RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO.
1 - Denominação do medicamento:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos 2 - Composição qualitativa e quantitativa:
Cada comprimido contém 50 mg de losartan potássico e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes, ver 6.1.
3 - Forma Farmacêutica: Comprimidos revestidos. 4 - Informações clínicas: 4.1 - Indicações terapêuticas:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos está indicado para o tratamento da hipertensão arterial.
Como com todas as associações fixas, Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos não está indicado para o tratamento inicial da hipertensão arterial. 4.2 - Posologia e modo de administração:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos é uma associação medicamentosa fixa de 50 mg de losartan potássico e de 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Geralmente, a posologia inicial de tratamento e de manutenção com Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos é de 1 comprimido, uma vez por dia. No caso de doentes que não respondem adequadamente a esta posologia, ela poderá ser aumentada para 2 comprimidos, uma vez por dia.
A dose máxima é de 2 comprimidos, uma vez por dia.
Geralmente, o efeito anti-hipertensor máximo é alcançado em 3 semanas após o início da terapêutica.
Nos doentes idosos até aos 75 anos:
Não são necessários ajustamentos posológicos iniciais neste grupo de doentes. Nos doentes idosos (com mais de 75 anos):
Actualmente, a experiência clínica neste grupo etário é limitada.
O tratamento com Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos pode iniciar-se quando o doente estiver estabilizado com losartan.
(Recomenda-se neste grupo etário uma dose inicial mais baixa (25 mg), de losartan uma vez por dia).
Na insuficiência renal:
Não são necessários ajustamentos posológicos iniciais em doentes com insuficiência renal ligeira (i.e., depuração da creatinina entre 20 e 50 ml/min.).
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos não está recomendado em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <20 ml/min) ou em doentes dialisados.
Nos doentes com deplecção do volume intravascular:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos não deve ser administrado a doentes com deplecção do volume intravascular (por exemplo, tratados com elevadas doses de diuréticos).
Insuficiência Hepática:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos não é recomendado a doentes com insuficiência hepática.
Terapêutica concomitante:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos pode ser administrado com outros agentes antihipertensores. Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos pode ser administrado com ou sem alimentos. 4.3 - Contra-indicações:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos está contra-indicado:
- em doentes com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes; - nos doentes com anúria;
- nos doentes com hipersensibilidade a medicamentos derivados da sulfonamida; - na gravidez (ver Gravidez e Aleitamento).
4.4 - Advertências e precauções especiais de utilização: Losartan/Hidroclorotiazida:
Insuficiência Renal e Hepática:
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos não é recomendado em doentes com insuficiência hepática ou insuficiência renal grave moderada a grave (depuração da creatinina <20 ml/min) (ver Posologia e Modo de Administração).
Losartan:
Outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina poderão aumentar a urémia e a creatinémia em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial renal em rim único. Embora ainda não confirmada, existe uma possibilidade potencial de que este efeito possa ocorrer com antagonistas do receptor da angiotensina II.
Hidroclorotiazida:
Hipotensão e desequilíbrio hidro-electrolítico:
Tal como acontece com outros anti-hipertensores, pode ocorrer uma hipotensão sintomática em alguns doentes. Os doentes devem ser observados para detecção de sinais clínicos de desequilíbrio hidro-electrolítico (por exemplo, deplecção do volume, hiponatrémia, alcalose hipoclorémica, hipomagnesémia, ou hipocaliémia), os quais podem ocorrer durante episódios intercorrentes de vómitos ou diarreia. Dever-se-á realizar uma avaliação periódica hidro-electrolítica sérica, a intervalos apropriados, tal como nos doentes que recebem diuréticos.
Efeitos metabólicos ou endócrinos:
A terapêutica com tiazidas pode diminuir a tolerância à glucose. Poderá ser necessário ajustar a posologia dos medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina (ver Interacções Medicamentosas e Outras).
As tiazidas podem diminuir a excreção urinária do cálcio e podem causar elevações ligeiras e intermitentes do cálcio sérico. Uma acentuada hipercalcémia pode evidenciar um hiperparatiroidismo não diagnosticado. Deve suspender-se a administração de tiazidas antes de se efectuarem testes da função paratiroideia.
Os medicamentos diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de colesterol e de triglicéridos no sangue.
A terapêutica tiazídica pode precipitar, em alguns doentes, hiperuricémia ou crises de gota. Uma vez que o losartan diminui o ácido úrico, em combinação com a hidroclorotiazida atenua a hiperuricémia induzida pelo diurético.
