Introdução
As paraplegias podem ser de natureza funcional
ou orgânica. As de etiologia funcional englobam as
conversões e as simulações. As orgânicas envolvem
as doenças de origem cerebral, medular, dos nervos
periféricos e dos músculos. As paraplegias por doenças
medulares podem ser subdivididas em agudas e
crônicas, hereditárias e adquiridas. Abordaremos
as de natureza hereditária com espasticidade
,
denominadas paraplegias espásticas hereditárias (PEH)
ou paraplegias espásticas familiares (PEF).
A PEF foi descrita no f inal do século XIX
por Strumpell e Lorrain e caracteriza-se por ser
uma doença hereditária neurodegenerativa. Sua
manifestação clínica pode ser dividida em duas formas
de apresentação: a pura e a complexa. A forma pura
apresenta fraqueza insidiosa e progressiva dos membros
inferiores, espasticidade, aumento dos ref lexos
tendíneos, podendo vir acompanhada de clônus e
sinal de Babinski, urgência urinária e diminuição da
sensibilidade vibratória nas extremidades dos membros
inferiores. O tipo complexo apresenta as manifestações
da forma simples, acrescida de outros sinais e sintomas
neurológicos
22.
Por ser uma doença genética de herança mendeliana,
sua atual classificação fundamenta-se na forma de
transmissão genética, ou seja, a autossômica dominante,
a autossômica recessiva ou a ligada ao cromossomo X.
Cada uma delas pode ser subclassificada, de acordo
com a forma de apresentação, em pura ou complexa.
Com a evolução da genética molecular, é possível
identificar o tipo de mutação em função do cromossomo
e do gene afetado e também os tipos de proteínas que
essas mutações transcrevem. Essas proteínas oriundas
de alelos mutantes atuam nas vias longas do feixe
córtico- espinhal e do cordão posterior através de cinco
vias fisiopatológicas principais: disfunção de proteína
da membrana da mielina, diferenciação do trato
córtico espinhal, deficiência da fosforilação oxidativa,
transporte axonal e desorganização do citoesqueleto.
O objetivo desse trabalho é contribuir para um
maior esclarecimento sobre a paraplegia espástica
familiar no meio médico, alertando sobre sua
característica clínica e sobre a importância dos estudos
genéticos para melhor elucidação da fisiopatologia e
para o aconselhamento genético.
Para isso, foi realizada uma revisão bibliográfica,
com temas relevantes sobre o tema, através do
site http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, sendo
pesquisada a palavra-chave Hereditary, spastic
paraplegia sendo selecionados 80 trabalhos. Além
disso, também foram utilizados cinco capítulos do
livro virtual Gene Reviews (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/books?term=hereditary spastic paraplegia AND
gene[book]).
1.Revisão Histórica
Em 1880, Strumpell descreveu dois irmãos com
síndrome piramidal confinada aos membros inferiores
associada à marcha espástica. O pai destes irmãos
também apresentava marcha espástica. Em 1898,
Lorrain descreveu três casos novos e os acrescentou
aos vinte casos previamente existentes na literatura.
Harding, em 1983, classificou a Paraplegia Espástica
Familiar (PEF) nas formas pura e complexa
12.
2.Epidemiologia
Um estudo transverso na Noruega, entre janeiro
de 2002 e fevereiro de 2008, estimou a prevalência da
PEF em 7.4/100000 habitantes. Para as formas de PEF
autossômica dominante pura e complexa, as prevalências
foram de 4.5 e 1.0/1000000, respectivamente. Já a
forma autossômica recessiva da HSP foi de 0.6/100000,
e as formas esporádicas/isoladas foram de 1.3/100000
6.
Os diagnósticos genéticos foram realizados em
55% das PEF autossômicos dominantes, sendo a
frequência do spastic gait gen (SPG 4) de 40%, a do
SPG3 de 11%, e a do SPG 31 de 4%. Nas famílias com
PEF autossômicas recessivas, as mutações no SPG11
foram de 20%. Em apenas 15% dos casos isolados os
diagnósticos genéticos foram definidos
6, 46.
