BrazJOtorhinolaryngol.2017;83(1):1---2
www.bjorl.org
Brazilian
Journal
of
OTORHINOLARYNGOLOGY
EDITORIAL
Is
there
a
role
for
regenerative
medicine
in
chronic
rhinosinusitis
with
nasal
polyps?
夽
Existe
um
papel
para
a
medicina
regenerativa
na
rinossinusite
crônica
com
pólipos
nasais?
Durante os últimos cinco anos, forampublicados mais de 1.600artigossobrerinossinusitecrônicacompoliposenasal (RSCcPN). Apesar disso, sua fisiopatologia ainda não se encontratotalmentecompreendida.RSCcPNéumadoenc¸a inflamatóriaevidenteereverberante,quelevaao recruta-mento de várias células inflamatórias,caracterizada pela presenc¸adeeosinófilos,neutrófilosemastócitos.1Apesarde
umarespostaTh2 tersido inicialmente consideradacomo um dos principais mecanismos inflamatórios presentes na RSCcPN, reconhece-se agora que ambas as respostas Th1 e Th2 podem ser observadas em pacientes com RSCcPN, dependedaetniaoudasdoenc¸asassociadas.1Como
exem-plo,pacientesasiáticoseaquelescomfibrosecísticatendem a apresentar mais frequentemente um perfil inflamatório Th1, em comparac¸ão com indivíduos europeus com póli-posnasais.Deveseressaltarquearazãoparatalprocesso inflamatóriointenso,bemcomoosdiferentespadrões infla-matórios,aindanãoestácompletamenteestabelecida.
Umaumentonavalorizac¸ãodopapelpotencialdo epité-lionasale desuabarreiraefunc¸õesdefensivasassociadas podeajudaramelhoraronossoentendimentosobrea pato-gênesedaRSC. Novasevidências1---3 demonstram cadavez
maisqueascélulasepiteliaisnasaisnãosãosimplesmente barreiraspassivasentreosambientesexterioreseinteriores dohospedeiro,mas,emvezdisso,desempenhamumpapel ativonamodulac¸ão ecoordenac¸ãoderespostasdo hospe-deiroaoambienteexterno.Elassãocapazesdemonitorar oambienteparaapresenc¸adeameac¸ascomadetecc¸ãode agentespatogênicos,podemestabelecerrespostas defensi-vaseinduzirviasdesinalizac¸ão,comgerac¸ãodeinflamac¸ão subsequenteerecrutamentocelular.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2016.10.002
夽 Comocitaresteartigo:ValeraFC,EndamLM,IbrahimB,
Bro-chieroE,DesrosiersMY.Istherearoleforregenerativemedicine inchronicrhinosinusitiswithnasalpolyps?BrazJOtorhinolaryngol. 2017;83:1---2.
A integridade da barreira epitelial é determinada por junc¸ões oclusivas (localizadas em região mais apical e compostas de molécula A de adesão juncional oclusivas e de família claudina), junc¸ões adherens (compostas por E-caderina e cateninas) e desmossomos (compostos prin-cipalmentepor desmogleínae desmocolina).2 Todas essas
moléculasregulamapermeabilidadecélulaacélulaeestão associadasadiferentesvias,compapéisdistintosna home-ostase.
Uma barreira epitelial comprometida pode ser causa racional para um processo reverberante, uma vez que a maiorpermeabilidadeaosalérgenos,poluentes,bactérias, vírus,fungoseoutros4facilitariasuapenetrac¸ãonacamada
superficial.Alémdisso,poderiacontribuirparaotransporte desreguladodeíonsedefluidoatravésdascélulasepiteliais, bemcomoparaafunc¸ãocelularalterada.Emapoioaesse conceito,jáfoicomprovadoqueumepitéliocomprometido promoveumasinalizac¸ãoTh2emviasaéreasinferiores4ea
asma,arinossinusitecrônicae,maisrecentemente,arinite alérgica2foramassociadascommenorexpressãode
proteí-nasdejunc¸õesoclusivas.É intriganteo fatodequeesses distúrbiostambémcompartilhambasesgenéticassimilares.5
No entanto, pouco se sabe sobre as causas potenciais paraessesdefeitosdabarreiraeoseuimpactorealsobrea RSCcPN.Osdefeitosepiteliaislevamàinflamac¸ão,ouseria ocontrário,comagentesambientaisquecontribuemparao epitéliodisfuncional?
