Glucose Tracking
Por
Alexandra Carvalhais Leal
Orientador: Doutor Ant´onio Lu´ıs Gomes Valente
Co-orientador: Doutora Ana Cristina Silvestre Ferreira
Disserta¸c˜ao submetida `a
UNIVERSIDADE DE TR ´AS-OS-MONTES E ALTO DOURO para obten¸c˜ao do grau de
MESTRE
em Engenharia Electrot´ecnica e de Computadores, de acordo com o disposto no DR – I s´erie–A, Decreto-Lei n.o
74/2006 de 24 de Mar¸co e no Regulamento de Estudos P´os-Graduados da UTAD
DR, 2.a
s´erie – Delibera¸c˜ao n.o
Glucose Tracking
Por
Alexandra Carvalhais Leal
Orientador: Doutor Ant´onio Lu´ıs Gomes Valente
Co-orientador: Doutora Ana Cristina Silvestre Ferreira
Disserta¸c˜ao submetida `a
UNIVERSIDADE DE TR ´AS-OS-MONTES E ALTO DOURO para obten¸c˜ao do grau de
MESTRE
em Engenharia Electrot´ecnica e de Computadores, de acordo com o disposto no DR – I s´erie–A, Decreto-Lei n.o
74/2006 de 24 de Mar¸co e no Regulamento de Estudos P´os-Graduados da UTAD
DR, 2.a
s´erie – Delibera¸c˜ao n.o
Orienta¸c˜ao Cient´ıfica :
Doutor Ant´onio Lu´ıs Gomes Valente
Professor Auxiliar com Agrega¸c˜ao do Departamento de Engenharias
Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro
Doutora Ana Cristina Silvestre Ferreira
Professora Auxiliar do
Departamento de Ciˆencias Veterin´arias Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro
“The science of today is the technology of tomorrow. | A ciˆencia de hoje ´e a tecnologia de amanh˜a.”
Edward Teller (1908 – 2003)
“A parte que ignoramos ´e muito maior que tudo quanto sabemos.”
Plat˜ao (428/27 a.C. – 347 a.C.)
UNIVERSIDADE DE TR ´AS-OS-MONTES E ALTO DOURO Mestrado em Engenharia Electrot´ecnica e de Computadores
Os membros do J´uri recomendam `a Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro a aceita¸c˜ao da disserta¸c˜ao intitulada “Glucose Tracking” realizada por Alexandra Carvalhais Leal para satisfa¸c˜ao parcial dos requisitos do grau de Mestre.
Outubro 2010
Presidente: Doutor Salviano Soares Filipe Pinto Soares,
Direc¸c˜ao do Mestrado em Engenharia Electrot´ecnica e de
Computadores do Departamento de Engenharias da Universidade
de Tr´as-os-Montes e Alto Douro
Vogais do J´uri: ,
Doutor Ant´onio Lu´ıs Gomes Valente,
Professor Auxiliar com Agrega¸c˜ao do Departamento de Engenharias
da Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro
Doutora Ana Cristina Silvestre Ferreira,
Professora Auxiliar do Departamento de Ciˆencias Veterin´arias da
Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro
Glucose Tracking
Alexandra Carvalhais Leal
Submetido na Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro
para o preenchimento dos requisitos parciais para obten¸c˜ao do grau de
Mestre em Engenharia Electrot´ecnica e de Computadores
Resumo — A qualidade de vida nos dias de hoje ´e suportada por capacidades m´edicas que n˜ao estavam dispon´ıveis num passado recente. Estas capacidades n˜ao est˜ao limitadas ao tratamento de doen¸cas como a diabetes mellitus, de facto tem havido uma altera¸c˜ao de paradigma para a sua preven¸c˜ao e monitoriza¸c˜ao, ofere-cendo um impacto positivo global no dia-a-dia da gest˜ao destas. A necessidade e o potencial em desenvolver novos e pequenos sistemas de detec¸c˜ao de glicose que permitam contribuir para a ades˜ao dos pacientes aos testes frequentes de glicemia e ao controlo da doen¸ca, foi a principal fonte de inspira¸c˜ao deste projecto de in-vestiga¸c˜ao. Neste ˆambito, esta disserta¸c˜ao visa o desenvolvimento de um prot´otipo de um sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose de longo prazo, capaz de determinar de forma precisa os n´ıveis glic´emicos presentes no metabolismo de doentes diab´eticos. O sistema baseia-se no fen´omeno da osmose de modo a utilizar a press˜ao osm´otica gerada por este como mecanismo de medi¸c˜ao, e consiste num prot´otipo de um sensor integrado em conjunto com um sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados. Parte fundamental desta disserta¸c˜ao consistiu no processo de montagem deste sen-sor, no qual se encontra embebido um transdutor de press˜ao absoluto de sil´ıcio e uma membrana nanoporosa semiperme´avel, que foi inclusa numa carca¸ca met´alica. O sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados integrou um microcontrolador de baixo consumo e unidades amplificadores com o intuito de registar e processar os dados provenientes dos sensores. A realiza¸c˜ao de diversos ensaios experimentais per-mitiram concluir que o sistema desenvolvido se revela capaz de detectar varia¸c˜oes de press˜ao osm´otica com o uso de albumina e glicose como compostos modelo, provando o conceito deste sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose a longo prazo.
Palavras Chave: Osmose, press˜ao osm´otica, sensor de glicose, monitoriza¸c˜ao con-t´ınua, membrana semiperme´avel.
Glucose Tracking
Alexandra Carvalhais Leal
Submitted to the University of Tr´as-os-Montes and Alto Douro in partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Science in Electrical and Computer Engineering
Abstract — The evolution of medical capabilities allowed the significant improve-ment of nowadays patients quality of life. Besides the diseases treatimprove-ment, e.g. diabe-tes mellitus, these capabilities can also offer both their monitoring and prevention. Thus, the need and the development potential of novel and small glucose detection systems capable of offering a positive impact in diabetic daily disease management areas like glycemic testing frequency and glucose levels controlling, was the main inspiration source of this research project. Regarding these concerns, this master thesis aims the project and development of a long-term glucose monitoring system prototype capable of measuring accurately glycemic levels present in the diabetic patients metabolism. Thereby, this system is based on the osmosis phenomenon and uses osmotic pressure generated by this phenomenon as the sensing mechanism in order to integrate a osmotic pressure sensor prototype combined with a pre-amplifier and data acquisition system. Thus, a underlying part of this master thesis consisted of the sensor prototype assembly, in which a silicon absolute pressure transducer was embedded and a semipermeable nanoporous membrane was enclosed in the sensor housing. During the development of this project, a pre-amplifier and data acquisition system was implemented based on a low power microcontroller that is integrated together with amplifier units suitable for both sensor data recording and processing. In the scope of this master thesis, several experimental assays were performed and proved the capability of this system in detecting osmotic pressure changes using both albumin and glucose as model compounds, and thereby show a proof of concept for this long-term glucose monitoring system prototype.
Key Words: Osmosis, osmotic pressure, glucose sensor, continuous monitoring, semipermeable membrane.
Agradecimentos
Os meus agradecimentos ao Magn´ıfico Reitor da Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro, Professor Doutor Carlos Alberto Sequeira, bem como ao Magn´ıfico Presidente da Escola de Ciˆencias e Tecnologia, Professor Doutor Jos´e Afonso Moreno Bulas Cruz, pelo estabelecimento institucional que tem proporcionado a cidad˜aos da regi˜ao de Vila Real a realiza¸c˜ao dos estudos conducentes ao grau de Mestre. Ao Professor Doutor Ant´onio Lu´ıs Gomes Valente, Professor Auxiliar do Departa-mento de Engenharias da Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro, orientador deste trabalho, pela sua motiva¸c˜ao, pelas suas sugest˜oes, ideias inovadoras e ori-enta¸c˜oes.
`
A Professor Doutora Ana Cristina S. Ferreira, Professora Auxiliar do Departamento de Ciˆencias Veterin´arias da Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro, na qua-lidade de co-orientadora, pelas suas observa¸c˜oes e orienta¸c˜oes.
Ao Professor Doutor Salviano Filipe Silva Pinto Soares, Director do Mestrado em Engenharia Electrot´ecnica e de Computadores da Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro, respons´avel pela cria¸c˜ao de toda a log´ıstica que proporcionou excelentes momentos de forma¸c˜ao/aprendizagem.
Ao Professor Doutor Erik Johannessen, doutorado em Bioelectronics e docente da Universidade de Vestfold na Noruega HVE (Vestfold University College), pelo apoio
College) em Microsystems Technology, Olga Krushinitskaya, Mestre em Chemical Engineering, pelos seus esclarecimentos sobre a implementa¸c˜ao e fornecimento do sensor de press˜ao osm´otica, assim como orienta¸c˜ao da realiza¸c˜ao dos ensaios expe-rimentais.
A todos os meus colegas do Mestrado em Engenharia Electrot´ecnica e de Computa-dores da Universidade de Tr´as-os-Montes e Alto Douro pela sua amizade e simpatia. Ao meu namorado Daniel Antunes Ledo, ao meu irm˜ao Jorge Miguel Carvalhais Leal e aos meus pais Lurdes da Concei¸c˜ao Lopes Carvalhais Leal e Manuel Augusto Moreira Leal, pelo tempo e aten¸c˜ao desej´aveis de que os privei.
A todos, um sincero obrigado!
