UniAGES
Centro Universitário Bacharelado em Farmácia
RACHEL MONTINO GUIMARÃES
USO DA VITAMINA D NA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA SARSCOV-2: uma análise da literatura
Paripiranga
2021
RACHEL MONTINO GUIMARÃES
USO DA VITAMINA D NA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA SARSCOV-2: uma análise da literatura
Monografia apresentada no curso de graduação do Centro Universitário AGES como um dos pré-requisitos para obtenção do título de bacharel em Farmácia.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Adriano Santos Souza
Paripiranga 2020
RACHEL MONTINO GUIMARÃES
USO DA VITAMINA D NA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA SARSCOV-2: uma análise da literatura
Monografia apresentada como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em Farmácia, à Comissão Julgadora designada pela Coordenação de Trabalhos de Conclusão de Curso do UniAGES.
Paripiranga, de de 2021.
BANCA EXAMINADORA
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Prof. Dr. Carlos Adriano Santos Souza UniAGES
__________________________________________
EXAMINADOR (A) UniAGES
Dedico este trabalho à minha mãe, Vandete Montino Guimarães.
AGRADECIMENTOS
Agradeço em primeiro lugar a Deus, que iluminou meu caminho durante esta caminhada.
Aos meus pais, Vandete Montino Guimarães e Luís Robelio, que acreditaram a todo o momento na minha capacidade de seguir em frente. Seus cuidados e dedicação me deram, em algum momento, esperança para concluir mais esse projeto, agradeço a deus por vocês existirem e por realizarem essa conquista junto a mim.
Ao meu companheiro de vida, Maesio, que me apoiou e ajudou, por toda paciência nos dias difíceis, não medindo esforços para que eu pudesse realizar esse sonho e finalizar esta etapa da minha vida. Quero agradecer à minha joia mais preciosa, meu filho, Matheus Guimarães, pela paciência e ausência durante esses anos, que varias vezes tive que ficar afastada, para buscar um futuro melhor para nós.
A minha sogra, Marly, que sempre torceu pelo meu sucesso e esteve sempre ao meu lado, me aconselhado e me dando forças quando pensava em fraquejar. Ao meu cachorro, que sofria com minha ausência e que sempre me esperou no portão com a maior felicidade do mundo sem questionar. Aos meus irmãos, que sempre torceram por minha vitória.
A minha prima, Nataly Montino, que me ajudou quando comecei meus estudos, quem me deu todo suporte que precisei, sou grata a Deus por ter tido a sorte de te conhecer e por tê-la colocado em minha vida.
Quero agradecer a todos, os meus familiares e amigos, que torceram, diretamente e indiretamente, para que eu chegasse até aqui.
Aos amigos, que conquistei ao longo desse curso e que levarei sempre comigo, Neiclesse, Cinthia, Sayure e Erivaldo, pessoas que pude compartilhar momentos de alegria e tristeza durante essa trajetória, foi um dos maiores presentes que ganhei na minha graduação.
Muitos afirmam que tudo o que sabemos ainda é infinitamente menos do que tudo o que ainda permanece desconhecido.
Willian Harvey
RESUMO
Introdução: A pandemia COVID-19 levou a muitas alegações infundadas e exageradas sobre possíveis tratamentos. A busca por fatores de risco, que predispõem a resultados adversos dessa doença tem se concentrado na idade, obesidade, diabetes, hipertensão, etnia e outros fatores. Uma controvérsia de alto perfil tem sido o papel da vitamina D na prevenção e gerenciamento de COVID-19. A ligação entre a vitamina D e as infecções virais surgiu da observação da sazonalidade dessa vitamina com níveis mais baixos no inverno e aumentos concomitantes da gripe. O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra patógenos invasores, como vírus. A vitamina D aumenta a defesa induzindo peptídeos antimicrobianos, como catelicidina, que levam à destruição viral e eliminação por vários mecanismos, ajuda a recrutar neutrófilos, monócitos/macrófagos e células dendríticas que promovem a morte e eliminação desses patógenos, e inicia a resposta imune adaptativa. Ante o exposto esta revisão tem como objetivo avaliar os efeitos da Vitamina D na prevenção e tratamento da Covid 19. Metodologia: Os estudos disponíveis na literatura foram identificados de dezembro de 2019 a janeiro de 2020. A busca dos estudos foi realizada nas seguintes bases de dados: Google acadêmico e PubMed/MedLine. Para a identificação dos artigos, foram utilizados os seguintes descritores: “COVID-19”,
“vitamina D”, “prevenção”, “tratamento”. Resultados: Os trabalhos foram retirados em sua maioria 86% (n=18) da base de dados Google acadêmico, enquanto que 14% (n=3) eram resultantes de buscas no MedLine/PubMed. Quando ao delineamento do estudo, observou-se que 5% (n=1) era uma carta ao editor relacionado ao tema desta revisão, 9% (n=2) mini revisão e 86% (n=20) revisão de literatura. Com relação a análise dos principais resultados, 71% (n=14), relataram a falta de evidências quanto a associação da vitamina D no tratamento e/ou prevenção da Covid-19. Conclusão: Pode-se inferir que há pouca evidência qualitativa sobre vitamina D e Covid-19, o que destaca a necessidade de pesquisas adicionais em diversos níveis de atenção à saúde.
PALAVRAS-CHAVE: Covid-19. Vitamina D. Saúde Baseada em Evidências.