A herança autossômica dominante representa cerca
de 70% a 80% de todas as paraplegias espásticas
familiares nos países ocidentais e manifesta-se
predominantemente com a forma pura de apresentação.
A herança autossômica recessiva é responsável por
15% a 20% de todos os tipos de PEF
20. Embora a PEF
autossômica recessiva represente um grupo heterogêneo
da afecção, alguns fenótipos podem ser bem definidos,
quando se analisa um grande grupo de pacientes
16.
3. Classificação
A PEF é classificada clinicamente como pura (ou
não complicada) e complexa (ou complicada).
Com o avanço da genética molecular, a melhor
classificação passa a ser pela identificação da forma de
hereditariedade
17, 21, 23, 64, em que se identifica o lócus
cromossômico que contém o gene com o alelo mutante
responsável pela doença.
3.1. PEF Pura
Esta forma é caracterizada por fraqueza muscular
progressiva nos membros inferiores, espasticidade,
devido à degeneração do feixe córtico espinhal, além da
diminuição da sensibilidade vibratória e perda ocasional
da sensibilidade segmentar nos membros inferiores
causadas pela degeneração do cordão posterior, ambas
as degenerações localizadas na medula espinhal. Os
reflexos tendíneos estão aumentados, podendo haver
clônus e/ou sinal de Babinski. A disfunção urinária
está presente em 78% dos pacientes, sendo uma causa
importante de infecção do trato urinário
9.
A doença
pode iniciar-se em qualquer idade, sendo a evolução
lenta e progressiva.
3.2. PEF Complexa
Esta classificação apresenta as mesmas características
clínicas da forma pura, acrescidas de outros sinais ou
sintomas neurológicos, como epilepsia
4,81, déficits
cognitivo, de atenção e de memória
79, retardo mental,
distúrbios de movimento, neuropatia periférica e
demência
44.
4.Critérios Diagnósticos
Para se definir o diagnóstico da PEF, é necessária
a avaliação dos quatro critérios listados abaixo
17, 21, 22, 23, 25, 27, 31, 64:
a) Sintomas Clínicos: baseados na forma de
apresentação clínica da PEF: pura ou complexa;
b) Exame neurológico: a forma pura deve mostrar
acometimento do feixe córtico espinhal (fraqueza,
espasticidade, hiperreflexia dos membros inferiores,
reflexo extensor plantar), bexiga neurogênica e de
acometimento do cordão posterior (diminuição
da sensibilidade vibratória). A forma complexa
deve vir associada a outros sinais e sintomas
neurológicos;
c) História Familiar: compatível com uma das
formas de transmissão: autossômica dominante,
autossômica recessiva ou ligada ao X;
d) Identificação da mutação patogênica no gene
causador da HSP.
5. Apresentações Clínicas
Com o avanço da genética molecular, fez-se necessária
uma nova classificação da PEF, baseada na forma de
transmissão da doença e na identificação das mutações
patogênicas no gene causador da PEF. Atualmente,
41 loci gênicos distintos foram mapeados e 17 genes
identificados. Esta seção aborda as características
fenotípicas de todos os loci identificados, de acordo com
a forma de transmissão da PEF: autossômica dominante,
recessiva e ligada ao X. O resumo genético e fenotípico
de cada apresentação encontra-se na Tabela 1, 2 e 3.
Tabela 1. PEF Autossômica Dominante (PEFAD). NOME
LOCUS
GENE
PROTEÍNA IDADE (anos) PAINEL GENÉTICO FENÓTIPO
SPG3A 14q11.2 ATL1 Atlastin 20 - 50 Prevalência na 2a década de vida
Representa 10 a 15%das PEFAD. Mutações predominantes: missense.
Forma Pura. Progressão mais lenta na instalação tardia35, 57. Alguns apresentam Sd Silver: espasticidade, neuropatia axonal e amiotrofia distal.
SPG4 2p22-p21
SPAST
Spastin 1-74
Mais de 150 mutações e polimorfismo relatados2, 53. Os rearranjos gênicos
respondem por 25% das mutações20.