UTAD, Alexandra Carvalhais Leal
Vila Real, 31 de Outubro de 2010
´Indice geral
Resumo xi
Abstract xiii
Agradecimentos xv
´Indice de tabelas xix
´Indice de figuras xxi
Gloss´ario, acr´onimos e abreviaturas xxv
1 Introdu¸c˜ao 1
1.1 Motiva¸c˜ao . . . 2
1.2 Objectivos . . . 3
1.3 Organiza¸c˜ao da disserta¸c˜ao. . . 4
2 Diabetes mellitus 7 2.1 Introdu¸c˜ao `a diabetes mellitus . . . 7
2.2 Fisiopatologia . . . 8
2.3 Hemoglobina glicosilada (HbA1c) . . . 10
2.4 Complica¸c˜oes da diabetes mellitus . . . 11
2.5 Tipos de diabetes mellitus . . . 12
2.5.1 Diabetes do tipo I. . . 13
2.5.2 Diabetes do tipo II . . . 14 xvii
2.7 Diagn´ostico da diabetes mellitus . . . 19
2.8 Tratamento e controlo da diabetes mellitus . . . 21
3 Princ´ıpio de monitoriza¸c˜ao da diabetes mellitus 23 3.1 Introdu¸c˜ao aos m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose . . . 24
3.2 M´etodos ´opticos . . . 26
3.2.1 M´etodos baseados na espectroscopia de absor¸c˜ao IR . . . 27
3.2.2 Espectroscopia de ressonˆancia Raman (RR) . . . 36
3.2.3 M´etodos baseados em polarimetria . . . 39
3.2.4 Espectroscopia de fluorescˆencia . . . 41
3.3 M´etodos qu´ımicos . . . 50
3.3.1 M´etodos baseados na espectroscopia diel´ectrica ou de impedˆancia 50 3.3.2 M´etodos amperim´etricos . . . 54
3.4 M´etodos baseados em press˜ao osm´otica . . . 67
3.5 Outros m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose . . . 75
3.6 Compara¸c˜ao entre m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose abordados . . 77
4 Modos de interac¸c˜ao dos m´etodos abordados com o corpo humano 83 4.1 M´etodos invasivos . . . 83
4.2 M´etodos minimamente invasivos . . . 85
4.3 M´etodos n˜ao-invasivos . . . 90
5 Desenvolvimento do sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose 97 5.1 Metodologia utilizada . . . 98
5.2 Fen´omeno da osmose . . . 99
5.3 Constitui¸c˜ao e montagem do prot´otipo do sensor osm´otico . . . 103
5.4 Sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados . . . 108
6 Resultados e discuss˜oes pr´aticas 115 6.1 Calibra¸c˜ao dos transdutores de press˜ao . . . 115
6.2 Ensaios experimentais de press˜ao osm´otica . . . 120
7 Conclus˜ao e trabalho futuro 139
Referˆencias bibliogr´aficas 141
A Caracter´ısticas gerais do sensor de press˜ao SW415 PRT 151
´Indice de tabelas
2.1 Diagn´ostico de diabetes mellitus atrav´es do teste de dosagem sangu´ınea
da glicose em jejum . . . 20
2.2 Diagn´ostico de diabetes mellitus atrav´es do teste oral de tolerˆancia `a glicose (TOTG) . . . 20
3.1 Vantagens e Desvantagens dos diversos m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose . . . 78
4.1 M´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose invasivos . . . 84
4.2 M´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose semi-invasivos . . . 86
4.3 M´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose n˜ao-invasivos . . . 92
5.1 Especifica¸c˜oes temporais para a programa¸c˜ao do ganho dos amplifi-cadores AD8556 . . . 114
6.1 Erro correspondente aos ensaios de calibra¸c˜ao do transdutor de press˜ao osm´otica . . . 120
6.2 Erro correspondente aos ensaios de calibra¸c˜ao do transdutor de press˜ao de referˆencia . . . 122
tra¸c˜ao externa de 0,5 mM. . . 130
6.5 Varia¸c˜oes de press˜ao osm´otica para solu¸c˜oes de albumina de concen-tra¸c˜ao externa de 0 mM . . . 131
6.6 Press˜oes osm´oticas resultantes dos ensaios experimentais directos a albumina. . . 132
6.7 Erro correspondente aos ensaios experimentais a albumina . . . 134
6.8 Press˜oes osm´oticas resultantes dos ensaios experimentais directos a glicose . . . 136
6.9 Erro correspondente aos ensaios experimentais a glicose . . . 138
´Indice de figuras
2.1 Processo de regula¸c˜ao da glicose . . . 10
3.1 Processo de an´alise que o medidor de glicose realiza sobre a amostra de sangue colocada na fita reagente . . . 25
3.2 Fluxograma do algoritmo geral de opera¸c˜ao do Cybiocare OHD (Op-tical Hypoglycemia Detector) da Cybiocare . . . 32
3.3 Exemplos do NBM-200G da OrSense . . . 34
3.4 Exemplo do GlucoScope Monitor da Visual Pathways . . . 34
3.5 Princ´ıpio de funcionamento da determina¸c˜ao de n´ıveis de glicose atrav´es de um biossensor magnetoel´astico . . . 39
3.6 Esquem´atico de um poss´ıvel dispositivo de monitoriza¸c˜ao da concen-tra¸c˜ao de glicose presente nas l´agrimas . . . 43
3.7 Sensor biol´ogico implant´avel que explora a propriedade de fluorescˆencia dos SWNT (Singlewalled nano tubes) . . . 45
3.8 Efeito varia¸c˜oes da concentra¸c˜ao de glicose na emiss˜ao FRET. . . 47
3.9 Princ´ıpio de detec¸c˜ao de glicose atrav´es do sensor viscom´etrico . . . . 49
3.10 Exemplo do Glucoband da Calisto Medical . . . 52
3.11 Exemplo do Hypomon da AiMedics . . . 53 xxi
3.15 Exemplo da opera¸c˜ao do sistema Symphony tCGM System da Echo Therapeutics . . . 60
3.16 Exemplo do DexCom STS (Short Term System) da DexCom . . . 61
3.17 Exemplo do sensor implant´avel DexCom LTS (Long Term System) da DexCom . . . 62
3.18 Exemplo do GlucoDay S da A. Menarini Diagnostics . . . 63
3.19 Dispositivo de monitoriza¸c˜ao de glicose desenvolvido pela SpectRx . . 65
3.20 Micro-agulha de sil´ıcio desenvolvida pela Kumetrix . . . 65
3.21 Exemplo do GlucoWatch G2 Biographer da Cygnus Therapeutic Sys-tems . . . 67
3.22 Exemplo do GlucoTrack da Integrity Applications . . . 77
5.1 Implanta¸c˜ao futura do sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose . . . 98
5.2 Diagrama de funcionalidade futura do sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose proposto . . . 99
5.3 Efeito da osmose . . . 101
5.4 Efeito da osmose numa solu¸c˜ao isot´onica . . . 102
5.5 Efeito da osmose numa solu¸c˜ao hipert´onica . . . 102
5.6 Efeito da osmose numa solu¸c˜ao hipot´onica . . . 103
5.7 Carca¸ca met´alica do sensor osm´otico . . . 104
5.8 Componentes integrantes do prot´otipo do sensor osm´otico . . . 104
5.9 Contactos el´ectricos dos transdutores de press˜ao . . . 105
5.10 Sistema el´ectrico de liga¸c˜oes do transdutor de press˜ao `a placa de suporte de sil´ıcio . . . 105
5.11 Etapas de constru¸c˜ao do sensor osm´otico . . . 107
5.12 Vis˜ao transversal do prot´otipo do sensor osm´otico . . . 108
5.13 Diagrama de blocos dos procedimentos de capta¸c˜ao e manipula¸c˜ao dos dados sensoriais . . . 109
5.14 PCB do circuito do sistema pr´e-amplificador . . . 110 xxii
5.15 Exemplo da aplica¸c˜ao JAVA . . . 111
5.16 Fluxograma da aplica¸c˜ao JAVA . . . 112
5.17 Diagrama temporal para o c´odigo 0 0 1 0 1 1 . . . 114
6.1 Sistema do ensaio de calibra¸c˜ao dos transdutores de press˜ao . . . 116
6.2 Meio de conex˜ao dos transdutores de press˜ao `a cˆamara de press˜ao . . 117
6.3 Curva de calibra¸c˜ao do transdutor de press˜ao osm´otica . . . 119
6.4 Curva de calibra¸c˜ao do transdutor de press˜ao de referˆencia . . . 121
6.5 Sistema dos ensaios experimentais de press˜ao osm´otica . . . 123
6.6 Primeira fase de prepara¸c˜ao do sensor de press˜ao osm´otica para os ensaios experimentais . . . 123
6.7 Hidrata¸c˜ao da membrana semiperme´avel de peso molecular de corte de 0 Da. . . 124
6.8 Segunda fase de prepara¸c˜ao do sensor de press˜ao osm´otica para os ensaios experimentais . . . 124
6.9 Terceira fase de prepara¸c˜ao do sensor de press˜ao osm´otica para os ensaios experimentais . . . 125
6.10 Sensor de press˜ao osm´otica submerso em 1 mM de concentra¸c˜ao ex-terna de albumina. . . 126
6.11 Varia¸c˜ao de press˜ao osm´otica para os ensaios experimentais a albumina127
6.12 Varia¸c˜oes de press˜ao osm´otica obtidas para 1 mM de concentra¸c˜ao externa de albumina . . . 128
6.13 Varia¸c˜oes de press˜ao osm´otica obtidas para 0,5 mM de concentra¸c˜ao externa de albumina . . . 129
6.14 Varia¸c˜oes de press˜ao osm´otica obtidas para 0 mM de concentra¸c˜ao externa de albumina . . . 130
6.15 Curvas de press˜ao osm´otica resultantes da exposi¸c˜ao a concentra¸c˜oes externas de 0 – 1 mM de albumina. . . 131
6.16 Press˜ao osm´otica monitorizada a partir de um gradiente de concen-tra¸c˜ao transmembrana de 0, 0,5 e 1 mM. . . 133
6.17 Varia¸c˜ao de press˜ao osm´otica para os ensaios experimentais a glicose . 135 xxiii
Gloss´
ario, acr´
onimos e
abreviaturas
Gloss´
ario de termos
´
Acido b´orico — Composto qu´ımico cuja caracter´ıstica principal consiste na capa-cidade de formar complexos covalentes revers´ıveis com a¸c´ucares (e.g. glicose), amino´acidos, entre outros.