ABSTRACT
Introduction: The covid-19 pandemic has led to many unfounded and exaggerated claims about possible treatments. The search for risk factors that predispose to adverse outcomes of this disease has focused on age, obesity, diabetes, hypertension, ethnicity and other factors. A strong controversy surrounds the role of vitamin D in the prevention and management of covid-19. The link between vitamin D and viral infections emerged from observing the seasonality of vitamin D with lower levels in winter and concomitant increases in influenza. The innate immune system is the first line of defense against invading pathogens such as viruses. Vitamin D increases defense by inducing antimicrobial peptides, such as cathelicidin, which lead to viral destruction and elimination through various mechanisms, helps to recruit neutrophils, monocytes / macrophages and dendritic cells that promote the death and elimination of these pathogens, and initiates the adaptive immune response. Given the data above, this review aims to evaluate the effects of Vitamin D in the prevention and treatment of Covid 19. Methodology: The studies available in literature were from December 2019 to January 2020. The search for studies was performed in the following databases: Academic Google and PubMed/MedLine. To identify the articles, the following descriptors were used: “COVID-19”, “vitamin D”, “prevention”,
“treatment”. Results: Most of the papers were collected 86% (n=18) from the Google academic database, while 14% (n=3) were the result of searches in MedLine/PubMed. As for the study design, it was observed that 5% (n=1) was a letter to the editor related to the topic of this review, 9% (n=2) mini-review and 86% (n=20) literature review. Regarding the analysis of the main results, 71% (n=14) reported the lack of evidence regarding the association of vitamin D in the treatment and/or prevention of Covid-19. Conclusion: It can be inferred that there is little evidence on vitamin D and covid-19, highlighting the need for further research at various levels of health care.
KEYWORDS: Covid-19. Vitamin D. Health based on evidence.
LISTAS
LISTA DE FIGURAS
1:
Etapas para triagem e seleção dos artigos ... 15 2: Distribuição de Coronavírus no mundo... ... 19 3: Simulação da distribuição dos parâmetros inferidos para a duração do período infeccioso ... 20 4: Modelo de estrutura química do colecalciferol ... 24 5: Via de síntese da vitamina D ... 25LISTA DE GRÁFICOS
1: Delineamento dos estudos inclusos na revisão ... 16 2: Análise dos principais resultados ... 17
LISTA DE QUADROS
1: Estratégia de Busca ... 14 2: Principais complicações graves relacionadas a COVID-19 ... 23 3: Resumo das evidências para a associação entre o status de vitamina D e casos de COVID-19 ... 30-1 4: Resumo das evidências para a associação entre o status de vitamina D e a gravidade do COVID-19 ... 33
LISTA DE TABELAS
1: Sintomas associados ao COVID-19 ... 21 2: Doses dietéticas recomendadas (RDAs) para vitamina D ... 27 3: Risco de infecção, hospitalização e morte por COVID-19 por raça / etnia ... 29
LISTA DE SIGLAS
BCG Bacillus Calmette-Guérin
CDC Centros de Controle e Prevenção de Doenças MS Ministério da Saúde
OMS Organização Mundial de Saúde
LISTA DE SÍMBOLOS
®- Marca Registrada
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 12
2 MÉTODO ... 14
2.1 Estratégia de busca ... 14
2.2 Critérios de inclusão e exclusão ... 15
3 RESULTADOS ... 16
4 DISCUSSÃO ... 18
4.1 Epidemiologia e coronavírus ... 18
4.2 Características clínicas do covid-19 ... 20
4.3 Vitamina D: características gerais ... 24
4.4 Evidencia do uso da vitamina d na prevenção e tratamento da covid-19 ... 28
5 CONCLUSÃO ... 34
REFERÊNCIAS ... 35
ANEXOS ... 405
1 INTRODUÇÃO
O coronavírus é um patógeno que infecta humanos e animais. O vírus que causa COVID-19, é denominado síndrome respiratória aguda grave, coronavírus 2 (SARS-CoV-2) (WHO, 2020). De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) (2019), o vírus foi identificado no final de 2019, como a causa de um grupo de casos de pneumonia em Wuhan na China.
Epidemiologistas fizeram investigações de campo para descobrir a origem do vírus e determinaram que o vírus, possivelmente, veio de um animal vendido no mercado. Descobriu que o novo vírus é um coronavírus, e os coronavírus causam uma síndrome respiratória grave. Este novo coronavírus é semelhante ao SARS- CoV; por isso, foi denominado SARS-CoV-2 (CDC, 2020).
Segundo a OMS dados de até 07 de junho de 2021 foram confirmados no mundo, 174.918.667 casos de COVID-19 e 3.782.490 mortes. Nas Américas foram confirmados 69.331.998 casos, 54.938.606 na Europa e 33.317.282 no Sudeste da Ásia. Os Estados Unidos é o país com maior número de casos confirmados 33.108.
269, seguido pela Índia com 29.359.155 e o Brasil com 17.210.969 casos confirmados.
Neste contexto, inúmeros medicamentos foram testados para o tratamento e/ou profilaxia da COVID-19, como a Hidroxicloroquina, o Remdesivir, a Ivermectina, a Nitazoxanida e combinações de Lopinavir-Ritonavir, todos sem eficácia comprovada até o momento (BOULWARE et al., 2020; HEIDARY et al., 2020; SKIPPER et al., 2020; WANG et al., 2020; CAO et al., 2020; TOBY et al., 2020)
Além dos compostos descritos, atualmente tem sido investigado os efeitos da vitamina D na COVID-19. A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel encontrada em diversos alimentos como peixes (ex.: salmão; sardinha), ovos, iogurte e suplementos. Possui ação farmacológica na regulação do crescimento, diferenciação celular, prevenção de metástases cancerígenas e redução das taxas de replicação viral (OLIVEIRA, 2020).
Logo, visto a pandemia global que o mundo atravessa, e os impactos da COVID-19 na população, esta revisão justifica-se pela necessidade do
13
mapeamento de evidências sobre a vitamina D e como ela pode interferir no percurso da doença, seja na prevenção e/ou tratamento.