Penetrância pode estar relacionada ao gênero54 e é reduzida e incompleta nos
mais velhos. Haploinsuficiência é o mecanismo patogênico37, 71, que pode
repercutir no crescimento axonal67. A
spastin pode ter papel na replicação e modulação dos microtúbulos49, 66.
Prevalente na fase adulta. Progressão mais veloz em instalação acima de 35anos. Corresponde a 40% das PEFAD. Forma complexa de apresentação, associado a pés cavos, disartria, demência 52,56. Relatos
de esquizofrenia e desordens esquizoafetiva51. SPG6 15q11.1 NIPAI1 - 12-35 - Forma pura55. SPG8 8q23-q24 KIA0196 Strupelim
20-40 Penetrância entre 90 a 100%. Nesse mesmo lócus encontra-se o gene beta1 sintrofina, que expressa a distrofina, responsável pela distrofia de Becker65.
Forma pura. Prevalência 1 a 18:100000 habitantes80.
SPG9 10q23.3-q24.1
-- 1 - 40
-Forma complexa acompanhada de catarata, amiotrofia distal, neuropatia, baixa estatura e refluxo gastresofágico.
SPG10 12q13
KIF5A Kinesin
2 - 51 - Forma complexa, associada à atrofia
distal e neuropatia SPG12 19q13 -1 - 22 - Forma pura SPG13 2q24-q34 HSPD1 HSP60 17 - 68 - Forma complexa SPG17 11q12-q14 BSCL2 Seipin
8 - 40 Pertence ao espectro das desordens ligadas ao BSCL2: Sd Silver, Charcot-Marie-Tooth Tipo2 e neuropatia Motora Hereditária Tipo V.
Forma complexa com pés cavos e amiotrofia distal. SPG29 1p31. 1-21.1 -11-30
- Forma complexa, que inclui déficit
sensorial auditivo, hérnia hiatal, pés cavos e hiperbilirrubinemia. SPG31
2p12
REEP1
-1 - 60 Mecanismo patogênico por haploinsuficiência. Alteração na forma e dinâmica do microtúbulo59.
Representa 8% das PEFAD
Forma pura.
SPG33
--
-
Polimorfismo descrito em família alemã.Forma complexa associada a pés cavos e espasticidade progressiva. SPG42 3q24-q26 SLC33A1 - 4 - 42 - Forma pura SAX 1 12p13 -- 10 - 20
- Forma complexa com espasticidade
e ataxia
Tabela 2. PEF Autossômica Recessiva (PEFAR). NOME LOCUS GENE PROTEÍNA IDADE
(anos) PAINEL GENÉTICO FENÓTIPO
SPG5A 8p12-q13
CYPB1
- 1-30
Haploinsuficiência da CYPB1 leva ao nível anormal de oxisterol com degeneração do neurônio motor superior8,62. Forma pura. SPG7 16q24.3 SPG7 Paraplegin 8-42
A paraplegin pode estar associada à disfunção mitocondrial50. A
proteína codificada é homóloga à ATPase mitocondrial60. Biópsias
musculares em pacientes com mutação paraplegin, mostraram defeitos mitocondriais do tipo
OXPHOS.
Ambas as forma: pura e complexa (disartria, disfagia, palidez do disco óptico, ataxia, nistagmo, estrabismo, disacusia, escoliose, pés cavos, neuropatia sensitivo-motora e amiotrofia).
SPG11 15q13-q15
KIAA1840
Spatacsin 4-21
PEFAR mais frequente na população europeia. O gene KIAA1840 codifica a proteína spatacsin,cuja função é desconhecida. As principais mutações são reconhecidas por sequenciamento encontradas nos éxons. A prevalência estimada é de 18,9% de todos os casos de PEFAR73.
Espasticidade progressiva, fraqueza nos membros inferiores e leve retardo mental, com dificuldade de aprendizagem na infância e declínio cognitivo progressivo70. Achados menos frequentes incluem nistagmo, movimentos oculares sacádicos, pés cavos, escoliose, envolvimento pseudobulbar, com disartria e disfagia, além de bexiga neurogênica e neuropatia sensitivo-motora. Há relato de casos de síndrome parkinsoniana associada ao SPG11 com baixa resposta a Levodopa5. A SPG11 é a PEFAR associada a corpo caloso fino, mais frequente nos povos do Mediterrâneo75.