´
Acido gluc´onico — Composto orgˆanico produto da oxida¸c˜ao da glicose.
Apoplexia — Cessa¸c˜ao brusca e parcialmente completa de todas as fun¸c˜oes do c´erebro, cuja causa consiste frequentemente numa hemorragia cerebral (uma embolia ou trombose de uma art´eria cerebral). A apoplexia caracteriza-se pela perda s´ubita da consciˆencia, com persistˆencia da circula¸c˜ao e da respira¸c˜ao. Barreiras de difus˜ao reduzidas — Camada fina de material geralmente
utili-zada para prevenir difus˜ao de part´ıculas pela membrana semiperme´avel. Uma redu¸c˜ao das barreiras de difus˜ao possibilita uma maior difus˜ao de part´ıculas, aumentando a rapidez de resposta do sensor.
C´elulas alfa (α) — C´elulas end´ocrinas nos ilh´eus de Langerhans do pˆancreas res-pons´aveis por produzir e libertar glucagon para aumentar os n´ıveis de glicose
pons´aveis por produzir e libertar insulina para reduzir os n´ıveis de glicose no sangue.
C´elulas de levedura — S˜ao uma forma de fungos ou microrganismos semelhan-tes a plantas, apenas vis´ıveis atrav´es de microsc´opio, que existe em todas as mat´erias vivas (e.g. ´agua, solo, plantas, entre outros).
Compartimento intersticial — ´Area intersticial situada nos espa¸cos entre as c´e-lulas.
Compartimento intravascular — ´Area intravascular situada no interior do con-junto dos vasos sangu´ıneos.
Concanavalina A (Con A) — Lectina vegetal extra´ıda do feij˜ao verde que possui uma alta sensibilidade `a glicose.
Condi¸c˜ao assintom´atica — Estado caracterizado pela ausˆencia de sintomas da doen¸ca.
Crom´ogeno — Substˆancia que produz mat´erias corantes ou origina colora¸c˜oes. Cronoamperometria — T´ecnica electroanal´ıtica que permite a medi¸c˜ao de
cor-rente que circula por um el´ectrodo, em fun¸c˜ao do tempo.
Dessecador — Recipiente fechado que cont´em um agente de secagem chamado de dessecante.
Dextrano — Polissacar´ıdeo de elevado peso molecular, vulgarmente empregue, quan-do em solu¸c˜ao, como substituto quan-do plasma em perfus˜ao intravenosa (no trata-mento de urgˆencia de uma hemorragia maci¸ca, do estado de choque).
Diabetes mellitus — Doen¸ca metab´olica caracterizada por um d´efice de produ¸c˜ao ou de utiliza¸c˜ao de insulina, que normalmente provoca um aumento anormal de a¸c´ucar (glicose) no sangue.
Dialisado — Fluido num processo de di´alise (solu¸c˜ao de di´alise). No dialisador, o sangue ´e exposto ao dialisado atrav´es de uma membrana semiperme´avel, permitindo trocas de substˆancias entre estes.
Dispers˜ao espectral — Fen´omeno que causa a separa¸c˜ao de uma onda em v´arias componentes espectrais com diferentes frequˆencias.
Dispneia — Respira¸c˜ao laboriosa e consciente. Sintoma sentido por um indiv´ıduo com desconforto para respirar.
Efeito de transferˆencia de energia de ressonˆancia de fluorescˆencia (FRET) — Interac¸c˜ao dependente da distˆancia entre os estados eletr´onicos excitados de duas mol´eculas corantes, na qual a excita¸c˜ao ´e transferida de uma mol´ecula doadora para uma mol´ecula aceitadora, sem emiss˜ao de um fot˜ao.
Enzimas — Prote´ınas que actuam como catalisadores biol´ogicos na maioria das reac¸c˜oes bioqu´ımicas, baixando a energia de activa¸c˜ao necess´aria para que se dˆe uma reac¸c˜ao qu´ımica (aumenta a velocidade de uma determinada reac¸c˜ao qu´ımica).
Espectro — Relaciona a intensidade de radia¸c˜ao transmitida, absorvida ou reflec-tida em fun¸c˜ao do comprimento de onda ou frequˆencia da dita radia¸c˜ao.
Espectroscopia — T´ecnica de levantamento de dados f´ısico-qu´ımicos obtidos atra-v´es da transmiss˜ao, absor¸c˜ao ou reflex˜ao da energia radiante incidente numa amostra.
Estrato c´orneo ou camada de queratina — Camada mais exterior da pele que protege os tecidos subjacentes contra les˜oes e infec¸c˜oes.
Fibras de colag´enio — S˜ao compostas por feixes de fibras brancas cruzadas, en-trela¸cadas e ramificadas, localizando-se geralmente em tend˜oes e em volta de m´usculos ou nervos de forma a proporcionar resistˆencia `a pele humana. Fisiopatologia — Estudo dos efeitos produzidos pelas doen¸cas em fun¸c˜oes
orgˆani-cas.
Fluido intersticial — L´ıquido claro e transparente que circula em redor das c´elu-las, com o qual se efectuam trocas.
Fluido intracelular — L´ıquido contido no interior de todas as c´elulas. Fluido intravascular — L´ıquido que circula dentro dos vasos sangu´ıneos. Fluido peritoneal — L´ıquido produzido na cavidade abdominal.
Fluor´oforo isotiocianato de fluoresce´ına (FITC) — Maior derivativo da flu-oresce´ına, que por sua vez consiste num tipo de fluor´oforo.
Fluor´oforo ou fluorocromo — Componente de uma mol´ecula que provoca a sua fluorescˆencia. Este absorve energia com um comprimento de onda espec´ıfico para depois a emitir num outro determinado comprimento de onda maior, com menor energia.
Glicemia — Concentra¸c˜ao de glicose no sangue ou plasma sangu´ıneo. Glicemia p´os-jejum — Concentra¸c˜ao de glicose no estado de jejum.
Glicemia p´os-prandial — Concentra¸c˜ao de glicose 2 horas ap´os a ingest˜ao da refei¸c˜ao mais pesada do dia.
Glicog´enio — Pol´ımero de glicose sintetizado no f´ıgado. ´E a principal unidade energ´etica nas c´elulas do organismo, encontrando-se no f´ıgado e nos m´usculos. Glicose (ou glucose) — O principal a¸c´ucar (monossacar´ıdeo) cuja fun¸c˜ao princi-pal ´e a de fornecer energia `as c´elulas do corpo humano. Esta ´e produzida pelo corpo humano a partir de prot´einas, gordura e hidratos de carbono, ap´os a ingest˜ao de comida.
Glicose oxidase (GOx) — Quando usada em biossensores na detec¸c˜ao de n´ıveis de glicose, esta enzima ´e ligada a um el´ectrodo e utilizada para registar o
n´umero de electr˜oes que passam pela enzima atrav´es da medi¸c˜ao da carga resultante. A enzima glicose oxidase (GOx) funciona como catalizador da oxida¸c˜ao de glicose em per´oxido de hidrog´enio e ´acido gluc´onico atrav´es de reac¸c˜oes biol´ogicas de oxida¸c˜ao-redu¸c˜ao que envolvem um ganho ou perda de electr˜oes de uma mol´ecula de glicose.
Glucagon — Hormona hiperglicemiante, produzida pelas c´elulas alfa (α) dos ilh´eus de Langerhans do pˆancreas, e respons´avel pelo aumento da concentra¸c˜ao de glicose no sangue (glicemia) de modo a contrapor-se aos efeitos da insulina. Hemoglobina — Substˆancia que circula no plasma sangu´ıneo no interior dos
gl´o-bulos vermelhos, que tamb´em absorve glicose na mesma propor¸c˜ao com que ela se encontra na corrente sangu´ınea.
Hemoglobina glicosilada — Forma de hemoglobina que permite identifica¸c˜ao de altos n´ıveis de glicemia num paciente durante per´ıodos prolongados.
Hiperglicemia — Concentra¸c˜ao de glicose no sangue anormalmente elevada (su-perior a 120 mg · dL−1).
Hipoglicemia — Concentra¸c˜ao de glicose no sangue anormalmente baixa (inferior ou igual a 70 mg · dL−1).
Humor aquoso — L´ıquido incolor que preenche a cˆamara ocular anterior (cavi-dade do olho, entre a c´ornea e o cristalino).
Ilh´eus de Langerhans — Grupo de c´elulas do pˆancreas que permitem a produ¸c˜ao de insulina e glucagon como forma de ac¸c˜ao reguladora do metabolismo, i.e., combater elevados ou reduzidos n´ıveis glic´emicos.
Incrusta¸c˜ao ou “biofouling ” — Acumula¸c˜ao de microrganismos em estruturas h´umidas. Caso que pode acontecer nas membranas porosas dos sensores de medida quando estas se deparam com fluidos corporais.
´Indice de reflex˜ao — Raz˜ao entre a velocidade da luz no v´acuo e a velocidade da luz no meio em que ela se propaga.