Por fim, esta pesquisa tem como objetivo geral realizar uma síntese da literatura sobre os efeitos da Vitamina D na prevenção e tratamento da COVID 19 e como objetivos específicos busca: descrever a fisiopatologia da doença;
caracterizar os tipos de estudos e avaliar os desfechos clínicos na suplementação com vitamina D.
2 MÉTODO
Este delineamento de pesquisa centra-se em assuntos mais atuais. A revisão do estado da arte pode oferecer novas perspectivas sobre uma questão de destacar determinada área que precisa de mais investigação (MANUEL et al., 2018).
2.1 Estratégia de busca
Os estudos disponíveis na literatura foram identificados de dezembro de 2019 a janeiro de 2021. A busca dos estudos foi realizada nas seguintes bases de dados: Google acadêmico e PubMed/MedLine. Adicionalmente, foi realizada uma busca manual por meio da análise das referências dos artigos incluídos (QUADRO 1). A busca dos artigos, livros, dissertações, diretrizes e teses foi realizada nos idiomas inglês, espanhol e português. Para a identificação dos artigos, foram utilizados os seguintes descritores: “COVID-19”, “vitamina D”, “prevenção”,
“tratamento”. Os descritores foram adaptados para cada base de dados e combinados por meio dos operadores booleanos (OR, AND e NOT).
Base de dados: Google acadêmico e PubMed/MedLine
Estratégia de busca: A: (“COVID-19” AND “VITAMINA D”) AND (PREVENÇÃO OR TRATAMENTO)
B: ("COVID-19" AND "VITAMIN D”) AND (PREVENTION OR TREATMENT)
Quadro 1: Estratégia de busca.
Fonte: Criação do autor (produzido em 2021).
15
Estudos incluídos na síntese quantitativa
Registros excluídos
Artigos de texto completo avaliados para
elegibilidade
Artigos de texto completo excluídos,
com motivos
Estudos incluídos na síntese qualitativa Registrados identificados por
meio das bases de dados
1.1TRIAGEM1.2INCLUSÃO1.3ELIGIBILIDADE1.3IDENTIFICAÇÃO
Registrados identificados por meio em outras fontes
Dados duplicados removidos
Registros selecionados
Figura 1: Etapas para triagem e seleção dos artigos.
Fonte: Próprio Autor (produzida em 2021).
2.2 Critérios de inclusão e exclusão
Os títulos e resumos dos trabalhos foram avaliados conforme os seguintes critérios de inclusão, pré-definidos para determinar a relevância do tema: (i) artigos que avaliassem os desfechos do uso da vitamina D, na prevenção e tratamento adjuvante da COVID-19. Comentários, editoriais, teses de doutorado, dissertações de mestrado, artigos que não estavam em português, espanhol e inglês ou artigos que não estavam disponíveis na íntegra foram categorizados como critérios de exclusão (FIGURA 1).
5% 9%
86%
Carta ao Editor Mini Revisão Revisão da Literatura
3 RESULTADOS
A triagem inicial feita com descritores nos idiomas português e inglês:
“COVID-19”, “vitamina D”, “prevenção” “tratamento”, "COVID-19", "vitamin D”,
“prevention” “treatment”, permitiu a identificação de 98% (n=461) títulos, sendo 461 na plataforma Google Acadêmico e 2% (n=9) na plataforma MedLine/Pub Med.
Após a triagem, e análise de resumos e artigos na íntegra, 23 artigos fizeram parte desta revisão.
Os trabalhos foram retirados em sua maioria 86% (n=18) da base de dados da Google acadêmico, enquanto que 14% (n=3) eram resultantes de buscas no MedLine/PubMed. Quando ao delineamento do estudo, observou-se que 5% (n=1) era uma carta ao editor relacionado ao tema desta revisão, 9% (n=2) mini revisão e 86% (n=20) revisão de literatura (GRÁFICO 1).
Gráfico 1: Delineamento dos estudos inclusos na revisão.
Fonte: Criação do autor (produzido em 2021).
Com relação à análise dos principais resultados, 71% (n=14), relataram a falta de evidências quanto à associação da vitamina D no tratamento e/ou prevenção da COVID-19, 10% (n=2) o papel na associação com outras substâncias, 14% (n=3) a existência de evidências, contudo pouco robustas e 5%
(n=1) a necessidade de suplementação em áreas de alto risco (GRÁFICO 2).
17
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Falta de evidência Associação de Vitamina D com outras
substâncias
Evidências pouco robustas Sugestão de suplementação em áreas de
alto risco de infecção
Gráfico 2: Análise dos principais resultados.
Fonte: Criação do autor (produzido em 2021).
4 DISCUSSÃO
4.1 Epidemiologia e Coronavírus
A COVID-19 continua a se espalhar pelo mundo, com mais de 158 milhões de casos confirmados e três milhões de mortes em quase 200 países. Os casos confirmados têm aumentado, vertiginosamente, desde meados do ano 2019, sendo declarada uma pandemia global em 2020 (WHO, 2020).
No que diz respeito, a distribuição dos casos entre os continentes. A Ásia foi o centro do surto inicial que espalhou pela China; entretanto, o número de casos e mortes foi, inicialmente, menor do que na Europa e na América do Norte. A Índia, que tem o segundo maior número de casos no total depois dos EUA (Estados Unidos da América), está vendo cerca de 400.000 novos casos confirmados todos os dias (BBC, 2020).
O número total de mortes por coronavírus relatadas na Índia é de mais de 246.000 – ainda, bem atrás dos números registrados nos Estados Unidos e no Brasil. Os EUA registraram mais de 32 milhões de casos e cerca de 580.000 mortes, os números mais altos do mundo. O Canadá, que tem uma taxa de mortalidade muito menor do que os EUA, também experimentou um aumento recente (BBC, 2020) (FIGURA 2).
19
Figura 2: Distribuição de Coronavírus no mundo.
Fonte: Johns Hopkins University, national public health agencies.
