XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo Parte 2

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(1)XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo Parte 2 5 a 7 Dezembro 2016|Coimbra. M. Carmo Macário 6 Dez 2016.

(2) . Generalidades. . Doenças causam atraso desenvolvimento / regressão. . Doenças de tipo intoxicação encefalopatias agudas / comas. . Doenças causam AVC /pseudo-AVC. . Doenças com alterações sugestivas na RM. . Paraparésias espásticas.

(3) 3 grandes grupos de DHM 1) Doenças de tipo intoxicação – metabolism intermediário (ciclo. ureia, AA, OA, intolerância dos acúcares), metais 2) Doenças do metabolismo energético (CR, PDH, beta-oxidação ácidos gordos, biotine) 3) Doenças da sintese ou catabolismo de moleculas complexas (esfingolipidoses - lisossoma, doenças dos peroxisoma, cerberotendinous xanthomatosis).

(4) . Historia familiar positiva ou consanguinidade. . Atraso de desenvolvimento / regressão. . Perda progressiva da visão ou audição. . Sintomas neurologicos envolvendo vários sistemas. . Alterações imagem (MRI) sugestivas. . Envolvimento em simultâneo de outros orgãos.

(5)  Raramente. há DHM com atraso mental/regressão isolada.  Excluir. sempre em 1º doenças tratáveis.  São. os sintomas associados que orientam o Dg.  Só. 14 % têm Dg definitivo.

(6) . Epilepsia • CNL, Alpers MELAS, MERRF. . Ataxia. • CNL, GM2, gang., Mit, XCT, Refsum, FA, vit E. . Distonia. • A glutárica, Wilson, GB biotina responsiva, PKAN. . Espasticidade. • ML, X-ALD, Krabbe, leucodistrofias. . Neuropatia. • ML, Krabbe, Refsum, FA, Vit E, XCT, Mit. . Retinopatia. • CLN, PKAN, Refsum, ML IV, Mit. . Cataratas. • XCT, beta-manosidase, Fabry, Mit. . Hepatoesplenomegália • Gaucher, NP, Salla. . Disostose multiplex • MPS, Oligossacaridoses, GM1.

(7) Encefalopatias agudas / comas Normal RMce. Intoxicação 1. 2. 3. 4.. Doenças do ciclo da ureia Doenças da remetilação da homocisteina Porfirias agudas MSUD. Outras: MCAD. Anormal RMce. Defeito do metabolismo energático (Leigh ou pseudo-stokes) 1. 2. 3.. Doença dos gânglios da base biotina-responsiva) PDH CR (MELAS / Leigh). outras: Wilson.

(8) AP: Personalidade bizarra Epilepsia desde A de idade HDA Coma inexplicado – Medicina Intensiva Glasgow 3 Hipotonia Midriase bilateral Alguns movimentos expontâneos RM ce – sem alterações EEG: encefalopatia metabolica. Amoniemia=276 mM Deficiencia OTC. F. Sedel.

(9) homem, 22 anos AP 6 7, 8, 13 e 17 anos: episodios desencadeados por doença febril: vomitos, vertigem, ataxia, diplopia, nistagmp, confusão. Diagnostico: neurite vestibular recorrente HDA Febre, ptose bilateral, confusão, miose, coma. •Lactatos : 2.1 mmol/l (N:1-1,8), piruvate : 221 µmol/l (N:41- 67), elevação da alanina (681, N=351). Deficiencia de PDH. F. Sedel.

(10) Homem 33 anos AP: Atraso ligeiro do desenvolvimento psico-motor 7 anos: encefalopatia inexplicada Desde então: epilepsia, distonia (face e MS) 33 anos Intercorrência infecciosa benigna Encefalopatia subaguda (disfunção troco cerebral, ataxia, coma). F. Sedel.

(11) . Tratamento com biotina • Biotina 600 mg/d • Recuperação em 24h. Mutação SLC19A3 « Biotin responsive basal ganglia disease » F. Sedel.

(12) Leigh.

(13) •. •. AVC: • • •. Doenças Fabry Hiperhomocisteinemia MPS (direto /indireto). • •. Doenças metabolismo energético Doenças ciclo ureia. Pseudo-AVC.

(14) HDA; 2013    . Defice motor direito – AVC Protese valvular mecânica Acenocumarol INR 2,93. HF • Pais primos em primeiro grau • 5 irmãos • 1 irmão, 50A: patologia valvular, mão em garra bilateral e atraso do desenvolvimento sem diagnóstico. AP . Stenose aórtica e mitral com substituição mecânica em 2008, hipocoagulado desde então. . Hérnia umbilical corrigida em 2000. . Hérnia inguinal corrigida em 2000. . Contractura bilateral dos flexores. dos dedos mãos . Opacidade corneana bilateral. . Tiroidite autoimune.