Insulina — Hormona hipoglicemiante, produzida pelas c´elulas beta (β) dos ilh´eus de Langerhans do pˆancreas, respons´avel pela redu¸c˜ao da concentra¸c˜ao de gli-cose no sangue (glicemia). A sua fun¸c˜ao prim´aria consiste na promo¸c˜ao do ingresso de glicose nas c´elulas do corpo humano.
Interferometria de luz branca — T´ecnica muito eficiente frequentemente utili-zada para fornecer medidas de deforma¸c˜ao mecˆanica com alta resolu¸c˜ao. in vitro — Experiˆencias cient´ıficas ou biol´ogicas realizadas fora dos sistemas vivos,
num ambiente controlado e fechado de um laborat´orio.
in vivo — Experiˆencias cient´ıficas realizadas sobre um tecido vivo de um organismo vivo (e.g. experiˆencias com animais ou ensaios cl´ınicos).
Isotiocianato de tetrametil rodamina (TRITC) — Derivativo da rodamina, que por sua vez consiste num corante (fluorona).
Luz polarizada — Radia¸c˜ao electromagn´etica que se propaga em apenas um plano, n˜ao se reflectindo em todas as direc¸c˜oes como acontece com a luz comum. A luz polarizada possui a propriedade de ser desviada para a esquerda ou para a direita enquanto se propaga atrav´es de certos compostos qu´ımicos (e.g. gli-cose).
Macrossomia fetal — Doen¸ca caracterizada, entre outros, pelo excesso de peso num rec´em-nascido.
Materiais inorgˆanicos inertes — Materiais que n˜ao se deterioram ou degradem quando colocados no interior do corpo humano.
Medi¸c˜oes transcutˆaneas — M´etodo de determina¸c˜ao de uma determinada gran-deza anal´ıtica que envolve a penetra¸c˜ao da pele humana.
Meio hipert´onico — Meio de maior concentra¸c˜ao de soluto em rela¸c˜ao ao outro meio que se encontra do lado oposto de uma membrana semiperme´avel.
Meio hipot´onico — Meio de menor concentra¸c˜ao de soluto em rela¸c˜ao ao outro meio que se encontra do lado oposto de uma membrana semiperme´avel. Meio isot´onico — Meio com igual concentra¸c˜ao de soluto em rela¸c˜ao ao outro
meio do qual se encontra separado por uma membrana semiperme´avel. Deste modo, a velocidade de troca de substˆancias entre os meios ´e igual (quantidade de substˆancias que entram ´e igual `a das que saem).
Membrana celular ou plasm´atica — Membrana que engloba e delimita a c´elula e permite a separa¸c˜ao do meio intracelular do extracelular. Esta tem como principal fun¸c˜ao o controlo da entrada e sa´ıda de substˆancias da c´elula.
Membrana de poliamida de osmose reversa — Tipo de membrana cujo uso se torna adequado em solu¸c˜oes aquosas e orgˆanicas. A sua caracter´ıstica principal consiste na elevada permeabilidade a ´agua, elevada impermeabilidade a solutos e na capacidade de resistir a elevadas press˜oes de opera¸c˜ao.
Membrana nanoporosa — Membranas integrantes de uma estrutura de nanopo-ros de tamanho vari´avel que permitem a entrada de algumas substˆancias e impedem a passagem de outras. Atrav´es da escolha do tamanho dos poros da membrana nanoporosa torna-se poss´ıvel controlar a passagem das substˆancias pretendidas.
Membrana selectivamente perme´avel — Membrana que permite a passagem de solvente e tamb´em de alguns tipos de solutos numa solu¸c˜ao. Os factores determinantes para a selec¸c˜ao dos solutos capazes de atravessar esta membrana consistem no tamanho da mol´ecula, sua carga el´ectrica, sua polaridade, entre outros. As membranas celulares ou plasm´aticas enquadram-se nesta categoria.
Membrana semiperme´avel — Membrana que permite a passagem de mol´eculas de solventes (e.g. ´agua) numa solu¸c˜ao, mas impede a passagem de soluto (e.g. glicose).
M´etodo capilar convencional — M´etodo de medi¸c˜ao e determina¸c˜ao de n´ıveis glic´emicos que envolve a extrac¸c˜ao de uma amostra de sangue dos capilares
mais utilizado pelos doentes diab´eticos como forma de manter os seus n´ıveis glic´emicos controlados.
Morte intra-uterina — Morte do feto no interior do ´utero.
Morte neonatal — Morte ocorrida entre os 0 e 28 dias incompletos ap´os o nasci-mento (per´ıodo neonatal).
Organelos celulares — S˜ao estruturas subcelulares (interiores `a c´elula) e encon-tram-se limitadas por membranas, entre as quais a membrana celular. Os organelos celulares s˜ao respons´aveis por desempenhar fun¸c˜oes espec´ıficas para a manuten¸c˜ao da vida na c´elula.
Osmolalidade — Concentra¸c˜ao de part´ıculas osmoticamente activas existentes nu-ma solu¸c˜ao.
Osmolaridade — N´umero de part´ıculas osmoticamente activas de solutos contidas por unidade de volume (num litro de solu¸c˜ao).
Osmose — Processo f´ısico-qu´ımico essencial para a sobrevivˆencia das c´elulas do corpo humano. Caracteriza-se pelo movimento de mol´eculas de ´agua entre meios de concentra¸c˜oes diferentes de solutos quando separados por uma mem-brana semiperme´avel.
Pancreatite cr´onica — Reac¸c˜ao inflamat´oria cr´onica do pˆancreas causada por toxinas, como por exemplo o ´alcool em excesso.
Perfusato — Fluido, usado para perfus˜ao, que foi for¸cado a passar atrav´es de uma membrana porosa.
Peroxidase (POx) — Enzima que oxida substratos orgˆanicos, tendo o per´oxido de hidrog´enio como mol´ecula aceitadora de electr˜oes.
pH (potencial de hidrog´enio i´onico) — ´Indice indicador da acidez, neutrali-dade e alcalinineutrali-dade de um meio ou solu¸c˜ao l´ıquida.
Plasma (sangu´ıneo) — Componente l´ıquido de cor amarelada do sangue, no qual as c´elulas sangu´ıneas est˜ao suspensas.
Polariza¸c˜ao de luz — Propriedade da luz (ou de outra onda electromagn´etica) que permite descrever a forma de propaga¸c˜ao do campo el´ectrico.
Press˜ao osm´otica — Press˜ao hidrost´atica produzida por uma solu¸c˜ao num espa¸co dividido por uma membrana semiperme´avel, devido a concentra¸c˜oes diferentes de soluto, como forma de interromper o fluxo de ´agua pela membrana. A press˜ao osm´otica ´e tanto maior quanto maior for o n´umero de part´ıculas de soluto.
Reflectˆancia ou reflex˜ao — Fen´omeno que corresponde `a mudan¸ca de direc¸c˜ao ou sentido da propaga¸c˜ao f´ısica da luz (ou de outra onda electromagn´etica), i.e., propaga¸c˜ao da luz no mesmo meio no qual a luz incide.
Refrac¸c˜ao — Passagem da luz por meios com diferentes ´ındices de refrac¸c˜ao, propa-gando-se no de maior ´ındice de refrac¸c˜ao. Este fen´omeno envolve a modifica¸c˜ao da velocidade da luz mesmo em circunstˆancias de direc¸c˜ao constante.
Sensores de afinidade — Tipo de sensores que demonstram especificidade (afi-nidade) a determinadas substˆancias ou mol´eculas e esse seu comportamento de liga¸c˜ao entre mol´eculas possibilita a detec¸c˜ao e medi¸c˜ao de determinadas grandezas anal´ıticas.
Substˆancia opticamente activa — Possui actividade ´optica com capacidade de desviar o plano de luz polarizada, para a esquerda ou para a direita.
Suspens˜ao de c´elulas de levedura — ´E obtida atrav´es da mistura de c´elulas de levedura com um l´ıquido.
Tecido heterog´eneo — Tecido compostos por substˆancias diferentes (e.g. pele humana).
(neste caso num sinal el´ectrico anal´ogico).
Viscosidade — Propriedade dos fluidos correspondente ao transporte microsc´opico de quantidade de movimento por difus˜ao molecular. Deste modo, quanto maior for a viscosidade, menor ser´a a velocidade `a qual o fluido se movimenta. Voltametria c´ıclica — T´ecnica electroanal´ıtica que permite a caracteriza¸c˜ao das
informa¸c˜oes sobre a concentra¸c˜ao da amostra anal´ıtica a partir de medidas de corrente em fun¸c˜ao do potencial.
Lista de acr´
onimos
Acr´onimo Expans˜ao
ASIC Application-specific integrated circuit
AVC Acidente vascular cerebral (derrame cerebral)
BEMR Bio-ElectroMagnetic Resonance (fen´omeno da ressonˆancia bio-electromagn´etica)
CE Conformit´e Europ´eenne (European health & safety product label)
CGM Continuous Glucose Monitoring Con A Concanavalina A
DMG Diabetes mellitus gestacional
EMF Electromagnetic Field (campo electromagn´etico) EUA Estados Unidos da Am´erica
FITC Fluorescein isothiocyanate (fluor´oforo isotiocianato de fluo-resce´ına)
Acr´onimo Expans˜ao
FRET Fluorescence Resonance Energy Transfer (efeito de trans-ferˆencia de energia)
GOx Glucose Oxidase (Glicose oxidase) GSH Glucose-Sensitive Hydrogel
H2O Agua´
H2O2 Per´oxido de hidrog´enio
HbA1c Hemoglobina glicosilada HVE Vestfold University College
IEEE Institute of Electrical & Electronics Engineers, Inc.