Nosso grupo6,7 tem feito estudos de associac¸ão
genô-mica ampla (GWAS), agrupado para avaliar possíveis polimorfismos genéticos associados à RSC. Entre os 400 potenciais genes identificados, aqueles relacionados de maneira mais importante foram LAMA2 (laminina-␣2) e LAMB1(laminina-1).Aslamininassãoproteínasessenciais à lâmina basal. Assim, esse resultado sugere que distúr-bio(s)genético(s)emcomponentescelularespode(m)levar àdisfunc¸ãoepitelialnaRSC.
Por outro lado, diferentes estudos demonstraram que a barreira epitelial pode ser comprometida por fatores
2 EDITORIAL
extrínsecos. Em particular, a inflamac¸ão observada na RSC poderia contribuir para a disfunc¸ão epitelial. Wise et al.3 mostraram que as células epiteliais nasais
primá-rias,quando expostas a IL-4 e IL-13, apresentaram baixa expressão de JAM-A (molécula A de adesão juncional) e E-caderina, com a consequente diminuic¸ão da resistên-cia transepitelial. Um padrão similar foi observado por Ramezanpour et al.8 após ascélulas epiteliais nasais
pri-máriasteremsidoexpostasacitocinasTh17(IL-17,IL-22e IL-26).
Fatores bacterianos também podem desempenhar um papel. Nosso grupo demonstrou que as células epiteliais nasais primárias, quandoexpostas a material difuso de P. aeruginosa (PsaDM), apresentaram menor capacidade de reparac¸ãodeferidasapósalesãoetambémmanifestaram reduc¸ão significativa na expressão e func¸ão do regulador decondutânciatransmembranar defibrosecística(CFTR), mesmo em pacientes sem fibrose cística.9,10 Esse achado
torna-seespecialmenteimportanteapósadescric¸ão, tam-bém pelo nosso grupo,11 de que a inibic¸ão de CFTR nos
póliposnasaissemFCinibesignificativamenteacicatrizac¸ão deferidas.
Esses componentes inflamatórios e infecciosos podem não somente afetar células maduras, diferenciadas, mas também podem ter um impacto em células progenito-rasepiteliais e interferir, assim, na regenerac¸ão epitelial e nos processos de reparac¸ão em resposta à lesão. Yu et al.12 demonstraram que as células basais epiteliais
de pólipos nasais crescem e proliferam mais lenta-mente do que a mucosa de controle, quando ambos sãosubmetidos àsmesmascondic¸õesexperimentais. Além disso, em nossas pesquisas, observou-se que as cultu-rasdecélulas basais indiferenciadas obtidasdepacientes com RSCcPN (sem FC) apresentaram menor taxa de cicatrizac¸ão de feridas do que os controles (dados não publicados).
Todosessesachadossugeremqueoreparoepitelialestá comprometido em pacientes com RSCcPN e que, até o momento,amedicinaregenerativa temsidopouco explo-rada nessa doenc¸a. A melhoria da reparac¸ão epitelial poderiainterferircomopadrãoinflamatórioreverberante, presenteem pacientescom rinossinusitecrônica, permite assimaresoluc¸ãodadoenc¸a.Issosugerequeelapode repre-sentarumnovoeinteressantealvoterapêutico,quepoderia serabordadoindependentementedeacausasergenéticaou induzidaporagentesexternos.
Enquanto a maioria das investigac¸ões sobre medicina regenerativa, hoje, está centrada no uso de células--tronco,13,14 outras abordagens terapêuticas que visam a
melhorararegenerac¸ãoeo reparoepitelialpodem ofere-cer umavantagem no tratamento da RSCcPN, quer como terapia isoladaou concomitantementecom asestratégias antibacterianaseimunomoduladorasatuais.
Esforc¸oscontínuos paramelhor compreender os meca-nismos de cicatrizac¸ão de feridas e reparo/regenerac¸ão epitelialemRSCcPNpodemproduzirnovasabordagens tera-pêuticasparaRSCcPN.Aoestabelecercomoalvoessenovo elementodapatogênesedaRSCqueatéagoranãofoi abor-dado,podemos inaugurarumanova eranotratamentode RSCemelhorar,assim,osresultadosparaospacientes por-tadoresdessacondic¸ãoclínica.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1. StevensWW,LeeRJ,Schleimer RP,CohenNA.Chronicrhinosinusitis pathogenesis.JAllergyClinImmunol.2015;136:1442---53.