(15) João. Altura 160 cm Peso 67 kg P. cefálico 54 cm. Irmão.

(16) João. MPS I.

(17) irmão, 50A.

(18) leucodistrofias. Doença do armazenamento lipidos Polineuropatia leucodistrofia 1) Leucodistrofia metacromatica 2) Doença de Krabbe 3) X-Adrenoleucodistrofia 4) Doença de Refum 5) Xantomatose cerebrotendinosa. Intoxicação (AA e OA) normal EMG Envolvimento fibra em U – sub branca 1.. 2.. Organic acidurias 1. Aciduria L2OH glutarica Aminoacidopathies. outras 1) CR 2) Doença dos poliglucosanos do adulto.

(19) Doenças progressivas, debilitantes, incapacitantes e que levam à morte prematura.

(20)  . Doença dos lisossomas AR; gene ARSA 22q13,33 •.    . .  . P.I179S – quadros psiq; p.P426L mais comum. 1/40000 Deficiência arilsulfatase A (excluir pseudo def) Diagnostico: atividade arilsulfatase e sulfatideos urinarios Clinica (adulto): deterioração cognitiva, demência, problemas psiquiátricos (alucinações, esquizofrenia, psicose), polineuropatia desmielinizante, paraparesia espática, ataxia, sint. extrapiramidais Diagnóstico: actividade da arilsulfatase A nos leuc. ou fibroblastos (excluir psedodeficiência) ou excreção de sulfatídeos urinários (def. do activador) Tratamento: transplante MO, enzima ASA em estudo RMN: leucodistrofia Leucodistrofia difusa, poupando fibras em U e aspecto tigróide, de predomínio frontal, sem realce com contraste. “Aspeto tigróide”.

(21) Francisco.

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(23) Molecular genetic testing Compound heterozygous state p.N295T. Already described. p.I552T. Novel mutation.

(24)   . . . doença dos lisossomas; 1-2/100000; AR; gene GALC 14q31,3 défice em Galactocerebrosidase; Clinica (adulto): paraparésia espástica, baixa acuidade visual (vias oticas, atrofia otica), sintomas cerebelosos, envolvimento do SNP, cognitivos Diagnóstico: actividade da galactocerebrosidase (excluir psedodeficiência), Biopsia nervo – células globoides Tratamento: transplante MO. Axial (A) and coronal (B) fluid-attenuated inversion recovery MRI hiperintensidade bilateral e simetrica envolvendo os feixes cortico-espinhais. Esplenio corpo caloso e radiações oticas(C) Sagittal T2-weighted MRI sinal hiperintenso envolvendo os feixes cortico-espinhais, desde a área cortical , estendendo-se pela cápsula interna..

(25)    .  . Doença do armazenamento de glicogénio tipo IV Deficiência na enzima ramificadora do glicogénio AR; gene GBE1 3p12,2 (também causa forma infantil multissistémica) Clinica: Alterações da memória/demência, paraparésia espática, bexiga neurogénica, Sintomas motores de primeiro e segundo neurónio (ALS), Polineuropatia sensitiva DG: clinica + RMNCE + biopsia nervo ou pele axilar + actividade enzima do glicogénio (GBE) pele + genético Não há tratamento. Corpos de poliglucosanos intra neuronais. Leucodistrofia difusa supra e infratentorial; Confluente periventricular , poupa fibras U.

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(27) . Doença dos peroxissomas; Ligada ao X; Xq28; gene ABCD1, Homens: 1/42 000. . acumulação da ácidos gordos de cadeia muito longa; •. Formas clinicas:   . . . XALD inicio na infância; XALD início no adulto AMN Adrenomieloneuropatia – 50% das Mulheres portadoras; homens 30-40A. Clínica adulto XALD / infância: cérebro + adrenal (doença Addison): alteração comportamento (agressivo), deterioração cognitiva, paraparésia espástica, atrofia otica, hipogonadismo Clinica AMN: paraparésia espástica progressiva ou remitente, alterações da sensibilidades profundas por polineuropatia, disfunção urinária, hipogonadismo, infertilidade, calvice: nesta forma clinica podem ter RMNCE normal ou evoluir para a forma cerebral (em 60 %, após 10 A e é menos severa). . Mulheres portadoras, cerca 50%: sinais de paraparésia espástica sem incapacidade significativa. . Agravamento severo após TCE ou stroke. . DG: doseamento ácidos gordos de cadeia muito longa/ estudo genético. . Tratamento: Transplante; óleo de Lorenzo (ácidos gordos monoinsaturados) – “efeito cosmético”. Predominio posterior Gradação de desmieliniz. Realce com contraste.

