment of 20.

congenital heart block during pregnancy in a woman with systemic lupus erythematosus and anti-Sjogren’s syndrome A/Ro antibodiy.

J Microbiol Immunol Infect. 2005; 38(5):365–9.

Neiman AR, Lee LA, Weston WL, Buyon JP. Cutaneous manifestations 21.

of neonatal lupus without heart block: characteristics of mothers and children enrolled in a national registry. J Pediatr. 2000;

137(5):674-80.

Buyon JP, Calucy RM. Neonatal lupus syndromes. Curr Opin 22.

Rheumatol. 2003; 15(5):535-41.

a progressão dos bloqueios menores.¹⁹ Quando há risco de BCC, tratamento materno preventivo com dexametasona, azatioprina e/ou plasmaférese deve ser estabelecido.²⁰

Outra manifestação do SLN é o rash cutâneo, caracterizado por lesões inflamatórias anulares, geralmente em face e couro cabeludo, que aparecem após exposição à luz ultravioleta nas duas primeiras semanas de vida e desaparecem espontaneamente dentro de seis meses. É rara a coexistência de rash e BCC na mesma criança.²¹ O recém-nascido acometido por SLN pode apresentar trombocitopenia, anemia hemolítica e alterações nos testes de função hepática.²²

Considerações finais

Mesmo com inúmeros estudos abordando esse tema, alguns pontos importantes da complexa relação LES e gestação permanecem controversos, especialmente aqueles relacionados à influência da gravidez no curso da doença.

As gestações em pacientes lúpicas, apesar de serem conside- radas de alto risco, podem evoluir com bons resultados quando manejadas adequadamente. Isso decorre dos consistentes avanços no campo da farmacoterapia e do melhor conhecimento de seus aspectos fisiopatológicos.