IFG Impaired Fasting Glycaemia (diminui¸c˜ao de tolerˆancia em je-jum)
IGT Impaired Glucose Tolerance (diminui¸c˜ao de tolerˆancia `a gli-cose)
IR Infrared
LED Light-emitting diode LTS Long Term System
MIR Mid-Infared (infravermelho m´edio) MU Main Unit (unidade principal)
MWCO Molecular-Weight-Cut-Off (peso molecular de corte) NIR Near infrared (infravermelho pr´oximo)
O2 Oxig´enio
OHD Optical Hypoglycemia Detector
PCB Printed Circuit Board (Placa de circuito impresso) PEC Personal Ear Clip (clipe auricular pessoal)
pH Potential of hydrogen (potencial de hidrog´enio i´onico) POx Peroxidase
QCL Quantum Cascate Lasers
RO Reverse Osmosis (osmose reversa) RR Ressonance Raman
SMSI Sensors for Medicine and Science STS Short Term System
TOTG Teste oral de tolerˆancia `a glicose
TRITC Tetramethyl Rhodamine Iso-Thiocyanate (isotiocianato de te-trametil rodamina)
UE Uni˜ao Europeia
VCO Voltage Controlled Oscillator
Lista de abreviaturas
Abreviatura Significado(s) e.g. por exemplo et al. e outros (autores) i.e. isto ´e, por conseguinte incl. inclusive
1
Introdu¸c˜
ao
De acordo com a organiza¸c˜ao de sa´ude mundial (World Health Organization), mais de 220 milh˜oes de pessoas padecem do dist´urbio metab´olico diabetes mellitus, sendo que esta estat´ıstica exibe tendˆencia para aumentar (World Health Organization,
2009). Esta doen¸ca caracteriza-se pela incapacidade do indiv´ıduo em metabolizar a glicose (a¸c´ucar no sangue) seja esta devida a uma deficiˆencia de insulina (Tipo I) ou a uma intolerˆancia `a insulina (Tipo II).
Outro factor desencadeante para a necessidade de desenvolver um novo sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose consiste na idade prematura `a qual a diabetes do tipo II vem vindo a ser diagnosticada. O diagn´ostico desta doen¸ca numa pessoa bastante jovem implica um maior tempo de vida com a doen¸ca, acrescendo a probabilidade de ser afectada pelas suas in´umeras complica¸c˜oes e os custos m´edicos associadas ao controlo desta doen¸ca.
A fim de atender o aumento do n´umero de doentes diab´eticos, inovadoras e mais eficientes tecnologias necessitam de ser desenvolvidas de modo a reduzir os efeitos prejudiciais desta doen¸ca. No entanto, um controlo glic´emico rigoroso ´e um factor essencial para manter a glicose no sangue dentro dos valores recomendados. De
modo a conseguir alcan¸car esse objectivo, a implementa¸c˜ao e desenvolvimento des-tas novas tecnologias centra-se na sua miniaturiza¸c˜ao de modo a possibilitar uma localiza¸c˜ao subcutˆanea sem que haja perturba¸c˜oes nas actividades di´arias dos doen-tes diab´eticos. Outro factor decisivo consiste na monitoriza¸c˜ao dos n´ıveis glic´emicos directamente a partir do interior do corpo humano (in vivo) utilizando para o efeito um processo simultaneamente cont´ınuo e automatizado. Essa monitoriza¸c˜ao poder´a ser apoiada com um software de apoio `a decis˜ao de modo a ajudar no planeamento do tratamento de diabetes, auxiliar no dia-a-dia nas escolhas sobre a dieta, no exerc´ıcio f´ısico e no uso de insulina. Para al´em disso, a monitoriza¸c˜ao cont´ınua de glicose no sangue representa uma parte importante do programa di´ario de um paciente com diabetes, pois permite evitar indesej´aveis baixas de glicose no sangue (hipoglicemia), eventos de glicemia elevada (hiperglicemia) e as respectivas complica¸c˜oes que estas podem causar.
1.1
Motiva¸c˜
ao
Existe um vasto estado da arte de tecnologias e dispositivos de monitoriza¸c˜ao de glicose, abordado mais adiante no documento, que se distinguem pela t´ecnica de detec¸c˜ao e medi¸c˜ao que utilizam e/ou pela sua interac¸c˜ao com o corpo humano. No entanto, a maioria destas t´ecnicas de monitoriza¸c˜ao de glicose n˜ao consegue cumprir v´arios factores fundamentais para a obten¸c˜ao de sensores implant´aveis de longo tempo de opera¸c˜ao: tempo de opera¸c˜ao limitado, dimens˜oes, complexidade, baixa sensibilidade e/ou insuficiˆencia de movimento.
A detec¸c˜ao de n´ıveis glic´emicos a partir de m´etodos osm´oticos representa uma tec-nologia de monitoriza¸c˜ao inovadora que, at´e ao momento, praticamente n˜ao foi ex-plorada pelas dificuldades sentidas no desenvolvimento de membranas nanoporosas ultra-finas com selectividade ao n´ıvel molecular.
Deste modo, esta disserta¸c˜ao visa o desenvolvimento de um sistema de monito-riza¸c˜ao de glicose que faz uso de um sensor osm´otico, que combina uma membrana
1.2. OBJECTIVOS 3
de poliamida nanoporosa de osmose reversa e um transdutor de press˜ao de sil´ıcio como elemento de detec¸c˜ao dos n´ıveis glic´emicos. Este sensor osm´otico de glicose ´e ligado a um sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados desenvolvido com o intuito de permitir a amplifica¸c˜ao dos sinais sensoriais e o tratamento e an´alise desses dados, podendo contribuir assim num futuro pr´oximo para a melhoria significativa da qualidade de vida dos doentes diab´eticos.
1.2
Objectivos
Os sensores de glicose implant´aveis de longo termo representam o principal objec-tivo no mundo da investiga¸c˜ao sobre a diabetes mellitus. O desenvolvimento de um sistema de press˜ao osm´otica miniaturizado e a sua implanta¸c˜ao no tecido hu-mano permite auxiliar na monitoriza¸c˜ao de concentra¸c˜oes de glicose em pessoas que padecem de diabetes mellitus.
Nesse ˆambito, a HVE (Vestfold University College) encontra-se a investigar um sen-sor baseado em medi¸c˜oes de press˜ao osm´otica, que tem como principal constituintes um transdutor de press˜ao de sil´ıcio embebido numa carca¸ca met´alica, que por sua vez define essencialmente uma cˆamara miniaturizada envolvida num l´ıquido e iso-lada por uma membrana nanoporosa seleccionadora da passagem de determinadas esp´ecies de mol´eculas. A press˜ao osm´otica gerada na cˆamara envolvida de l´ıquido reflecte a concentra¸c˜ao de glicose.
Espera-se que este leitor de n´ıveis glic´emicos seja de tal forma miniaturizado ao ponto de permitir a sua injec¸c˜ao na pele humana sem que seja necess´ario recorrer a opera¸c˜oes cir´urgicas, substituindo uma grande parte do estado da arte actual. O prot´otipo ser´a totalmente constitu´ıdo por materiais inorgˆanicos inertes que n˜ao se degradem no corpo humano e, deste modo, asseguram um tempo de vida ope-racional muito mais elevado. Para al´em disso, a inclus˜ao de barreiras de difus˜ao reduzidas permite obter uma maior resposta por parte do sensor osm´otico, possibi-litando tamb´em o uso de uma menor quantidade de flu´ıdo intersticial para posterior
fornecimento de glicose ao sensor.
Deste modo, esta disserta¸c˜ao tem como principal objectivo o desenho, implementa¸c˜ao e verifica¸c˜ao de um sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados, que num futuro pr´oximo ir´a ser incorporado e encapsulado no prot´otipo.
Este sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados torna-se essencial uma vez que o prot´otipo actual sofre de liga¸c˜oes longas com perdas significativas entre a unidade sensorial e a parte de acondicionamento de sinal, implicando efeitos prejudiciais na estabilidade e resolu¸c˜ao do sistema. Ao incorporar uma unidade pr´e-amplificadora e de aquisi¸c˜ao de dados no prot´otipo do sensor osm´otico, os sinais electr´onicos oriundos do sensor ir˜ao ser amplificados de tal forma que qualquer ru´ıdo que possa surgir dos cabos poder´a ser considerado insignificante. Esta sugest˜ao permitir´a melhorar a estabilidade e resolu¸c˜ao do sistema e a incorpora¸c˜ao de um sistema de aquisi¸c˜ao de dados na mesma unidade possibilitar´a o tratamento e processamento dos dados oriundos do sensor osm´otico.
A realiza¸c˜ao de diversos ensaios experimentais baseados em medi¸c˜oes directas de glicose/albumina a este sistema de medi¸c˜ao/aquisi¸c˜ao de dados sob condi¸c˜oes in vitro ir´a permitir a an´alise e determina¸c˜ao das varia¸c˜oes de press˜ao osm´otica produzidas por este com rela¸c˜ao proporcional `a concentra¸c˜ao do soluto sobre ensaio.
1.3
Organiza¸c˜
ao da disserta¸c˜
ao
Esta disserta¸c˜ao encontra-se estruturada em sete cap´ıtulos. No presente Cap´ıtulo fez-se um enquadramento, definiu-se a motiva¸c˜ao e os objectivos do trabalho e a-presentou-se a organiza¸c˜ao deste documento.
O Cap´ıtulo 2 inicia-se com uma abordagem `a fisiopatologia da diabetes mellitus e ao conceito de Hemoglobina glicosilada (HbA1c), onde se enumeram as v´arias complica¸c˜oes desta doen¸ca metab´olica e uma descri¸c˜ao aos diversos tipos de diabetes existentes. Seguidamente faz-se uma descri¸c˜ao da pr´e-diabetes e enumeram-se os
1.3. ORGANIZAC¸ ˜AO DA DISSERTAC¸ ˜AO 5
m´etodos normalmente utilizados no diagn´ostico desta doen¸ca. Finalmente aborda-se a tem´atica do tratamento da diabetes mellitus e das formas de manter uma vida saud´avel atrav´es do seu controlo.
