Rafael V. C. Guido
http://rafaelguido.tk rvcguido@ifsc.usp.br
A Química e a Biologia dos Fármacos
A Química e a Biologia dos Fármacos
FFI0711 ‐ Panorama da Biotecnologia Contemporânea
Química Medicinal Objetivos
• Introdução
– Descoberta de fármacos
• Estrutura de proteínas
– Representações 3Dde macromoléculas – Organização
estrutural
Química Medicinal
Substância química com efeito psicotrópico que pode levar o usuário à dependência física e/ou psíquica.
Drogas
X
Fármacos
Caráter ilícito
Substância química (molécula) que constitui o princípio ativo de um medicamento, a qual interage com o sistema biológico produzindo um efeito farmacológico.
Fármacos X Drogas Química Medicinal
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Farmacocinética Farmacodinâmica
Química e Biologia
Descoberta de novos fármacos
O passado
Medicina e Religião
Papiro de Ebers
– ~ 1550 AC;
– 110 páginas;
– 877 prescrições;
– Descreve doenças instestinais, oftalmologia, dermatologia, obstetrícia, ginecologia,
contracepção, tumores, fraturas, tratamentos cirúrgicos e queimaduras – Várias plantas são mencionadas,
entre elas o ópio e a canabis;
– Descreve encantamentos e
invocações para auxiliar na cura da doença;
Química Medicinal O médico do passado
• Xamã egípcio:
– Decobrir a natureza da entidade que possuia o enfermo e então atacá-la, retirá-la ou destruí-la;
• Ferramentas:
– Utilizava poderes mágicos, rituais, encantamentos, magia, talismãs e amuletos
Química Medicinal
Descoberta e desenvolvimento fármacos O passado
• Antes do século XX os medicamentos consistiam de ervas e porções;
• Primeiro princípio ativo isolado 1803 (narcotina);
– Morfinaisolada da papoula (1804);
– Quininaisolada da casca da Cinchona (1817) – Cocaínaisolada das folhas de coca (1855)
cocaína
narcotina quinina
morfina
1803 1804
1817
1855
Química Medicinal + de 200 anos da morfina
• 1850 - a morfina se tornou o tratamento padrão para a redução da dor durante e após cirurgias
• Mais de 230 toneladas/ano são consumidas em todo o mundo
• Descoberta em 1804, pelo farmacêutico alemão Freidrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841)
• Estudava a substância, em animais e em si mesmo para aprender os efeitos e riscos de seu uso
• Analgésico - sedativo
Química Medicinal Seu derivado mais famoso
• O químico inglês Alder Wright descobriu a diacetilmorfina, um narcótico ainda mais potente;
• 1898 - Laboratório Bayer iniciou a
comercialização do novo fármaco, batizado de heroínapela “heróica” capacidade de aliviar a dor;
• A heroína foi inicialmente bem recebida, mas logo se verificou que causava elevada dependência;
• 1913 - Bayer retira o medicamento do mercado, quando passou a investir em outra alternativa, a aspirina.
Nutt et al. The Lancet, 369, 1047-1053, 2007 Dano Físico
Dependência
Química Medicinal Aspirina o primeiro fármaco “best seller”
• 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e estável;
• Analgésico anti-inflamatório;
• Fármaco comercializado mais antigo;
• Nenhum outro fármaco teve uma produção tão grande;
• Fármaco mais estudado de toda a história (+ 3.500 artigos publicados)
Química Medicinal
Aspirina
®uma marca de sucesso
O fármaco mais bem sucedido da história
• Redutor de colesterol;
• O maior sucesso de vendas da história
C33H35FN2O5 = 76 átomos US$ 140,79 milhões/átomo!!!
Lípitor®
atorvastatina cálcica
7,90 9,23
10,86
12,0012,90 US$ bilhões
10,7 12,68
2011 ...
Glivec (Imatinib)
Gleevec/Glivec® mesilato de imatinib
Anticâncer (Via Oral)
• leucemia mieloide crônica (LMC)
• tumores gastrointestinais
R$ 5.654,90/ 60 cáps.