Outros:
Os doentes medicados com tiazidas, com ou sem antecedentes de alergia ou asma, podem apresentar reacções de hipersensibilidade. Registaram-se casos de exacerbação ou de activação de lúpus eritematoso sistémico com o uso das tiazidas.
4.5 - Interacções medicamentosas e outras: Losartan:
Não foram identificadas quaisquer interacções medicamentosas de significado clínico. Os compostos estudados durante os ensaios de farmacocinética clínica incluem a hidroclorotiazida, a digoxina, a varfarina, a cimetidina e o fenobarbital (ver secção Hidroclorotiazida, álcool, barbitúricos ou narcóticos).
Hidroclorotiazida:
Quando administrados concomitantemente, os seguintes fármacos podem interferir com os medicamentos diuréticos tiazídicos.
Álcool, barbitúricos ou narcóticos: pode ocorrer uma potenciação da hipotensão ortostática
Medicamentos antidiabéticos (por via oral e insulina): pode ser necessário um ajustamento posológico do medicamento antidiabético.
Outros medicamentos anti-hipertensores: efeito aditivo.
Colestiramina e resinas de colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada pela presença de resinas permutadoras de iões. Mesmo em doses únicas, tanto colestiramina como colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem a sua absorção pelo tracto gastrintestinal até 85% e 43%, respectivamente.
Corticosteróides, ACTH: deplecção electrolítica intensificada, especialmente hipocaliémia. Aminas vasopressoras (por exemplo, adrenalina): possível diminuição de resposta às aminas vasopressoras, não sendo, no entanto, suficiente para suspender o seu uso. Relaxantes músculo-esqueléticos, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina): possível aumento da resposta ao relaxante muscular.
Lítio: os agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e acrescentam um elevado risco de toxicidade por lítio. Não é recomendado o uso simultâneo. Consultar a literatura ou o folheto informativo dos medicamentos contendo lítio, antes de os utilizar.
Anti-inflamatórios não-esteróides: nalguns doentes, a administração de um medicamento anti-inflamatório não esteróide pode reduzir os efeitos diurético, natriurético e anti.-hipertensor dos diuréticos.
Interacções Medicamentosas/Análises Laboratoriais: devido aos seus efeitos no metabolismo do cálcio, as tiazidas podem interferir nos testes à função paratiroideia (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).
4.6 - Gravidez e aleitamento: Gravidez:
Embora não exista experiência de utilização de losartan + hidroclorotiazida em mulheres grávidas, os estudos com losartan em animais evidenciaram lesões e morte de fetos e recém-nascidos, cujo mecanismo se crê ser mediado farmacologicamente através dos efeitos no sistema renina-angiotensina. No homem, começa no segundo trimestre a
perfusão renal do feto, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina. Assim, o risco para o feto aumenta se losartan + hidroclorotiazida for administrado durante o segundo ou terceiro trimestre de gravidez.
Quando utilizados durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, os medicamentos que actuam directamente no sistema renina-angiotensina podem provocar lesões e mesmo morte fetal. Quando a gravidez é detectada, deve-se interromper a terapêutica com Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos logo que possível.
As tiazidas atravessam a barreira placentária e são detectáveis no sangue do cordão. O uso de diuréticos, por rotina, em mulheres grávidas saudáveis, embora hipertensas, não é recomendado e expõe tanto a mãe como o feto a perigos desnecessários, que incluem icterícia fetal ou neonatal, trombocitopénia e possivelmente outras reacções adversas que ocorrem no adulto. Os diuréticos não evitam o desenvolvimento de toxémia da gravidez e não há provas satisfatórias de que sejam úteis no tratamento da toxémia.
Aleitamento:
Não se sabe se o losartan é excretado no leite humano. As tiazidas são excretadas no leite materno. Assim, devido ao risco potencial de efeitos adversos no lactente, deve-se tomar uma decisão quanto à interrupção da amamentação ou do medicamento, tendo em conta a importância deste último para a mãe.
4.7 - Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas:
Podem ocorrer diferentes reacções, como tonturas e efeitos ortostáticos, principalmente no início do tratamento, quando se aumenta a posologia ou se altera a medicação, que podem afectar a capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas.
4.8 - Efeitos indesejáveis:
Nos estudos clínicos efectuados com losartan potássico/hidroclorotiazida, não se observaram efeitos adversos específicos a esta associação medicamentosa.