Um levantamento de alguns dos m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose desenvolvidos e categorizados pela tecnologia aplicada na detec¸c˜ao de glicose s˜ao apresentados no Cap´ıtulo 3, evidenciando diversos exemplos pr´aticos baseados nestas tecnologias. Tamb´em neste cap´ıtulo foi apresentada uma tabela que apresenta de forma expl´ıcita as diversas vantagens e desvantagens dos m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose abor-dados.
O Cap´ıtulo 4 apresenta uma abordagem aos diversos conceitos de interac¸c˜ao destes m´etodos de monitoriza¸c˜ao de glicose com o corpo dos doentes diab´eticos (m´etodos invasivos, minimamente invasivos e n˜ao-invasivos), referindo para cada um destes casos as suas vantagens e inconvenientes.
O Cap´ıtulo 5 apresenta a metodologia aplicada nesta disserta¸c˜ao, introduzindo tam-b´em ao funcionamento do fen´omeno da osmose. Segue-se uma defini¸c˜ao dos proces-sos de opera¸c˜ao e constru¸c˜ao do sensor de press˜ao osm´otico desenvolvido, do sistema pr´e-amplificador e de aquisi¸c˜ao de dados e da aplica¸c˜ao JAVA.
Uma referˆencia `as calibra¸c˜oes dos dois transdutores de press˜ao utilizados ao longo do desenvolvimento desta disserta¸c˜ao foi abordado no Cap´ıtulo 6. Este cap´ıtulo tamb´em exp˜oe os ensaios experimentais realizados ao sistema de monitoriza¸c˜ao de glicose desenvolvido, assim como a apresenta¸c˜ao dos respectivos resultados e dis-cuss˜oes pr´aticas.
A finalizar a disserta¸c˜ao, no Cap´ıtulo 7, faz-se uma conclus˜ao pr´atica do trabalho re-alizado ao longo desta disserta¸c˜ao e apresentam-se algumas perspectivas de trabalho futuro.
2
Diabetes mellitus
Este cap´ıtulo inicia-se com uma apresenta¸c˜ao geral `a fisiopatologia da diabetes mel-litus, descreve-se o conceito de Hemoglobina glicosilada (HbA1c), enumeram-se as v´arias complica¸c˜oes desta doen¸ca metab´olica e faz-se referˆencia aos diversos tipos de diabetes que os doentes diab´eticos podem apresentar, dando um especial destaque `a diabetes do tipo I e II. De seguida, ´e apresentado uma breve descri¸c˜ao da origem da pr´e-diabetes, referindo os v´arios m´etodos existentes para o diagn´ostico da diabetes mellitus. Por ´ultimo, salienta-se neste cap´ıtulo a importˆancia do tratamento e con-trolo desta doen¸ca e ´e sugerido ainda algumas indica¸c˜oes para melhorar a qualidade de vida dos doentes diab´eticos atrav´es do controlo dos n´ıveis glic´emicos.
2.1
Introdu¸c˜
ao `
a diabetes mellitus
A diabetes mellitus ´e uma doen¸ca cr´onica que se caracteriza, normalmente, por um aumento cr´onico dos n´ıveis de glicose no sangue. Esta consiste na incapacidade do organismo em produzir ou responder oportunamente `a hormona pancre´atica, a insulina.
`
A quantidade de glicose no sangue chamamos glicemia. Num indiv´ıduo diab´etico os 7
valores de glicemia devem estar o mais pr´oximo poss´ıvel do normal (70 a 120 mg · dL−1) de modo a evitar as complica¸c˜oes da diabetes. A frequˆencia com que se deve
medir a glicemia ´e vari´avel de acordo com o tipo de diabetes e o tratamento que se faz. Pode ser necess´ario medir a glicemia v´arias vezes ao dia, ou apenas uma ou duas vezes por semana.
Clinicamente o controlo da glicemia ´e realizado por m´etodos semi-invasivos que implicam uma picada para a colheita de uma amostra sangu´ınea.
2.2
Fisiopatologia
A glicose funciona como principal fonte de energia do metabolismo humano, sendo para isso transportada no fluxo sangu´ıneo para depois ser absorvida pelas c´elulas de todo o corpo humano. Tanto o c´erebro como os gl´obulos vermelhos usam a glicose como fonte de energia, e ap´os a ingest˜ao de comida, a maior parte da glicose no sangue destina-se `as c´elulas musculares. Como a glicose ´e uma substˆancia essencial para o metabolismo, a sua insuficiˆencia poder´a levar a que o doente diab´etico sofra de falta de concentra¸c˜ao, tonturas, desmaios, convuls˜oes, coma ou at´e morte (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
Neste processo o pˆancreas, que se encontra atr´as do estˆomago, desempenha um papel fundamental e tamb´em ´e o principal respons´avel pela incapacidade do corpo humano em utilizar a glicose. Segundo Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edi-tion (2009), no interior do pˆancreas encontram-se um pequeno grupo de c´elulas, denominadas de Ilh´eus de Langerhans, respons´aveis pela produ¸c˜ao de insulina e glucagon, substˆancias que agem como importantes reguladores do metabolismo de a¸c´ucar.
A insulina ´e uma hormona que desempenha um papel fundamental no que respeita `a utiliza¸c˜ao adequada do a¸c´ucar presente no sangue (glicose) para fornecer energia ao corpo humano e a sua insuficiˆencia pode provocar um aumento anormal das concentra¸c˜oes de glicose no sangue.
2.2. FISIOPATOLOGIA 9
O processo de regula¸c˜ao da glicose no metabolismo encontra-se ilustrado na figura2.1
e traduz-se na recupera¸c˜ao do metabolismo quando enfrenta concentra¸c˜oes de glicose demasiado baixas, ou demasiado elevadas.
Para o caso do metabolismo estar perante elevados n´ıveis glic´emicos no plasma sangu´ıneo, o metabolismo ir´a tentar transformar a comida ingerida em l´ıpidos (gor-duras), prote´ınas e hidratos de carbono (gl´ıcidos ou a¸cucares) de modo a posteri-ormente obter energia. Para isso, os ilh´eus de Langerhans s˜ao respons´aveis pela produ¸c˜ao de hormonas que depois de serem segregadas na circula¸c˜ao sangu´ınea per-mitem ao corpo usar propriamente o alimento ingerido. Estes ilh´eus s˜ao constitu´ıdos por diversos tipos de c´elulas, entre os quais est˜ao as c´elulas beta (β) que libertam insulina ap´os cada refei¸c˜ao ingerida com o intuito de combater os n´ıveis glic´emicos elevados.
Enquanto decorre a digest˜ao do alimento ingerido, os hidratos de carbono s˜ao de-compostos em glicose, que ser´a posteriormente transportada pelo fluxo sangu´ıneo. Enquanto o f´ıgado estimula a forma¸c˜ao de glicog´enio (atrav´es da convers˜ao da glicose em glicog´enio), os m´usculos e outras c´elulas do corpo humano estimulam a retirada da glicose do plasma sangu´ıneo atrav´es da sua utiliza¸c˜ao como energia e tamb´em armazenam a glicose excedente das necessidades do corpo para aquele instante em forma de glicog´enio, ou transformam-na em gordura corporal.
Tanto a insulina como a glicose ir˜ao circular no fluxo sangu´ıneo, sendo que a insulina se destina `a liga¸c˜ao com pequenos receptores localizados nas c´elulas, cuja realiza¸c˜ao ir´a permitir a abertura de pequenos canais para dar entrada da glicose nas c´elulas. Resumidamente, a insulina funciona como uma chave que permite a abertura da c´elula para a aceita¸c˜ao de glicose. Este processo ir´a permitir que os n´ıveis glic´emicos no metabolismo diminuam e provoca uma redu¸c˜ao da produ¸c˜ao de insulina.
No entanto, ao longo dos per´ıodos de jejum e exerc´ıcio, os n´ıveis de glicose no sangue diminuem e a resposta do metabolismo a este estado cl´ınico leva `a produ¸c˜ao de glucagon por parte das c´elulas alfa (α) dos ilh´eus de Langerhans do pˆancreas, que ser´a distribu´ıdo para a corrente sangu´ınea. Por sua vez, no f´ıgado ´e estimulada
a clivagem de glicog´enio atrav´es da sua convers˜ao em glicose para restabelecer a energia do corpo. Este fen´omeno ir´a levar ao aumento das concentra¸c˜oes de glicose no plasma sangu´ıneo a n´ıveis cl´ınicos normais, implicando uma redu¸c˜ao imediata da produ¸c˜ao de glucagon (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
Células beta do pâncreas libertam insulina
Níveis de glicose elevados
Pâncreas
Insulina
Músculos e células do tecido usam glicose como fonte de energia
Fígado
Converte glicose em glicogénio, gorduras e proteínas
Células alfa do pâncreas libertam glucagon Níveis de glicose baixos Pâncreas Glucagon Fígado
Converte glicogénio em glicose
Redução dos níveis de glicose: Produção de insulina diminui
Aumento dos níveis de glicose: Produção de glucagon diminui
Níveis de glicose normais
Figura 2.1 – Processo de regula¸c˜ao da glicose.