SPG14 3q27-q28
-- 30
- Forma complexa com retardo mental e
neuropatia motora distal.
SPG15 14q22-q24
ZFYVE2
Spastizin 8-35
Segunda forma mais frequente de PEF complexa associada ao corpo caloso fino.
Forma complexa, associada à Síndrome de Kjellin: maculopatia pigmentada, amiotrofia distal, disartria, retardo mental, ataxia cerebelar, atrofia cerebral e corpo caloso fino, evoluindo para cadeiras de rodas32.
SPG20 13q12.3
SPG20
Spartin 1-10
A spartin contém domínio MIT, cuja localização pode ser mitocondrial, nuclear ou citoplasmática45.
Também conhecida como Síndrome de Troyer, é caracterizada por tetraparesia espástica, disartria, amiotrofia distal, baixa estatura e dificuldade de aprendizagem, com atraso do desenvolvimento psicomotor. Além dos Amishs, também foi identificada em outras regiões, como em Omani47.
SPG21 15q22.31
SPG21
Maspardin 1-30
- Associada à Síndrome “Mast”: demência,
sinais cerebelares, extrapiramidalismo, corpo caloso fino e lesões na substância branca. Alterações na marcha e disfunção cognitiva desde infância
SPG23 1q24-q32
-- 1
- Conhecida como Síndrome de Lison, tem
início na infância com pigmentação anormal da pele, dismorfismo facial e esquelético, declínio cognitivo e tremor.
NOME LOCUS
GENE PROTEÍNA
IDADE
(anos) PAINEL GENÉTICO FENÓTIPO
SPG24 13q14
-- 1
- Forma pura, associada a sinais
pseudobulbar e disartria. SPG25
6q23-q24.1
-- 30-46
- Associada à catarata e ao prolapso dos
discos intervertebrais. SPG26 12p11.1-12q14 -- 6-11
- Forma complexa com paraparesia distal
progressiva, disartria, amiotrofia distal nos quatro membros e déficit cognitivo. SPG27
10q22.1-10q24.1
-- 25-45
- Forma complexa, associada a sinais
cerebelares, neuropatia, retardo mental, microcefalia e disartria. SPG28 14q21. 3-q22.3 -- 6-15
- Forma pura de manifestação
SPG30 2q37.3
-- 12-21
- Início na adolescência com forma pura,
evoluindo com neuropatia sensitiva e ataxia secundária à atrofia cerebelar42. SPG32
14q12-q21
-- 6-7
- Forma complexa associada a retardo
mental e corpo caloso fino SPG35
16q21-q23
-- 6-11
- Forma complexa apresentando declínio
cognitivo e epilepsia. SPG39
19p13.3
PNPLA6
- Infância
- Fraqueza nas extremidades dos quatro
membros ARSACS
13q12
SACS
Sacsin 1-70
- Forma complexa de apresentação, ligada à
ataxia, disartria, fraqueza distal, nistagmo, retinopatia e neuropatia.
IAHSP 2q33
ALS2
Alsin 1-2
- Forma complexa de manifestação,
associada à tetraplegia, disfagia e disartria. ARSAL
-- Variável
- Forma complexa com ataxia e
leucodistrofia. SAX2
-- Variável
- Associada a ataxia cerebelar e disartria
SPOAN
--
Infância
Forma complexa, caracterizada por paraplegia espástica, atrofia óptica e neuropatia, e está associada à contratura progressiva das articulações e à deformidade da coluna vertebral. Evolui com neuropatia progressiva até a adolescência e disartria até a 3ª década de vida33.
6.Fisiopatologia
Os mecanismos fisiopatológicos que explicam
a degeneração a xona l na PEF são diversos e
ainda pouco compreendidos. Os cincos processos
fisiopatológicos e moleculares envolvidos são:
24, 28, 38, 63, 741º Mutação de gene de proteínas que compõem a
membrana da mielina;
2º Diferenciação embrionária do feixe córtico
espinhal;
3º Deficiência da fosforilação oxidativa;
4º Transporte axonal;
5º Desorganização do citoesqueleto.