A transmissão respiratória direta, pessoa a pessoa, é o principal meio de transmissão da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2). O contágio é, principalmente, por meio de contato próximo (isto é, dentro de aproximadamente dois metros ou seis pés), por meio de partículas respiratórias; o vírus liberado nas secreções respiratórias, quando uma pessoa com infecção tosse, espirra ou fala pode infectar outra pessoa se for inalado ou entrar em contato direto com as membranas mucosas (MEYEROWITZ, 2020).
O intervalo preciso durante o qual um indivíduo com infecção por SARS- CoV-2 pode transmitir a infecção a outras pessoas é incerto. O potencial de transmissão da SARS-CoV-2 começa antes do desenvolvimento dos sintomas e, é maior no início do curso da doença; o risco de transmissão diminui depois disso. A transmissão após 7 a 10 dias da doença é improvável, particularmente para pacientes imunocompetentes com infecção não grave (ZOU, 2020) (FIGURA 3).
Os indivíduos infectados têm maior probabilidade de serem contagiosos nos estágios iniciais da doença, quando os níveis de RNA viral das amostras respiratórias superiores são mais elevados. A duração da liberação do RNA viral é variável e pode aumentar com a idade e gravidade da doença. É importante destacar que o RNA viral detectável, no entanto, não indica, necessariamente, a presença de vírus infeccioso, e parece haver um limite de nível de RNA viral abaixo do qual a infecciosidade é improvável (ZHENG, 2020).
Figura 3: Simulação da distribuição dos parâmetros inferidos para a duração do período infeccioso para os casos assintomáticos (T2); período infeccioso inferido para DAVIES et al., curva cinza / azul, Davies et al curva rosa (modelo anterior). Curva verde: Ma et al. Histograma é a distribuição de casos assintomáticos para dois testes claros relatados por Hu et al. As linhas de referência são estimativas pontuais relatadas por Zhou et al, Li et al e Tuite et al.
Fonte: (ZHENG, 2020).
No estudo de coorte com 282 indivíduos com COVID-19, indivíduos com quantidades variáveis de vírus nas secreções respiratórias, foram submetidos à quantificação de RNA viral do trato respiratório como parte de um ensaio e 753 de seus contatos próximos, a transmissão foi identificada em apenas 32% dos pacientes com maior índice de carga viral (ZOU, 2020).
4.2 Características clínicas do COVID-19
De acordo com o Ministério da Saúde (MS) (2020), os sinais e sintomas mais comuns em pacientes não hospitalizados são: tosse, febre, coriza, dor de garganta e dispneia. Ademais, outros sintomas descritos como mialgia, cefaleia diarreia, dor de garganta e anomalias de cheiro ou paladar, também são bem descritas. Embora algumas características clínicas (em particular alterações do
21
olfato e paladar) sejam mais comuns com COVID-19 do que com outras infecções virais.
A gama de sintomas associados foi ilustrada em um relatório de mais de 370.000 casos de COVID-19 confirmados com status de sintomas conhecidos relatados ao CDC nos Estados Unidos (STOKES, 2020) (TABELA 1). Conjuntivite também foi descrita e sinais e sintomas inespecíficos, como quedas, declínio geral da saúde e delírio, foram descritos em adultos mais velhos, particularmente, aqueles com mais de 80 anos e aqueles com deficiências neurocognitivas subjacentes (ANNWEILER, 2021).
Os achados dermatológicos em pacientes com COVID-19 não estão bem caracterizados com descrição: erupções maculopapulares, urticariformes e vesiculares e livedo reticular transitório (RECALCATI, 2020).
Sintomas % de pessoas
acometidas
Tosse 50
Febre (subjetiva ou> 100,4 ° F / 38 ° C) 43
Mialgia 36
Dor de cabeça 34
Dispnéia 29
Dor de garganta 20
Diarréia 19
Náusea / vômito 12
Perda do olfato ou paladar, dor abdominal e rinorréia < 10%
Tabela 1: Sintomas associados ao COVID-19.
Fonte: (MS, 2020).
As complicações causadas por COVID-19 podem ser, devido a uma condição conhecida como síndrome de liberação de citocinas ou tempestade de citocinas. Com relação as complicações, a síndrome do desconforto respiratório
agudo (SDRA) é a principal complicação em pacientes com doença grave e pode se manifestar logo após o início da dispneia.
Complicações cardíacas e cardiovasculares incluem: arritmias, lesão miocárdica, insuficiência cardíaca e choque. Tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda extensa (TVP) e embolia pulmonar (EP), é comum em pacientes gravemente enfermos com COVID-19, particularmente entre pacientes na unidade de terapia intensiva (UTI) (WANG et al., 2020).
Os pacientes com COVID-19 apresentam um amplo espectro de apresentações clínicas cardíacas, alguns pacientes não manifestam evidência clínica de doença cardíaca, ou não têm sintomas de doença cardíaca, mas têm anormalidades nos testes cardíacos (como elevação da troponina cardíaca sérica, arritmias cardíacas assintomáticas ou anormalidades na imagem cardíaca), e alguns têm doença cardíaca sintomática (LIU K et al., 2020).
A insuficiência cardíaca pode ser precipitada por doença aguda em pacientes com doença cardíaca preexistente, conhecida ou não diagnosticada (por exemplo, doença arterial coronariana ou doença cardíaca hipertensiva), estresse hemodinâmico agudo (por exemplo, cor pulmonale agudo) ou agudo lesão miocárdica (por exemplo, IM agudo, cardiomiopatia de estresse, tempestade de citocinas e outras etiologias possíveis descritas acima) (BADER et al., 2021).