2.3
Hemoglobina glicosilada (HbA1c)
A hemoglobina glicosilada (HbA1c) consiste num parˆametro bastante ´util no trata-mento de diabetes e permite identificar a concentra¸c˜ao m´edia de glicose no sangue durante per´ıodos longos de tempo. Isto torna-se poss´ıvel pelo motivo da hemoglo-bina ser transportada nos gl´obulos vermelhos, reagindo com a glicose plasm´atica durante 2 a 3 meses (tempo m´edio de vida dos gl´obulos vermelhos). Deste modo, a hemoglobina glicosilada ´e formada por meio de reac¸c˜oes irrevers´ıveis e n˜ao en-zim´aticas entre a hemoglobina e a glicose, e o seu n´ıvel aumenta com o aumento
2.4. COMPLICAC¸ ˜OES DA DIABETES MELLITUS 11
do n´ıvel de glicose no sangue (O’Sullivan et al., 2006). Os pacientes com diabetes mellitus devem procurar manter o n´ıvel de HbA1c inferior a 7%, ou at´e 6,5%. Caso contr´ario, poder´a existir uma maior incidˆencia de complica¸c˜oes microvasculares e macrovasculares (O’Sullivan et al., 2006).
2.4
Complica¸c˜
oes da diabetes mellitus
A diabetes mellitus consiste numa doen¸ca que pode causar as mais variadas com-plica¸c˜oes e consequˆencias, umas mais graves do que outras. As comcom-plica¸c˜oes menos graves e perfeitamente control´aveis consistem na hipoglicemia e na hiperglicemia e nas suas consequˆencias directas.
A hiperglicemia traduz-se basicamente na existˆencia de concentra¸c˜oes demasiado elevadas de glicose no sangue. Este estado pode ser causado por diferentes factores, como ´e o caso das doen¸cas infecciosas (gripe, amigdalites, pneumonias e infec¸c˜oes urin´arias), desidrata¸c˜ao, alimenta¸c˜ao descuidada e administra¸c˜ao incorrecta de me-dica¸c˜ao.
Os sintomas mais comuns do surgimento de epis´odios hiperglic´emicos consistem essencialmente na sede e fome extrema, perda anormal de peso, desidrata¸c˜ao, fadiga e turva¸c˜ao visual (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
Caso a diabetes n˜ao seja convenientemente tratada e controlada, as concentra¸c˜oes elevadas de glicose (hiperglicemia) podem levar a complica¸c˜oes de sa´ude mais graves, como ´e o caso da dispneia (respira¸c˜ao laboriosa e consciente), sonolˆencia, enjoo, n´auseas, desidrata¸c˜ao extrema e potencialmente o coma.
Por outro lado, a hipoglicemia relaciona-se com a ocorrˆencia de n´ıveis demasiados baixos de glicose no sangue, sendo originado frequentemente por excessos de activi-dade f´ısica, falta de alimenta¸c˜ao e doses inadequadas de insulina.
Aquando do surgimento deste estado, os doentes diab´eticos apresentam normalmente sintomas como tonturas, varia¸c˜oes de temperatura, suores, nervosismo, sonolˆencia,
fadiga extrema, turva¸c˜ao visual, mudan¸cas dr´asticas de humor e fraqueza. Tamb´em a hipoglicemia pode provocar consequˆencias bastante graves como convuls˜oes, perda de consciˆencia e coma (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009). Por este motivo, os doentes diab´eticos devem principalmente controlar os n´ıveis de glicose no sangue, mas n˜ao se devem abster do controlo de factores de risco das doen¸cas cardiovasculares, como ´e o caso da press˜ao arterial alta e dos n´ıveis de colesterol elevados.
A diabetes mellitus pode afectar o sistema microvascular, provocando les˜oes re-nais graves (nefropatia diab´etica), retinopatia diab´etica (les˜oes na retina causando cegueira) e neuropatia diab´etica (les˜oes que afectam o sistema nervoso perif´erico causando perda de sensibilidade, adormecimento da pele, varia¸c˜oes de temperatura e dor nos p´es e m˜aos) (Kuzuya et al., 2002; Grunberger and Al-Khayer, 2004). No entanto, a diabetes tamb´em tem efeito sobre o sistema macrovascular, implicando AVC (derrames cerebrais), isqu´emia das extremidades (p´e-diab´etico) e problemas nos vasos sangu´ıneos, aumentando a probabilidade de ataques card´ıacos (enfartes do mioc´ardio), apoplexia e obstru¸c˜oes arteriais (Grunberger and Al-Khayer, 2004).
2.5
Tipos de diabetes mellitus
Embora a diabetes seja uma doen¸ca que se caracteriza pelo facto do corpo humano apresentar dificuldades em utilizar adequadamente a glicose, existem quatro tipos diferentes desta doen¸ca, nomeadamente os doentes diab´eticos do tipo I (insulino-dependentes), do tipo II (n˜ao insulino-(insulino-dependentes), tipo III (diabetes gestacional) e tipo IV (diabetes secund´aria).
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A excep¸c˜ao da diabetes gestacional e alguns casos de diabetes secund´aria, a maior parte dos casos de diabetes s˜ao cr´onicos.
Deste modo, torna-se essencial que os doentes diab´eticos monitorizem e controlem frequentemente os seus n´ıveis de glicose de modo a que estes permane¸cam o mais
2.5. TIPOS DE DIABETES MELLITUS 13
pr´oximo poss´ıvel do normal (70 a 120 mg · dL−1) de modo a evitar as complica¸c˜oes
desta doen¸ca.
2.5.1
Diabetes do tipo I ou insulino-dependentes
Embora a diabetes do tipo I se manifeste mais durante a infˆancia ou adolescˆencia, nada impede que esta tamb´em possa atingir adultos.
A diabetes do tipo I, tamb´em designada de diabetes juvenil, ´e uma doen¸ca auto-imune que atinge indiv´ıduos geneticamente suscept´ıveis e por esse motivo ´e carac-terizada pela produ¸c˜ao de anticorpos `a insulina. Os doentes diab´eticos do tipo I apresentam uma deficiˆencia que consiste na les˜ao destrutiva das c´elulas beta (β) do pˆancreas, impedindo a produ¸c˜ao de insulina. Ao identificar as c´elulas beta (β) como corpos estranhos, a resposta auto-imune do organismo baseia-se na sua destrui¸c˜ao, levando consequentemente ao aumento dos n´ıveis de glicose no sangue (hiperglice-mia). Devido `a falta de insulina, a glicose n˜ao consegue entrar nas c´elulas. Este estado leva a que n˜ao seja fornecida energia ao corpo humano e que a glicose per-mane¸ca no fluxo sangu´ıneo (Kuzuya et al.,2002;Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
De modo a controlar os n´ıveis de glicose no sangue, os doentes diab´eticos do tipo I necessitam de seguir uma terapia de compensa¸c˜ao de insulina, administrado re-gularmente doses de insulina em conformidade com os n´ıveis de glicose observados. Atrav´es da injec¸c˜ao de insulina, a glicemia ´e atenuada, permitindo que a glicose n˜ao permane¸ca no sangue e ingresse nas c´elulas (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009). A diferencia¸c˜ao entre os v´arios tipos de prepara¸c˜ao de insulina consiste na velocidade de absor¸c˜ao da insulina do tecido subcutˆaneo para o sangue (in´ıcio da ac¸c˜ao) e no tempo de absor¸c˜ao de toda a insulina injectada (dura¸c˜ao da ac¸c˜ao).
Os sintomas mais comuns desta variante da doen¸ca consistem na aumento da sen-sa¸c˜ao de fome e da frequˆencia da mic¸c˜ao, provocando um aumento de sensen-sa¸c˜ao de
sede. Estes sintomas podem levar a desidrata¸c˜ao, perda de peso, turva¸c˜ao visual, cansa¸co e tonturas. Quando o diagn´ostico apenas ´e realizado numa fase avan¸cada desta doen¸ca podem-se verificar sintomas como infec¸c˜oes na pele, feridas de dif´ıcil cicatriza¸c˜ao e dores nos membros inferiores (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
2.5.2
Diabetes do tipo II ou n˜
ao insulino-dependentes
A diabetes do tipo II ´e uma doen¸ca heterog´enea resultante de defeitos gen´eticos, ambientais e metab´olicos, que contribuem para os defeitos chave: resistˆencia `a in-sulina e incapacidade de secre¸c˜ao compensat´oria de inin-sulina pelas c´elulas beta (β) pancre´aticas. Este tipo de diabetes mellitus atinge principalmente pessoas que ul-trapassem a meia idade, por´em o aumento da taxa de obesidade que se vem vindo a constatar nos jovens adolescentes pode levar ao acr´escimo da probabilidade destes contra´ırem a doen¸ca.
Esta doen¸ca pode ser contra´ıda por raz˜oes gen´eticas, pessoas com antecedentes familiares da doen¸ca, ou por factores associados ao estilo de vida, como a dieta e o exerc´ıcio f´ısico (Kuzuya et al.,2002).
Por outro lado, a diabetes do tipo II ocorre quando o pˆancreas n˜ao produz insulina suficiente e o corpo humano apresenta resistˆencia `a ac¸c˜ao da insulina produzida. Em doentes diab´eticos do tipo II, os receptores celulares s˜ao menos sens´ıveis e mesmo que o pˆancreas continue a produzir uma pequena quantidade de insulina que ligar´a aos receptores, esta n˜ao ´e suficiente para habilitar a abertura dos canais de glicose. Como a resistˆencia `a insulina impede a entrada de glicose para as c´elulas musculares e a insulina n˜ao consegue evitar a produ¸c˜ao de mais glicose no f´ıgado existe uma grande probabilidade de ocorrerem epis´odios hiperglic´emicos, caracterizados pelo aumento excessivo da concentra¸c˜ao de glicose no sangue (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
2.5. TIPOS DE DIABETES MELLITUS 15
´e alterar o estilo de vida do doente em termos de actividade f´ısica e alimenta¸c˜ao saud´avel.