7. Neuropatologia
O exame neuropatológico da PEF revela degeneração
axonal primária na medula espinhal, que é máxima na
parte terminal dos feixes córtico espinhais (na região
tóraco-lombar) e das fibras da coluna dorsal (na região
cervico-bulbar). Fibras espino-cerebelares podem
estar envolvidas em menor extensão
12, 27. Os números
de neurônios motores corticais, de células da ponta
anterior da medula, dos gânglios das raízes dorsais, as
raízes posteriores e os nervos periféricos são normais
na PEF pura
12.
Dois relatos de autópsia de pacientes com PEF
associado a corpo caloso fino mostraram atrofia
cerebral importante, atrofia do córtex cerebral e da
substância branca. Na microscopia, foram observadas
a perda neuronal, a gliose na substância branca, e a
neurodegeneração do feixe córtico-espinhal, do tálamo
e da substância branca.
Na medula espinhal, observou-se a degeneração tanto
dos feixes piramidais quanto da coluna dorsal, associada
à perda importante de células da ponta anterior
43, 58(Figura 1 e 2).
NOME LOCUS GENE PROTEÍNA IDADE(anos) PAINEL GENÉTICO FENÓTIPO
SPG1 Xq28
L1-CAM
-1-5
-
Caracterizada por hidrocefalia, retardo mental,espasticidade das pernas e adução do polegar. Pertence ao espectro fenotípico da Síndrome L1, que inclui: hidrocefalia com estenose do aqueduto de Sylvius ligado ao X, Síndrome “MASA” (retardo mental, afasia, paraplegia espástica e adução do polegar) e agenesia do corpo caloso ligado ao X.
SPG2 Xq21
PLP
-1-18 Mutações (duplicações) deste gene também originam a doença de Pelizaeus-Merzbacher. A variação fenotípica entre as doenças de Pelizaeus-Merzbacher e SPG2 PEF é resultado da expressão fenotípica de duas proteínas de conformação similar: proteolipoproteína 1 (PLP1) e a DM20.
Forma complexa de apresentação, associada
à neuropatia periférica e a lesões da
substância branca na neuroimagem.
SPG16
Xq11.2
-
-1-5 - Associada à afasia, visão reduzida, retardo mental
e disfunção esfincteriana. AHDS
Xq13.2
-Infância - Caracterizada por hipotonia da musculatura
cervical na infância, retardo mental, disartria, ataxia e paraplegia.
8. Exames Complementares
8.1. Avaliação Laboratorial
Estudos laboratoriais de rotina, incluindo a vitamina
B12, sorologia para ácidos graxos de cadeia longa, lactato,
piruvato e exame de rotina líquido cefalorraquidiano,
são normais na PEF pura.
8.2. Neuroimagem
A ressonância magnética (RM) da medula espinhal
pode ser normal ou mostrar atrofia
40especialmente nos
segmentos cervical e torácico
72, sendo a atrofia mais
intensa nas formas SPG6 e SPG8
39,80(Figura 3). A RM
do cérebro é geralmente normal na PEF pura, podendo
haver atrofia cerebral global nas formas complexas de
apresentação
41. Indivíduos com a forma autossômica
recessiva da PEF podem apresentar corpo caloso fino,
conforme descrito no Japão e também no Brasil
77, além
de redução volumétrica cerebral e cerebelar
29.
Figura 1. Corte transversal de medula cervical. Degeneração dos feixes espino-cerebelar e do feixe lateral córtico espinhal e do fascículo grácil (Fonte: Nomura et al., 2001)Figura 2. Achado macroscópico do cérebro. Achado macroscópico do cérebro. (a) Atrofia difusa do cérebro. (b) e (c) Cortes coronal e horizontal mostrando redução do volume da substância branca e afilamento do corpo caloso (setas brancas) (Fonte: Nomura et al., 2001).
Na PEF SPG4, já foram descritos na RM de crânio
atrofia leve do vermis cerebelar e atrofia do corpo
caloso
20.