Os efeitos adversos verificados limitaram-se aos anteriormente descritos com losartan potássico e/ou hidroclorotiazida. A incidência global dos efeitos adversos relatados com a associação medicamentosa foi comparável à do placebo. A percentagem de descontinuações da terapêutica foi também comparável à do placebo.
No geral, o tratamento com losartan potássico/hidroclorotiazida demonstrou ser bem tolerado. Os efeitos adversos, na sua maioria, têm sido de natureza ligeira e transitória e não obrigaram à interrupção do tratamento.
Nos ensaios clínicos controlados para a hipertensão essencial, o único efeito colateral descrito como relacionado com o medicamento, que ocorreu com uma incidência maior do
que com o placebo em 1% ou mais de doentes tratados com losartan potássico/hidroclorotiazida, foi tonturas.
Após a comercialização, registaram-se as seguintes reacções adversas:
Hipersensibilidade - angio-edema (envolvendo edema da cara, lábios e/ou língua) foi raramente relatado em doentes tratados com losartan.
Achados Laboratoriais:
Nos ensaios clínicos controlados, as alterações nos parâmetros laboratoriais padrão com importância clínica, raramente foram associadas à administração de losartan / hidroclorotiazida. A hipercaliémia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu em 0,7% dos doentes, mas, nestes ensaios, não foi necessária a interrupção do tratamento com losartan + hidroclorotiazida, por motivo de hipercaliémia.
Ocorreram raramente aumentos de TGP, que normalmente desapareceram com a interrupção da terapêutica.
4.9 - Sobredosagem:
Não há informação específica disponível sobre o tratamento de uma sobredosagem de losartan + hidroclorotiazida. O tratamento é sintomático e de apoio. A terapêutica com Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos deve ser interrompida e o doente observado cuidadosamente. As medidas sugeridas incluem indução do vómito, caso a ingestão tenha sido recente, e correcção da desidratação, do desequilíbrio electrolítico, do coma hepático e da hipotensão através dos procedimentos estabelecidos.
Losartan:
Existem dados limitados quanto à sobredosagem no ser humano. A manifestação mais provável de sobredosagem será hipotensão e taquicardia. A bradicardia poderá ocorrer por estimulação parassimpática (vagal). No caso de surgir hipotensão sintomática, deverá ser instituído um tratamento de suporte.
Nem losartan nem o seu metabolito activo poderão ser removidos por hemodiálise.
Hidroclorotiazida:
Os sinais e sintomas mais comuns observados são os causados por deplecção electrolítica (hipocaliémia, hipoclorémia, hiponatrémia) e desidratação resultantes de diurese excessiva.
Se também tiverem sido administrados digitálicos, a hipocaliémia pode acentuar arritmias cardíacas.
Ainda não está estabelecido até que ponto a hidroclorotiazida é removível por hemodiálise.
5.1 – Propriedades farmacodinâmicas:
Classificação farmacoterapêutica: 3.4.2.2 Antagonistas dos receptores da angiotensina Código ATC: C09DA01
Losartan/Hidroclorotiazida:
Demonstrou-se que os componentes de losartan + hidroclorotiazida têm um efeito aditivo na redução da pressão arterial, que diminui em maior grau com esta associação do que com cada um dos componentes per si. Pensa-se que este efeito é resultado das acções complementares de ambos os componentes. Além disso, como resultado do seu efeito diurético, a hidroclorotiazida aumenta a actividade plasmática da renina e a secreção da aldosterona diminui o potássio sérico e aumenta os níveis de angiotensina II. A administração de losartan bloqueia todas as acções fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, através da inibição da aldosterona, tende a atenuar a perda de potássio associada ao diurético.
Foi demonstrado que o losartan tem um efeito uricosúrico ligeiro e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos modestos no ácido úrico; a associação destas duas substâncias tende a atenuar a hiperuricémia induzida pelo diurético.
O efeito anti-hipertensor de losartan + hidroclorotiazida mantém-se durante 24 horas. Nos estudos clínicos com uma duração de, pelo menos, 1 ano, o efeito anti-hipertensor manteve-se com a continuação da terapêutica. Apesar da descida significativa na pressão arterial, a administração de losartan + hidroclorotiazida não teve qualquer efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. Nos estudos clínicos, após 12 semanas de tratamento com 50 mg de losartan/12,5 mg de hidroclorotiazida, a pressão diastólica sentada, em vale, reduziu, em média, até 13,2 mmHg.
Num estudo comparativo entre a associação losartan 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg e a associação captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg, realizado em doentes hipertensos novos (< 65 anos) e idosos (≥ 65 anos), as respostas anti-hipertensoras foram semelhantes entre os dois grupos terapêuticos e etários.