Caso no momento do diagn´ostico da doen¸ca os n´ıveis de glicose no sangue se verifica-rem demasiado elevados, o tratamento apropriado nesta situa¸c˜ao ´e a administra¸c˜ao de medica¸c˜ao oral (antidiab´eticos orais), para al´em da manuten¸c˜ao de uma dieta adequada e da pr´atica de exerc´ıcio f´ısico.
No entanto, nos casos em que a adop¸c˜ao dos tratamentos anteriores n˜ao melhora o estado cl´ınico do indiv´ıduo ser´a necess´ario o uso de insulina para permitir controlar os seus n´ıveis glic´emicos (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition,2009). As pessoas que podem correr risco de contrair a diabetes do tipo II s˜ao aquelas que padecem dos seguintes factores de risco: ´ındice de massa corporal excessivo, falta de exerc´ıcio f´ısico (sedentarismo), ´ındices de tens˜ao arterial e colesterol elevados, idade avan¸cada, hist´oria familiar de diabetes, hist´oria de diabetes gestacional ou pr´e-diabetes e pertencer a certas popula¸c˜oes ´etnicas de alto risco (como por exemplo africana, asi´atica ou hispˆanica) (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition,
2009).
Os sintomas da diabetes tipo I e II s˜ao semelhantes, sendo que a principal diferen¸ca entre eles se centra no facto dos sintomas da diabetes do tipo I surgirem de forma mais r´apida quando comparado com os da diabetes do tipo II. Deste modo, os sintomas da diabetes do tipo II consistem inicialmente na fadiga, mal-estar, infec¸c˜oes na pele ou na bexiga. Quando ocorrem epis´odios de hiperglicemia existe uma maior produ¸c˜ao de urina e perda de glicose atrav´es dela, levando `a origem de sintomas mais graves como ´e o caso da mic¸c˜ao excessiva, perda de peso, turva¸c˜ao visual, feridas de dif´ıcil cicatriza¸c˜ao, dormˆencia nos p´es e sede/fome extrema (Columbia Electronic Encyclopedia, 6th Edition, 2009).
2.5.3
Diabetes do tipo III ou diabetes gestacional
Uma das complica¸c˜oes mais comuns durante a gravidez consiste na diabetes mellitus gestacional (DMG). As estat´ısticas demonstram que cerca de 5% das mulheres de-senvolvem esta doen¸ca durante a sua gravidez. Nestes casos, a diabetes gestacional pode surgir em mulheres durante a 24◦ e a 28◦ semana de gesta¸c˜ao, sendo na maior
parte dos casos tempor´aria e desaparecendo com a conclus˜ao do per´ıodo de gesta¸c˜ao. Estas poder˜ao nunca ter sofrido de diabetes, mas durante a gravidez apresentam concentra¸c˜oes de glicose no sangue superiores ao considerado normal. Mais tarde, as mulheres que sofreram de diabetes gestacional poder˜ao desenvolver diabetes do tipo II e at´e do tipo I, mesmo apresentando melhorias de intolerˆancia `a glicose depois do parto (Kuzuya et al., 2002).
Durante a gravidez, a placenta fornece ao feto nutrientes e ´agua oriundos da cir-cula¸c˜ao da m˜ae. Para al´em disso, esta ainda produz hormonas, vitais para a pre-serva¸c˜ao da gravidez, que s˜ao posteriormente transportados no fluxo sangu´ıneo e que interferem com a capacidade do corpo em utilizar a insulina, oferecendo resistˆencia `a insulina produzida de forma normal pelo pˆancreas. Deste modo, `a medida que a placenta cresce existe uma maior produ¸c˜ao dessas hormonas, aumenta a resistˆencia `a insulina produzida pelo pˆancreas.
A glicose que continua a circular no fluxo sangu´ıneo da m˜ae pode atravessar a placenta e originar complica¸c˜oes de sa´ude s´erias ao beb´e. Os rec´em-nascidos nestas circunstˆancias poder˜ao sofrer de macrossomia fetal, uma doen¸ca caracterizada pelo excesso de peso do rec´em-nascido, ou de hipoglicemia, rec´em-nascidos com n´ıveis de glicose demasiado baixos. Para al´em destes factores, estes rec´em-nascidos apre-sentam uma grande probabilidade de mais tarde desenvolver diabetes do tipo II (American Diabetes Association, 2004).
No entanto, as gr´avidas com diabetes gestacional poder˜ao dar `a luz beb´es saud´aveis caso satisfa¸cam parˆametros essenciais, como ´e o caso de controlar os n´ıveis de glicose no sangue, seguir uma dieta saud´avel, praticar exerc´ıcio f´ısico, manter um peso
2.5. TIPOS DE DIABETES MELLITUS 17
saud´avel e ir ao m´edico regularmente.
As mulheres que apresentam maiores probabilidades de desenvolvimento desta doen-¸ca s˜ao aquelas que sofrem de obesidade, tˆem hist´oria familiar de diabetes, excesso de fluido amni´otico (fluido que envolve o embri˜ao e preenche a bolsa amni´otica) ou idades superiores a 25 anos. Tamb´em aquelas mulheres cujas gravidezes anteriores resultaram num aborto, morte intra-uterina, morte neonatal, nascimento de um beb´e com excesso de peso (mais de 4 kg) ou com deficiˆencias, tˆem maior probabilidade de contrair diabetes gestacional (American Diabetes Association, 2004).
Os sintomas da diabetes gestacional s˜ao muito semelhantes aos da diabetes do tipo II, sendo os mais comuns a fadiga, as mic¸c˜oes frequentes, aumento da sensa¸c˜ao de sede e fome, turva¸c˜ao visual, feridas de dif´ıcil cicatriza¸c˜ao, infec¸c˜oes na pele, sensa¸c˜ao de formigueiro nos p´es e perda de peso.
2.5.4
Diabetes do tipo IV ou diabetes secund´
aria
Os casos de diabetes secund´aria s˜ao normalmente todos aqueles que n˜ao s˜ao classi-ficados como diabetes do tipo I, tipo II ou gestacional, geralmente provocados por factores n˜ao gen´eticos, ou ambientais. A diabetes secund´aria tamb´em pode ser ori-ginada pela ausˆencia do tecido pancre´atico, respons´avel pela produ¸c˜ao de insulina, quando destru´ıdo por uma outra doen¸ca. Enquanto alguns desses casos podem ser tempor´arios com o tratamento da sua condi¸c˜ao de origem, existem outros que se podem tornar cr´onicos dependendo da causa subjacente (Howard,2007).
A diabetes mellitus secund´aria refere-se essencialmente a concentra¸c˜oes elevadas de glicose no sangue provocada por outras condi¸c˜oes m´edicas, como ´e o caso de algumas doen¸cas: traumatismos, pancreatite cr´onica (reac¸c˜ao inflamat´oria cr´onica do pˆancreas causada por toxinas como o ´alcool em excesso), remo¸c˜ao cir´urgica do pˆancreas, medicamentos ou substˆancias qu´ımicas (Howard, 2007).
Por vezes, o diagn´ostico de diabetes secund´aria torna-se dif´ıcil, uma vez que os sintomas se revelam bastante semelhantes aos dos outros tipos de diabetes prim´arias.
Deste modo, os casos de diabetes secund´aria que se caracterizam pela resistˆencia `a insulina s˜ao inicialmente diagnosticados como diabetes do tipo II.
Os sinais e sintomas desta variante da doen¸ca s˜ao geralmente semelhantes aos das diabetes do tipo I e II, como ´e o caso da mic¸c˜ao excessiva, sede e fome extrema, perda anormal de peso, fadiga elevada, infec¸c˜oes frequentes, feridas de cura dif´ıcil e lenta, perda de vis˜ao e cansa¸co (Howard, 2007).
2.6
Pr´
e-diabetes
A pr´e-diabetes consiste numa condi¸c˜ao assintom´atica, conhecida tamb´em por “dimi-nui¸c˜ao da tolerˆancia `a glicose” (IGT - Impaired Glucose Tolerance) ou “dimi“dimi-nui¸c˜ao da tolerˆancia em jejum” (IFG - Impaired Fasting Glycaemia), originada quando o corpo humano n˜ao possui a capacidade de utilizar adequadamente a insulina pro-duzida pelo pˆancreas. Esta incapacidade dificulta a entrada da glicose nas c´elulas, provocando um aumento dos n´ıveis de glicose no sangue (Li et al., 2009).
Apesar da pr´e-diabetes se caracterizar pelo n´ıveis de glicemia superiores ao nor-mal, estes n˜ao s˜ao suficientemente elevados para poderem ser diagnosticados como diabetes do tipo II (Unwin et al., 2002).
Geralmente, este estado cl´ınico ´e originado pela obesidade e excesso de peso pro-vocado muitas vezes pela falta de actividade f´ısica e escolhas de alimenta¸c˜ao pouco saud´aveis, hist´oria familiar de diabetes ou m´ultiplos factores de risco cardiome-tab´olicos (Li et al., 2009).
Apesar de existirem pessoas pr´e-diab´eticas que ap´os a adop¸c˜ao das respectivas me-didas de preven¸c˜ao, associadas principalmente `a perda de peso, voltam a possui n´ıveis de glicose normais, tamb´em se verificam casos em que no futuro ocorre um desenvolvimento da doen¸ca para diabetes do tipo II. Deste modo, a pr´e-diabetes consiste na primeira etapa para o desenvolvimento da diabetes, funcionando como um estado intermedi´ario entre o estado cl´ınico normal e a diabetes do tipo II (Unwin