2. SteelantB,FarréR,WawrzyniakP,BelmansJ,DekimpeE,VanheelH, etal.Impairedbarrierfunctioninpatientswithhousedustmite-induced allergic rhinitis is accompanied by decreased occluding and zoluna occludens-1expression.JAllergyClinImmunol.2016;137:1043---53.
3. WiseSK,LauryAM,KatzEH,DenBesteKA,ParkosCA,NusratA.IL-4and IL-13compromisethesinonasalepithelialbarrierandperturb intercellu-larjunctionproteinexpression.IntForumAllergyRhinol.2015;4:361---70.
4. GeorasSN,RezaeeF. Epithelialbarrierfunction:atthefrontlineof asthmaimmunology andallergicairwaysinflammation.JAllergyClin Immunol.2014;134:509---20.
5. GuptaJ,JohanssonE,BernsteinJA,ChakrabortyR,KhuranaHersheyGK, Rothenberg ME,et al. Resolving theetiologyof atopic disordersby using genetic analysis of racial ancestry. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:676---99.
6. Mfuna-EndamL,ZhangY,DesrosiersMY.Geneticsofrhinosinusitis.Curr AllergyAsthmaRep.2011;11:236---46.
7. BosséY,BacotF,MontpetitA,RungJ,QuHQ,EngertJC,etal. Identifi-cationofsusceptibilitygenesforcomplexdiseasesusingpooling-based genome-wideassociationscans.HumGenet.2009;125:305---18.
8. RamezanpourM,MoraitisS,SmithJLP,WormaldPJ,VreugdeS.TH17
cytokinesdisrupttheairwaymucosalbarrierinchronicrhinosinusitis.
MediatInflamm.2016,http://dx.doi.org/10.1155/2016/9798206,
arti-cleID9798206.
9. TrinhNTN,BilodeauC,MailléE,RuffinM,QuintalMC,DesrosiersMY, etal.DeleteriousimpactofPseudomonasaeruginosaoncysticfibrosis transmembraneconductanceregulatorfunctionandrescueinairways epithelialcells.EurRespirJ.2015;45:1590---602.
10.RuffinM,VilodeauC,MailléÉ,LaFayetteSL,McKayGA,TrinhNT,etal. Quorum-sensinginhibitionabrogatesthedeleteriousimpactof Pseudo-monasaeruginosaonairwayepithelialrepair.FASEBJ.2016;30:3011---25.
11.TrinhNTN,BardouO,PrivéA,MailléE,AdamD,LingéeS,etal. Impro-vementofdefectivecysticfibrosisairwaysepithelialwoundrepairafter CFTRrescue.EurRespirJ.2012;40:1390---400.
12.YuXM,LiCW,ChaoSS,LiYY,YanY,ZhaoXN,etal.Reducedgrowthand proliferationdynamicsofnasalepithelialstem/progenitorcellsinnasal polypsinvitro.SciRep.2014;4:4619.
13.RosenthalN,BadylakS.Regenerativemedicine:today’sdiscoveries infor-mingthefutureofmedicalpractice.NPJRegenMed.2016;1:16007.
14.PezatoR,GregorioLC,VoegelsRL,KosugiEM,PinnaF,Perez-NovoC, etal.Hypothesesaboutthepotentialroleofmesenchymalstemcellon nasalpolyposis:asoftinflamedtissuesufferingfrommechanical dys-function.AustinImmunol.2016;1:1004.
FabianaC.P.Valeraa,b,LeandraM.Endama,c,
BadrIbrahima,EmmanuelleBrochieroa,d
e MartinY.Desrosiersa,c,∗
aCentredeRechercheduCentreHospitalier
del’UniversitédeMontréal(CRCHUM),Montreal,Québec, Canadá
bUniversidadedeSãoPaulo,FaculdadedeMedicina
deRibeirãoPreto(FMRP-USP),Divisão deOtorrinolaringologia,RibeirãoPreto,SP,Brasil
cCentredeRechercheduCentreHospitalierde
l’UniversitédeMontréal(CRCHUM),Departmentof Otolaryngology,Montreal,Québec,Canadá
dUniversitédeMontréal,DepartmentofMedicine,
Montreal,Québec,Canadá
∗Autorparacorrespondência.