Ademais, a literatura uma variedade de anormalidades descritas em pacientes com COVID-19. Sandoval e colaboradores (2020) relatam que os biomarcadores da troponina cardíaca e do peptídeo natriurético, são comumente elevados entre pacientes hospitalizados com COVID-19 e estão associados a risco aumentado de mortalidade. A elevação da troponina cardíaca é um marcador de lesão miocárdica e, é comumente identificado em pacientes com COVID-19;
entretanto, as causas não foram totalmente elucidadas (SHI et al., 2020).
Por fim, a encefalopatia é uma complicação comum da COVID -19, particularmente, entre os pacientes enfermos (LIOTTA et al., 2020). As complicações neurológicas são comuns em pacientes hospitalizados. Mais de 80%
dos pacientes hospitalizados podem apresentar sintomas neurológicos em algum momento durante o curso da doença. Mialgias, cefaleia, encefalopatia e tontura podem ser mais comuns, ocorrendo em aproximadamente um terço dos pacientes na China, Europa e Estados Unidos. De acordo com Mao e colaboradores (2020),
23
pacientes criticamente enfermos tem uma proporção maior de complicações neurológicas do que pacientes com doenças menos graves.
Alguns pacientes com COVID-19 grave têm evidências laboratoriais de uma resposta inflamatória exuberante, com: febre persistente, marcadores inflamatórios elevados (por exemplo, dímero D, ferretina) e citocinas pró-inflamatórias elevadas.
É importante destacar que essas anormalidades laboratoriais foram associadas às doenças críticas e fatais (KLOK, 2020) (QUADRO 2).
Complicação Evidência Período Probabilidade
Síndrome do Desconforto Respiratório
Agudo (SDRA)
Relatada em 15% a 33% dos
pacientes em uma série de casos. Curto prazo
Média
Lesão hepática
aguda
Relatada em 14% a 53% dos pacientes em uma série de casos.
Ocorre mais comumente nos pacientes com doença grave.
Curto prazo
Baixa
Lesão cardíaca
aguda
Relatada em 7% a 20% dos
pacientes em uma série de casos e indicada por biomarcadores
cardíacos elevados.
Geralmente, apresenta-se de duas maneiras: lesão e disfunção
miocárdica aguda à apresentação; e lesão miocárdica que se desenvolve à medida que a gravidade da
doença aumenta.
Curto prazo
Baixa
Infecção secundária
Relatada em 6% a 10% dos
pacientes em uma série de casos. Curto prazo
Baixa Coagulação
intravascular disseminada
Relatada em 71% dos que
evoluíram para óbito. Curto
prazo
Baixa
Complicações relacionadas
à gestação
Foram relatados efeitos adversos no neonato, entre eles, sofrimento fetal, trabalho de parto prematuro,
desconforto respiratório,
trombocitopenia e função hepática anormal. Não está claro se esses efeitos estão relacionados à
infecção materna por SARS-COV-2.
Curto prazo
Baixa
Quadro 2: Principais complicações graves relacionadas a COVID – 19.
Fonte: Adaptado de UptoDate, 2020.
4.3 Vitamina D: características gerais
O colecalciferol é um hormônio esteroide produzido na pele quando exposto à luz ultravioleta ou obtido de fontes dietéticas. A síntese in vivo dos dois metabólitos, biologicamente, ativos predominantes da vitamina D ocorre em duas etapas: A hidroxilação da vitamina D3 colecalciferol (ou D2) ocorre no fígado para produzir 25-hidroxivitamina D; enquanto a segunda hidroxilação, ocorre nos rins para fornecer 1,25-di-hidroxivitamina D (HECTOR, 2016).
Existe um período de 10 a 24 horas entre a administração do colecalciferol e o início de sua ação no organismo, devido à necessidade de síntese dos metabólitos ativos da vitamina D no fígado e rins. O hormônio da paratireoide é o responsável pela regulação desse metabolismo ao nível dos rins. A forma ativa do colecalciferol, 1,25-diidroxicolecalciferol (calcitriol) desempenha um papel importante na manutenção dos níveis sanguíneos de cálcio e fósforo e na mineralização óssea (HECTOR, 2016).
A forma ativada do colecalciferol se liga aos receptores da vitamina D, modulando a expressão gênica, corroborando com a aumento nas concentrações séricas de cálcio, aumentando a absorção intestinal de fósforo e cálcio, promovendo a reabsorção tubular renal distal de cálcio e aumentando a reabsorção osteoclástica. (PLUDOWSKI P et al., 2018; PUBCHEM, 2020) (FIGURA 4).
Figura 4: Modelo de estrutura química do colecalciferol.
Fonte: (PLUDOWSKI P et al., 2018; PUBCHEM, 2020).
25
Os níveis apropriados de vitamina D devem ser mantidos no corpo, como regulação dos níveis de cálcio e fósforo, em uma faixa fisiológica saudável para sustentar uma variedade de funções metabólicas, regulação da transcrição e metabolismo ósseo (PUBCHEM, 2020). Em adultos, a deficiência de vitamina D resulta em osteomalácia, doença caracterizada pelo acúmulo generalizado de matriz óssea submineralizada.
A osteomalácia severa pode estar associada a dor e sensibilidade óssea extremas. A fraqueza muscular, particularmente, de grandes músculos proximais, é típica. Sua base não é totalmente compreendida, mas pode refletir hipofosfatemia e ação inadequada da vitamina D no músculo. A deformidade óssea grosseira ocorre apenas em estágios avançados da doença. Concentrações circulantes de 25-OHD (25-hidroxicolecalciferol) abaixo de 8ng/mL são altamente preditivas de osteomalácia. (GOODMAN, 2011).
Figura 5: Via de síntese da vitamina D.
Fonte: Livro de Fisiologia UNIVATES.
Os baixos níveis e/ou falta de vitamina D podem causar o raquitismo, uma doença caracterizada pela falta de mineralização dos ossos (PUBCHEM, 2020).