Química Medicinal
Top 20: Prescrições nos EUA Química Medicinal
Descoberta de novos fármacos
O presente
Química Medicinal Descoberta e desenvolvimento fármacos O presente
• Os avançosnas ciências biológicas resultaram num melhor entendimento das funçõesdo organismo em nível celulare molecular;
• Pesquisas envolvem a identificação de alvos molecularese
desenvolvimentode compostosque são capazes de interagir com esses alvos;
Química Medicinal
Novos fármacos Inovação
Tecnologia Pesquisa
Conhecimento
Gerenciamento de informação
Investimento O processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é complexo e fundamentado na integração de áreas estratégicas
A descoberta de novos fármacos
Química Medicinal
Envolve a descoberta, desenvolvimento e interpretação do mecanismo de ação molecular de compostos biologicamente ativos
Química Orgânica
Bioquímica
Biologia Molecular Estrutural
Química medicinal
Farmacologia Informática
Química medicinal e a descoberta de novos fármacos
Química Medicinal
Identificação, seleção e otimização de moléculas
• Estudo da doença
– fisiopatologia de interesse social ou econômico
• Seleção e validação do alvo terapêutico
– relevância do alvo no processo fisiopatológico
atividade in vitro,in vivo
• Moléculas bioativas ou moduladores – Compostos de origem natural ou
sintética
– Moléculas de baixa potência
• Composto líder
– Molécula bioativa com algumas propriedades otimizadas
• Processo P&D de novos fármacos é dividido em duas fases:
Fármacos e a indústria farmacêutica Estudos clínicos
Química Medicinal
Custo (em milhões de US$)
880
Da descoberta ao fármaco Química Medicinal
Descoberta e desenvolvimento de fármacos
Química Medicinal
A escolha do alvo terapêutico...
Química Medicinal Escolhendo um alvo terapêutico...
Passado:
A existência de um alvo era estabelecida pelo efeito biológico de um composto (ex. venenos, mensageiros químicos, etc).
Presente:
Avanços na biologia molecular e na genética molecular permitiram o desenvolvimento de novas técnicas de identificação de alvos terapêuticos (knockout do gene, RNAi, etc).
Química Medicinal
• Projeto Genoma Sequencial
• Informações completasde mais de 700 organismos
• Criação de novas indústrias e disciplinas
• Bioinformática
• Identificação de novos alvos terapêuticos
Genômica Química Medicinal
• Determinação da estrutura tridimensional de todas as proteínas de um organismo;
• Projeto Proteoma;
• Dados estruturais não estão completos;
• > 72.000 estruturas de proteínas disponíveis;
Instituto de Física de São Carlos
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Genoma Estrutural
INBEQMeDI
Insituto Nacional de Biotecnologia e Química Medicinal em Doenças Infecciosas
Banco de Dados de Proteínas ‐ PDB
http://www.rcsb.org
Um alvo ideal
• É geralmente uma enzima/receptor que uma vez inibido/modulado determina a morte do organismo patogênico ou modifica algum aspecto importante no metabolismo;
• Um alvo ideal
– Essencial para a sobrevivência do organismo;
– Localizado numa etapa crítica da via metabólica;
– Torna o organismo vulnerável;
– Fácil implementação em ensaiosin vitro
Química Medicinal
Obtenção e determinação estrutural de proteínas
Química Medicinal Biologia Molecular – Obtenção de proteínas
A Biologia Molecular é o estudo da Biologia em nível molecular, com especial foco no estudo da estrutura e função do material genético e seus produtos de expressão (proteínas).
Estratégias:
– clonagem – expressão
Química Medicinal Purificação de proteínas
A purificação de proteínas é uma série de processos que têm em vista o isolamento de um único tipo de proteínas de uma mistura complexa. A purificação de proteínas é vital para a caracterização da função, estrutura e interações da proteínas de interesse.
O material inicial é normalmente um tecido biológico ou uma cultura microbiana (nativa ou recombinante).
Os passos de separação exploram as diferenças no tamanho da proteína, as propriedades
físico‐químicas (hidrofobicidade, estado de protonação) e afinidade de ligação.
Estratégias: (pureza > 97%) – Ensaios Enzimáticos;
– Determinação Estrutural
Química Medicinal Estratégias para resolução estrutural
Clonagem do gene Expressão e
purificação do produto gênico
Expressão e purificação da proteína marcada (e.g., C13, N15)
Cristalização e difração
de raios X Aquisição de dados
de RMN
Determinação estrutural e refinamento do modelo
refinamento do modelo por restrições espaciais.
Química Medicinal Cristalização
Experimentos de triagem de cristalização empregam tipicamente uma busca convencional de múltiplos parâmetros de protocolos nas técnicas de gota suspensa (difusão de vapor), com otimização via utilização de aditivos que são
rotineiramente realizados em uma câmara termoestável a 4 ou 18ºC
– Otimização da condição Estratégias:
– Triagem (solução fatorial)
– Otimização da condição
Química Medicinal Cristal
Características
• Estrutura altamente ordenada;
• Alta resolução;
• Precisão da posição dos átomos;
Um cristal é um sólido no qual os constituintes (e.g., átomos, moléculas ou íons) estão organizados num padrão tridimensional bem definido, que se repete no espaço, formando uma estrutura com uma geometria específica
Difração da luz
3° álbum mais vendido de todos os tempos no mundo inteiro (~ 40 milhõescópias)
Os mais vendidos do mundo
~ 108 milhões cópias ~ 65 milhões cópias
1° 2°
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Química Medicinal
Mapa de densidade eletrônica Química Medicinal
Mapa de densidade eletrônica
Química Medicinal
Obtenção de Estrutura de Proteína Química Medicinal
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