No global, e com significado estatístico, houve menos reacções adversas, e descontinuações devidas a reacções adversas, relacionadas com losartan 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg, do que com captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg.
Um estudo realizado em 131 doentes com hipertensão grave mostrou a utilidade de losartan / hidroclorotiazida, administrado como terapêutica inicial e em regime com outros agentes anti-hipertensores, após 12 semanas de terapêutica.
Losartan /hidroclorotiazida é eficaz na redução da pressão arterial em ambos os sexos, na raça negra e não negra, e tanto nos doentes mais novos (< 65 anos) como nos idosos (≥ 65 anos), e é eficaz em todos os graus de hipertensão.
Losartan é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II, de administração
oral. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1, que se encontra em muitos tecidos (por
exemplo, no músculo liso vascular, na glândula supra-renal, nos rins e no coração), e induz várias acções biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e libertação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação celular no músculo liso. Com base nos doseamentos farmacológicos e de afinidade para os receptores, losartan liga-se selectivamente ao receptor AT1. Tanto losartan como o seu metabolito carboxílico
farmacologicamente activo (E-3174) bloqueiam, in vitro e in vivo, todas as acções fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da origem ou da via de síntese.
Durante a administração de losartan, a supressão da resposta negativa da angiotensina II na secreção da renina conduz a uma actividade acrescida da renina no plasma. Estes aumentos de actividade da renina plasmática conduzem a aumentos de angiotensina II no plasma. Apesar destes acréscimos, a actividade anti-hipertensora e a supressão da concentração plasmática de aldosterona mantêm-se, indicando um bloqueio eficaz ao receptor da angiotensina II.
Losartan liga-se selectivamente ao receptor AT1 e não se liga nem bloqueia outros
receptores hormonais ou canais de iões importantes na regulação cardiovascular. Além disso, losartan não inibe ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos que não estão directamente relacionados com o bloqueio do receptor AT1, tais como a potenciação dos efeitos mediados pela bradicinina ou a
formação de edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%), não estão associados a losartan. Demonstrou-se que losartan bloqueia as respostas à angiotensina I e angiotensina II, sem afectar as respostas à bradicinina, e este achado é consistente com o mecanismo de acção específico de losartan. Ao contrário, os inibidores ECA demonstraram inibir as respostas à angiotensina I e realçar as reacções à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, permitindo assim uma distinção farmacodinâmica entre losartan e inibidores ECA.
Num estudo especificamente criado para avaliar a incidência da tosse em doentes tratados com losartan, em comparação com doentes tratados com inibidores ECA, chegou-se à conclusão que a incidência da tosse registada nos doentes recebendo losartan ou hidroclorotiazida era semelhante e significativamente menor do que nos doentes tratados com inibidores ECA. Além disso, numa análise global de 16 ensaios clínicos de dupla ocultação, realizados em 4 131 doentes, a incidência de tosse registada espontaneamente em doentes tratados com losartan foi semelhante (3,1%) à dos doentes tratados com placebo (2,6%) ou hidroclorotiazida (4,1%), ao passo que a incidência com inibidores ECA foi de 8,8%.
Em doentes hipertensos não diabéticos com proteinúria, a administração de losartan potássico reduz significativamente a proteinúria, excreção parcial de albumina e de IgG. Losartan mantém a taxa de filtração glomerular e reduz a fracção de filtração. Losartan geralmente causa uma descida no ácido úrico sérico (normalmente < 0,4 mg/dl), que se manteve no tratamento crónico.
Losartan não produz qualquer efeito nos reflexos autónomos ou na noradrenalina plasmática.
Nos doentes com insuficiência ventricular esquerda, doses de 25 mg e 50 mg de losartan produziram efeitos hemodinâmicos e neurohormonais positivos, caracterizados por um aumento no índice cardíaco e descidas na pressão capilar pulmonar encravada, na resistência vascular sistémica, na pressão arterial sistémica média e na frequência cardíaca, e por uma redução dos níveis de aldosterona e noradrenalina, respectivamente. Nestes doentes insuficientes cardíacos, a ocorrência de hipotensão estava relacionada com a posologia.