Em alimentos e suplementos dietéticos, a vitamina D tem duas formas principais D2 (ergocalciferol) e D3 (colecalciferol). Ambas as formas são bem absorvidas no intestino delgado, sua absorção ocorre por difusão passiva simples e por um mecanismo que envolve proteínas transportadoras da membrana intestinal. O
envelhecimento e a obesidade não alteram a absorção de vitamina D pelo intestino (SILVA; FURLANETTO, 2018).
A vitamina D é encontrada em um pequeno número de alimentos como:
peixes oleosos; carne vermelha, fígado e outras fontes de vitamina D. Segundo a CDC (2020), os suplementos são outra forma de ajudar a obter vitamina D suficiente todos os dias. Os metabólitos da vitamina D são, principalmente, ligados à proteína de ligação da vitamina D e, em menor extensão, à albumina e lipoproteínas com apenas uma pequena fração (menos de 1%) circulando em sua forma não ligada (livre). Embora alguns tecidos possam absorver vitamina D a maioria das células parecem ser dependentes de metabólitos livres da vitamina D que se difundem através da membrana celular. O catabolismo da vitamina D é iniciado pela hidroxilação dos metabólitos da vitamina D que são, finalmente, excretados na bile e na urina (ANDERSON, 2017).
As pessoas podem desenvolver deficiência de vitamina D quando: a ingestão normal é menor que os níveis recomendados, a exposição à luz solar é limitada e os rins não conseguem converter 25 (OH) D em sua forma ativa, ou a absorção de vitamina D pelo trato digestivo é inadequada (NAP, 2010). As principais causas de deficiência de vitamina D são: Poluição que pode dificultar a síntese de vitamina D na pele pelos raios ultravioleta; Hábitos alimentares e baixa ingestão de cálcio e vitamina D; Os fitatos e fosfatos que estão presentes na dieta rica em fibras podem esgotar os estoques de vitamina D e aumentar a necessidade de cálcio. A triagem para o status é uma prática comum dos exames laboratoriais de rotina solicitados por médicos de atenção primária (HARINARAYAN et al., 2007;
BABU; CALVO, 2010) (TABELA 2).
É importante destacar que, para muitas pessoas, apenas consumir alimentos enriquecidos com vitamina D e se expor à luz do sol não é suficiente para manter um status saudável de vitamina D. Grupos como: bebês, idosos, pessoas com exposição solar limitada, pele escura e indivíduos em condições que limitam a absorção de gordura podem necessitar de suplementos dietéticos (NIH, 2020).
Estudos sugerem que o leite materno de mães, que tomam suplementos diários, contendo pelo menos 50 mcg (2.000 UI) de vitamina D 3 tem níveis mais elevados do nutriente (WAGNER, 2008; DAWODU, TSANG, 2012). Os idosos possuem maior risco de desenvolver insuficiência de vitamina D, em parte porque a capacidade da pele de sintetizar diminui com a idade (CHALCRAFT et al., 2020).
27
Sowah e colaboradores (2017), descrevem que indivíduos que: vivem em casas, pessoas que usam túnica, vestidos ou coberturas para a cabeça por motivos religiosos e pessoas com ocupações que limitam a exposição ao sol estão entre os grupos que, provavelmente, não obterão quantidades adequadas de vitamina D da luz solar. Quantidades maiores do pigmento melanina na camada epidérmica da pele resultam em pele mais escura e reduzem a capacidade da pele produzir vitamina D a partir da luz solar (NAP, 2010).
Faixa etária Homem Mulher Gravidez Lactação
0-12 meses * 10 mcg (400 IU)
10 mcg (400 IU) 1-13 anos 15 mcg
(600 IU)
15 mcg (600 IU) 14-18 anos 15 mcg
(600 IU)
15 mcg (600 IU)
15 mcg (600 IU)
15 mcg (600 IU 19-50 anos 15 mcg
(600 IU)
15 mcg (600 IU)
15 mcg (600 IU)
15 mcg (600 IU 51-70 anos 15 mcg
(600 IU)
15 mcg (600 IU)
51-70 anos 15 mcg (600 IU)
> 70 anos 20 mcg (800 IU)
20 mcg (800 IU)
> 70 anos 20 mcg (800 IU)
*Ingestão Adequada (AI)
Tabela 2: Doses dietéticas recomendadas (RDAs) para vitamina D.
Fonte: (HARINARAYAN et al., 2007; BABU; CALVO, 2010).
O uso de colecalciferol é indicado para o tratamento de condições médicas, como raquitismo refratário (ou raquitismo resistente à vitamina D), hipoparatireoidismo e hipofosfatemia familiar. Receptores de vitamina D, são expressos na maioria dos tecidos e células. Estudos epidemiológicos relatam que baixas doses de vitamina D está associada a várias doenças agudas e crônicas (BIKLE et al., 2012; REID, 2018; PUBCHEM, 2020).
A vitamina D tem papel nas doenças cardiovasculares, visto que ajuda à regular o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o crescimento das células
vasculares e as vias inflamatórias e fibróticas. A deficiência de vitamina D está associada a: disfunção vascular, enrijecimento arterial, hipertrofia ventricular esquerda e hiperlipidemia (KASSI, 2013; MHEID; QUYYUMI, 2017).
Por fim, é importante avaliar o excesso de vitamina D e as possíveis interações medicamentosas. O seu excesso é tóxico, pode causar hipercalcemia acentuada (cálcio total maior que 11,1mg/dL, além da faixa normal de 8,4 a 10,2 mg/dL), hipercalciúria e níveis séricos elevados de (tipicamente maiores que 375nmol/l[150ng/mL]). A hipercalcemia, por sua vez, pode causar: náuseas, vômitos, fraqueza muscular, distúrbios neuropsiquiátricos, dor, perda de apetite, desidratação, poliúria, sede excessiva e cálculos renais (GALIOR, 2018).