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(29) jovem, 24 anos -Atraso do desenvolvimento psico-motor, tetraparesia espastica, hemidistonia -Epilepsia. Aciduria L2 OH glutarica.

(30) •. Pensar DHM quando: • Lesões bilaterais e simétricas envolvendo grupos. específicos de fibras • Quando associada com envolvimento SNP. •. Que doenças:. • Doenças do armazenamento lipídico  Localização seletiva  Sem envolvimento das fibras em U  Com envolvimento SNP • Aminoacidopatias / acidúrias orgânicas  Com envolvimento das fibras em U  Sem envolvimento SNP.

(31) Paraparésia espástica. Doenças do armazenamento de lipidos Polineuropatia – axonal / desmilinizantes Leucodistrofia 1. 2. 3. 4.. Leucodistrofia metacromática Doença de Krabbe Adrenomieloneuropatia Xantomatose cérebro-tendinosa. Intoxicação 1. 2. 3. 4.. Defeitos da remetilação da homocisteina Fenilcetonuria Deficiência de argininase (UCD) Síndrome HHH hiperornitinémia, hiperamoniémia e homocitrulinúria (UCD).

(32) Gene: CYP27A1 Enz: esterol 27 hidroxilase Prev < 5/100,000.

(33)  AR; Distúrbio hereditário do metabolismo ácidos biliares  Neonatal: hepatite colestática; dificuldades escolares;. diarreias inexplicadas  Cataratas juvenis, litíase vesicular precoce.  Quadro neurológico em adulto jovem: paraparésia espática,. ataxia cerebelosa e cordões posteriores, distonia, polineuropatia (a/d), sinais bulbares e pseudobulbares; xantomas tendinosos (por vezes só 20 A depois dos sintomas. neurológicos); aterosclerose prematura, osteoporose  Diagnóstico: valores ligeiramente elevados de colesterol e. muito elevados de colestanol  Diagnostico: doseamento do colestanol palmático  Estudo genético gene CYP27A1  Tratamento: ácido quenodesoxicólico (750 mg/dia).

(34)  Cidália, 45 anos ,  24 A: Desequilíbrio na marcha, Disartria , Disfagia para. líquidos  34 A demenciada, tetraparésia espastica, anartria, disfagia  AP:.  Catarata bilateral em idade escolar (extracção cirúrgica)  Perda precoce da dentição (20 anos idade)  Litíase biliar com colecistectomia (29 anos) Doseamento de Colestanol sérico: 117µmol/L (3.5223.8µmol/L) Teste confirmatório (2ªamostra): 193µmol/L. Estudo molecular do gene CYP27A1 TRAT: Ácido Quenodesoxicólico. Alteração de sinal nos núcleos dentados do cerebelo Também: pedúnculos cerebelosos, corpo caloso, GB e (pouco) periventricular.

(35) Mulher 30 A Desde 28: quadro progressivo de incapacidade para correr e quedas frequentes. AP: Cirurgia cataratas (25 A) Litiase renal (19 A) Sem hist familiar relevante. EN Paraparesia espastica g 4 Clonus e hiperreflexianus hipopalestesia Não tem xanthomas MRce (1.5T): normal MRce (3T): hiperintensidades dos n dentados.

(36) Cholestanol serico: 83.6 umol/L (3.52 – 23,8 umol/L) Clestanol serico: 82 umol/L Tratamento Ácido quenodesoxicolico 750 mg/day Follow up Melhoria; sem progressão de incapacidade CYP27A1 mutação homozigotica c.1016C>T; p.T339M.

(37) Mensagens •. DHM ocorrem em qualquer idade. •. Formas de inicio mais precoce são mais severas, os adultos podem ter formas relativamente monossintomáticas. •. Atenção à associação de sintomas, história familiar. •. Os doentes necessitam de equipas multidisciplinares para acompanhamento e seguimento do doente.

(38) obrigada.

(39) SPDM  Portuguese Society of Inherited Metabolic Diseases. leukodystrophies in clinical pratice Formação pós graduada  Post graduate education Coimbra, 13 Janeiro 2017 13 January 2017 Auditório do Hospital Pediátrico de Coimbra Inscrições: http://www.spdm.org.pt.

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