Nos estudos clínicos realizados em doentes com hipertensão essencial ligeira a moderada, a administração de losartan, uma vez por dia, produziu reduções estatisticamente significativas na pressão sistólica e diastólica; nos estudos clínicos com duração até 1 ano, o efeito anti-hipertensor manteve-se. A medição da pressão arterial em vale (24 horas pós-dose), em comparação com o pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou uma redução relativamente suave da pressão arterial após 24 horas. O efeito anti-hipertensor acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi, aproximadamente, 70-80% do efeito observado 5-6 horas após a administração. A descontinuação de losartan nos doentes hipertensos não resultou num regresso abrupto da pressão arterial aos valores iniciais. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de losartan não teve qualquer efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca.
A administração de 50-100 mg de losartan, uma vez por dia, produz um efeito anti-hipertensor significativamente maior do que 50-100 mg de captopril, uma vez por dia. O efeito anti-hipertensor de 50 mg de losartan é semelhante ao de 20 mg de enalapril, uma vez por dia. O efeito anti-hipertensor de 50-100 mg de losartan, uma vez por dia, é comparável ao de 50-100 mg de atenolol, uma vez por dia. O efeito da administração de 50-100 mg de losartan, uma vez por dia, é também equivalente ao de 5-10 mg de felodipina de libertação prolongada nos doentes idosos (≥ 65 anos), após 12 semanas de terapêutica.
Losartan é igualmente eficaz nos hipertensos de ambos os sexos, tanto nos mais novos (< 65 anos) como nos idosos (≥ 65anos). Embora losartan seja anti-hipertensor em todas as raças, e tal como acontece com outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina, os doentes hipertensos de raça negra têm uma resposta média inferior ao losartan em monoterapêutica do que os doentes de raça não-negra.
Quando administrado conjuntamente com diuréticos do tipo tiazidas, os efeitos redutores de losartan + hidroclorotiazida na pressão arterial são aproximadamente aditivos.
Hidroclorotiazida:
Desconhece-se o mecanismo do efeito anti-hipertensor das tiazidas. Estas, geralmente não afectam a pressão arterial normal.
A hidroclorotiazida é um agente diurético e anti-hipertensor. Interfere com o mecanismo tubular renal distal de reabsorção dos electrólitos. Aumenta a excreção de sódio e de cloro em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada por alguma perda de potássio e bicarbonato.
O início da acção diurética, após administração oral, ocorre ao fim de 2 horas, a acção máxima em 4 horas e dura entre 6 e 12horas.
5.2 – Propriedades farmacocinéticas: Absorção:
Losartan:
Losartan é bem absorvido, após administração oral, e sofre um metabolismo de primeira passagem, formando um metabolito carboxílico activo e outros metabolitos inactivos. A biodisponibilidade sistémica dos comprimidos de losartan é de aproximadamente 33%. Os picos médios das concentrações de losartan e do seu metabolito activo são alcançados em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente. Não se verificou qualquer efeito clinicamente importante no perfil da concentração plasmática de losartan, quando este foi administrado com uma refeição padronizada.
Distribuição: Losartan:
Tanto losartan como o seu metabolito activo estão ≥ 99% ligados às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O volume de distribuição de losartan é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que losartan atravessa pouco ou nada a barreira hemato-encefálica.
Hidroclorotiazida:
A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, e é excretada no leite materno.
Metabolismo: Losartan:
Cerca de 14% de uma dose de losartan administrada oral ou intravenosamente são convertidos no seu metabolito activo. Após a administração oral e i.v. de losartan potássico marcado em 14C, a radioactividade plasmática circulante é atribuída principalmente ao losartan e ao seu metabolito activo. Observou-se em cerca de 1% dos indivíduos estudados uma conversão mínima de losartan no seu metabolito activo.
Para além deste último, formam-se metabolitos inactivos, incluindo dois metabolitos importantes formados por hidroxilação da cadeia colateral butilo, e um metabolito menor, glucuronido N-2 tetrazole.
Eliminação: Losartan:
A depuração plasmática de losartan e do seu metabolito activo é, respectivamente, cerca de 600 ml/min. e de 50 ml/min. A depuração renal de losartan e do seu metabolito é de cerca de 74 ml/min e de 26 ml/min, respectivamente. Quando losartan é administrado oralmente, cerca de 4% da dose é excretada sem alteração na urina e cerca de 6% sob a forma do metabolito activo. As farmacocinéticas de losartan e do seu metabolito activo são lineares com as doses orais de losartan potássico até 200 mg.
Após administração oral, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo declinam poliexponencialmente com uma semi-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas, respectivamente. Durante o tratamento com 100 mg, uma vez por dia, nem losartan nem o seu metabolito activo se acumulam significativamente no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartan e dos seus metabolitos. Após uma dose oral de losartan marcado em 14C, administrada ao homem, cerca de 35% da radioactividade é recuperada na urina e 58% nas fezes.