Os suplementos de vitamina D podem interagir com vários tipos de medicamentos. Por exemplo, os medicamentos corticosteróides, podem reduzir a absorção de cálcio e prejudicar o metabolismo da vitamina D. O medicamento para perda de peso orlistat (Xenical®), junto com uma dieta com baixo teor de gordura, pode reduzir a absorção de vitamina D e os diuréticos tiazídicos pode levar à hipercalcemia, especialmente, entre adultos mais velhos e indivíduos com função renal comprometida ou hiperparatireoidismo (BUCKLEY, 1996; GOTFREDSEN, 2001; PEREZ-CASTRILLON, 2007).
4.4 Evidencia do uso da vitamina d na prevenção e tratamento da COVID-19
Acredita-se que a vitamina D tem um papel de destaque na resposta imune ao vírus e pode corroborar com a diminuição da resposta inflamatória. Nesse contexto da pandemia, tratamentos estão sendo explorados como opções para tratamento da doença. Logo, esta revisão busca avaliar os estudos do uso da vitamina D e o prognóstico clínico em pessoas com diagnóstico de COVID-19 confirmados.
Ao avaliar a associação entre o status de vitamina D e os casos de COVID- 19, Kaufman e colaboradores (2020), descrevem que a associação linear e a concentração de vitamina D e o risco de casos de COVID-19 tem uma associação significativa. Por outro lado, o estudo de Hastie e colaboradores (2020), não encontraram associação significativa, além de demonstrar que a etnia não teve
29
impacto significativo na associação entre o status de vitamina D e os casos de COVID-19.
O estudo de Meltzer e colaboradores (2020), demonstraram uma associação entre deficiência de vitamina D e os casos de COVID-19. Como ponto negativo o estudo não ajustou para fatores demográficos, como sexo, gênero e etnia que são conhecidos por ter um impacto nas taxas de COVID-19. De acordo com o Centers for Disease Control and Prevention (2020-2021), raça e etnia são marcadores de risco para outras condições subjacentes que afetam a saúde, incluindo: status socioeconômico, acesso a cuidados de saúde e exposição ao vírus relacionada à ocupação (por exemplo, trabalhadores de linha de frente), essenciais e de infraestrutura crítica (TABELA 3).
Taxas de taxas em comparação com pessoas
brancas não hispânicas
Índio americano ou
nativo do Alasca, pessoas não
hispânicas
Pessoas asiáticas, não
hispânicas
Pessoas negras ou
afro- americanas,
não hispânicas
Pessoas hispânicas ou
latinas
Casos1 1,6x 0,7x 1,1x 2,0x
Hospitalização2 3,3x 1.0x 2,9x 2,8x
Morte3 2,4x 1.0x 1,9x 2,3x
Tabela 3: Risco de infecção, hospitalização e morte por COVID-19 por raça / etnia.
Fonte: Centers for Disease Control and Prevention.
Estudos sobre associações podem ser usados para formar a base para a hipótese de causalidade. No entanto, vale ressaltar que associações demonstradas em um modelo ajustado não significa que as relações sejam casuais; visto que, existem outros fatores podem estar influenciando a associação. Todos os elementos precisam de avaliação cuidadosa, sem essas considerações, as estimativas para esta associação serão imprecisas e pequenas alterações nos dados brutos podem gerar grandes alterações nos resultados do modelo. Por exemplo: a falta de teste de adequação; a falta de análise residual; a taxa de erro familiar (devido a múltiplas comparações em um modelo multivariável) não é
ajustada; a violação da suposição de normalidade; a falta de validação cruzada podem afetar a qualidade e a confiabilidade dos estudos.
Merzon e colaboradores (2020), em seu estudo controlaram as variáveis demográficas e constatou que pessoas com vitamina D sérica abaixo do ideal (<75nmol /L) eram mais propensas a contrair COVID-19 (QUADRO X). Segundo Munshi e colaboradores (2020), a vitamina D induz a expressão transcricional de peptídeos antimicrobianos, como: catelicidinas e defensinas. As catelicidinas servem para romper as membranas celulares bacterianas. Bem como, os vírus envelopados, como o SARS-CoV-2; enquanto, as defensinas promovem a quimiotaxia das células inflamatórias por meio do aumento da permeabilidade capilar.
Apesar da vitamina D promover a expressão de várias citocinas inflamatórias por meio da inativação de células T e ativação do interferon-γ, acaba, simultaneamente, desregulando os marcadores pró-inflamatórios interleucina-6 e o fator de necrose tumoral-α, as duas principais citocinas envolvidas com o desenvolvimento da tempestade de citocinas.
De acordo com Toraih et al., (2020), a importância da vitamina D e da imunidade é ecoada pelo fato de que a vacinação com Bacillus Calmette-Guérin (BCG), em pacientes com COVID-19, parece ter um efeito protetor por meio da regulação positiva das mesmas vias da vitamina D.
Autor Associação N Ajustado para Qualidade2 e limitações
Hastie, 2020
OR1 = 1,00 Casos n
= 449 Controle
n = 348.598
Etnia, sexo, mês de avaliação, quintil de privação de Townsend, renda familiar, avaliação de saúde auto-relatada, tabagismo, categoria de índice de massa corporal (IMC), idade na avaliação, diabetes, SBP, DBP e doença de longa data, deficiência
Muito baixo Não avaliou que podem mudar como
pressão arterial e tabagismo. Os grupos que não tiveram COVID-19, não foram testados.
31
ou enfermidade.
Kaufman, 2020
OR = 0,984 191.779 Gênero, etnia, idade, Muito baixo Estimativa mascara
se algumas etnias são mais suscetíveis ao COVID-19 do que
outras.
Meltzer, 2020
OR = 1,77 (1,12 a 2,81)
Positivo n = 71
Negativo n = 418
Hipertensão, diabetes, doença pulmonar crônica, distúrbios da circulação pulmonar, depressão,
imunossupressão, doença hepática e doença renal crônica.
Muito baixo As estimativas do status de vitamina D
com base na suplementação
podem estar incorretas, pois
depende da conformidade com o
medicamento.
Merzon, 2020
Casos n = 782
Controle n = 7025
Casos n
= 782
Controle n = 7025
Idade, gênero, etnia, tabagismo, depressão / ansiedade,
esquizofrenia,
demência, diabetes, hipertensão, doença cardiovascular, doença pulmonar crônica, obesidade, IMC e nível socioeconômico.
Muito baixo É improvável que as
medições históricas de vitamina D reflitam o status real
no momento do teste COVID-19.
OR1 = A razão de chances ou razão de possibilidades
Quadro 3: Resumo das evidências para a associação entre o status de vitamina D e casos de COVID-19.
Fonte: Criação do autor (produzido em 2021).
No que diz respeito à associação entre o status da vitamina D e a severidade da doença, dois estudos não encontraram uma associação significativa entre o nível de vitamina D em nmol. Hernandez e Fernandez-Ayala (2020),
avaliaram os pacientes admitidos em unidade de terapia intensiva e a necessidade de ventilação mecânica ou mortalidade hospitalar, não encontraram uma associação entre a deficiência de vitamina D e o desfecho analisado.
Entretanto, Radujkovic e colaboradores (2020), encontraram uma associação negativa entre o nível de vitamina D abaixo do ideal e a necessidade de ventilação mecânica e morte. As possíveis causas das diferenças encontradas, em ambos os estudos, podem estar relacionadas aos fatores ajustados na análise multivariável.
No que diz respeito a mortalidade, dois estudos relataram um status de vitamina D elevado, ou suplementação por um ano antes do diagnóstico. Nesse sentido, os estudos Karahan e Katkat (2020), Annweiler et al., (2020), constatam que a mortalidade é um resultado independente dos níveis de vitamina D. Contudo, quando comparam pacientes sem nenhuma suplementação, com suplementação por um ano, constatou associação significativa a ter COVID-19 grave, mas não houve diferença quando recebeu apenas um bolus quando diagnosticado.
No estudo de Merzon e colaboradores (2020), constata-se que a hospitalização por sintomas da COVID-19 como desfecho independente dos níveis de Vitamina D (QUADRO 4).
33
Autor Desfecho primário Efeito n Ajustado para Annweiler et
al., (2020)
Mortalidade por COVID-19
OR 0,07 (0,01 a
0,61)
77 Idade, gênero, pontuação GIR, desnutrição grave, história de câncer, história de hipertensão, história de cardiomiopatia, hemoglobina glicada, número de problemas agudos de saúde, uso de antibióticos, uso de corticosteroides sistêmicos, uso de tratamentos de distúrbios respiratórios Hernandez e
Fernandez- Ayala, 2020
(admissão à unidade de terapia intensiva (UTI), necessidade de ventilação mecânica ou mortalidade
hospitalar)
OR = 1,13 (0,27 a
4,77)
197 Tabagismo, hipertensão, diabetes mellitus, eventos cardiovasculares, imunossupressão, índice de massa corporal, cálcio corrigido sérico, taxa de filtração glomerular e o mês da determinação de vitamina D.
Karahan e Katkat (2020)
Mortalidade OR =
0,92 (0,88 a
0,98)
149 Idade, tabagismo, hiperlipidemia, diabetes mellitus, doença renal crônica, fibrilação atrial crônica, insuficiência cardíaca congestiva, lesão renal aguda, taxa de filtração glomerular estimada, hemoglobina, contagem de neutrófilos
Merzon et al., 2020
Hospitalização por sintomas de COVID- 19
OR = 1,95 (0,99 a
4,78)
7.807 Múltiplas condições e variáveis demográficas
Radujkovic et al., 2020
Ventilação mecânica e morte
HR2 = 6,12 (2,79 a
13,42)
185 Idade, gênero e comorbidades. Inclui valores para toda a coorte, não apenas para pacientes internados
OR1 = A razão de chances ou razão de possibilidades;
HR2 = hazard ratio;
Quadro 4: Resumo das evidências para a associação entre o status de vitamina D e a gravidade do COVID-19.
Fonte: Criação do autor (produzido em 2021).
5 CONCLUSÃO
A suplementação de vitamina D começou com a sua descoberta no ano de 1920 e o seu papel no combate ao raquitismo. Além disso, seu uso foi impulsionado pelo reconhecimento de outros papéis potenciais em resultados não esqueléticos, incluindo: função imunológica, saúde cardiovascular e câncer.
No entanto, apesar dos dados sobre a função da vitamina D no crescimento e manutenção óssea, serem claros com diretrizes clínicas práticas e políticas de saúde pública ao longo dos anos, com evidências que apoiam o papel da vitamina D em outros processos de saúde e doença, não há evidências para o tratamento de infecções respiratórias, principalmente, a causa pelo vírus SARS-Cov-2.
Nesta revisão podemos observar que, os estudos produziram resultados mistos e, em sua maior parte, sem evidências de desfechos positivos quanto à profilaxia e tratamento da COVID-19. Por fim, a evidência do uso de vitamina D para a COVID-19 permanece sugestiva apenas. Mas, as pessoas, podem escolher tomar a dose recomendada com base no princípio da precaução de que não faz mal, pode ser benéfico e melhora a saúde óssea.
Dessa forma, estudos adicionais, são necessários, avaliando o uso de suplementos de vitamina D na prevenção e gestão da COVID-19 em diferentes doses, níveis basais de vitamina D dos participantes e efeitos em diferentes subgrupos populacionais e em diferentes níveis de atenção à saúde.
35
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