Hidroclorotiazida:
A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é rapidamente eliminada pelos rins. A semi-vida plasmática da hidroclorotiazida pode variar entre 5,6 e 14,8 horas, quando os níveis plasmáticos podem ser seguidos durante pelo menos 24 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada inalterada em 24 horas.
Características nos Doentes: Losartan/Hidroclorotiazida:
As concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo e a absorção de hidroclorotiazida nos hipertensos idosos não são significativamente diferentes das verificadas nos hipertensos jovens.
Losartan:
Após administração oral, em doentes com cirrose hepática alcoólica ligeira a moderada, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo foram, respectivamente, 5 e 1,7 vezes maiores do que as observadas nos voluntários jovens do sexo masculino.
Nem losartan nem o metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise. 5.3 – Dados de segurança pré-clínicos:
O potencial tóxico de losartan potássico e hidroclorotiazida foi avaliado em ratos e cães numa série de estudos de administração oral reiterada durante 6 meses. Não houve achados que impedissem uma administração humana a nível posológico terapêutico. Não foi detectada genotoxicidade directa em estudos conduzidos com a associação de losartan e hidroclorotiazida.
A administração de losartan potássico e hidroclorotiazida não afectou a fertilidade e função reprodutora em estudos efectuados em ratos machos, a quem foram dadas doses de até 135 mg/kg/dia de losartan em combinação com 33,75 mg/kg/dia de hidroclorotiazida. Estas dosagens proporcionaram concentrações plasmáticas (AUC) para o losartan, o metabolito activo e a hidroclorotiazida de aproximadamente 260, 120 e 50 vezes as alcançadas no homem com 50 mg de losartan potássico em associação com 12,5 mg de hidroclorotiazida. No entanto, em ratos fêmeas, a administração concomitante de losartan potássico e hidroclorotiazida (10/2,5 mg/kg/dia) induziu uma pequena, mas estatisticamente significativa diminuição dos índices de fecundidade e fertilidade. Estas dosagens comparadas com as concentrações plasmáticas no homem (descritas acima) proporcionaram aumentos das concentrações plasmáticas (AUC) de losartan, metabolito activo e hidroclorotiazida de aproximadamente 15, 4 e 5 vezes.
Não houve evidência de teratogenicidade em ratos ou em coelhos tratados com a associação de losartan potássico e hidroclorotiazida. Foi observada a toxicidade fetal em ratos evidenciada por um ligeiro aumento do número de vértebras na geração F1, quando
os ratos fêmeas foram tratados antes e durante a gestação. Como observado em estudos com losartan administrado isoladamente, ocorreram efeitos fetais e neonatais, incluindo diminuição de peso, mortalidade e/ou toxicidade renal, quando os ratos fêmeas foram tratados com a associação losartan potássico e hidroclorotiazida durante o fim da gestação e/ou lactação.
6 - Informações farmacêuticas: 6.1 - Lista dos excipientes:
Cada comprimido contém os seguintes ingredientes inactivos:
Núcleo: - Manitol - Celulose Microcristalina - Croscarmelose sódica - Povidona 30 - Estearato de magnésio Filme de revestimento: - Hidroxipropilmetilcelulose - Macrogol 6000 - Talco - Emulsão de dimeticone - Opaspray amarelo M-1-22801
Losartan+Hidroclorotiazida Jaba 50 mg+12,5 mg comprimidos revestidos contém também 4,24 mg (0,108 mEq) de potássio.
6.2 - Incompatibilidades: Nenhuma.
6.3 - Prazo de validade: 2 anos.
6.4 - Precauções especiais de conservação: Conservar a temperatura inferior a 30ºC. 6.5 - Natureza e Conteúdo do Recipiente
Embalagens de 14, 28 e 56 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. 6.6- Instruções para o seu manuseamento:
Nenhumas.
7 - Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Jaba Recordati, S.A.
Lagoas Park, Edifício 5, Torre C, Piso 3 2740-298 Porto Salvo
Portugal
8 – Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado: Embalagens de 14 comprimidos: 5532197
Embalagens de 28 comprimidos: 5532296 Embalagens de 56 comprimidos: 5532395
9. - Data da primeira autorização/renovação da Autorização de Introdução no Mercado.
18/10/2005
10. - Data da revisão do texto. Setembro 2008