A RM ajuda a distinguir a SPG11 de outras formas
de PEF. A atrofia do corpo caloso é a característica
mais constante, não progressiva e, entretanto não
patognomônica na neuroimagem. Além disso, também
são observadas atrofias do córtex, do tronco cerebral e
do cerebelo, além de sinais hiperintensos na substância
branca periventricular
13 73. Não há diferença aparente
entre a perda volumétrica do corpo caloso na SPG 11 e
na SPG15, sendo essa perda bem pronunciada no joelho
e no tronco do corpo caloso. As lesões de substância
branca e a atrofia cortical são comuns em ambas as
formas
70(Figura 4).
A análise do metabolismo cerebral através do PET
pode ajudar a delimitar a área de hipometabolismo na
PEF e encontrar pontos de lesão cerebral. No Japão,
pacientes com PEF autossômica recessiva associada a
corpo caloso fino apresentaram baixo metabolismo
na região anterior do tálamo, responsável pelo
declínio cognitivo nessas formas de apresentação
78.
O PET também detectou hipometabolismo na região
paracentral do lobo frontal.
68Na PEF autossômica recessiva associada a corpo
caloso fino, a análise de espectroscopia da substância
branca apresentou alterações metabólicas, com redução
das concentrações do N-acetil-aspartil-glutamato,
da creatina, da fosfocreatina e da colina, além de
níveis elevados de mio-inositol. A imagem do tensor
de difusão (ITD) mostrou aumento na difusão e
redução da anisotropia fracionada na substância
branca periventricular. Essas alterações metabólicas
e estruturais são condizentes com perda neuroaxonal
na substância branca e proliferação astrocitária, o que
corrobora a hipótese de disfunção do transporte axonal
como mecanismo patológico da PEF associada a corpo
caloso fino
19.
8.3. Biópsia Muscular
Alguns indivíduos com PEF autossômica recessiva,
devido a mutações do gene paraplegin mostraram
fibras vermelhas rasgadas e fibras C citocromo oxidase
negativas. Biópsias de músculo em PEF autossômica
dominante vinculada a cromossomos 2 p, 8q, 14q e 15q
foram normais
25.
8.4. Avaliação Eletrofisiológica
Estudos eletromiográficos e da condução nervosa
são geralmente normais na PEF pura. As alterações
Figura 3. RM coluna torácica. Corte Sagital em T1 mostrando atrofia difusa da medula espinhal torácica (setas) (Fonte: Biancheri et al., 2009).
Figura 4. RM crânio em SPG 15. Corte Sagital em T1 mosatrando atrofia de corpo caloso (Fonte: Schüle et al., 2009).
eletrofisiológicas encontradas são as do potencial
evocado motor (PEM) dos membros inferiores, que
está ausente, reduzido ou prolongado
18,61,69(Figura 5).
Também ocorrem alterações do potencial evocado
somato-sensitivo (PESS) nestes membros, com resposta
ausente, reduzida ou lentificação da velocidade de
condução motora, enquanto os das extremidades
superiores são geralmente normais. O PESS dos
membros inferiores tem os valores da amplitude e da
velocidade de condução significativamente diferentes
quando se compara com a população em geral
75. No
entanto, não se pode estabelecer uma relação entre
os achados do PESS e a gravidade da fraqueza e da
espasticidade, não se devendo utilizá-lo como teste
neurológico quantitativo na avaliação nos pacientes
1.
Na PEF SPG11 os estudos eletrofisiológicos mostram
presença de neuropatia sensitivo-motora axonal,
observada principalmente após 10 anos de evolução
73.
A avaliação da condução motora central pela
estimulação magnética cerebral transcraniana é
considerada normal na PEF pura
14.
8.5. Diagnóstico Molecular
Esta seção apresenta a diretriz da European Federation
of Neurological Societies, de 2010, para o uso apropriado
da genética molecular no diagnóstico da PEF, de acordo
com as seguintes formas
31:
8.5.1. Formas dominantes
1º Pacientes com PEF pura e histórico familiar de
paraparesia espástica devem ser testados para SPG4
(nível B de evidência). Devido à grande variabilidade
de mutações neste gene, faz-se necessário o seu
escaneamento completo
48.
2º Aplicar ensaio com a sonda de amplificação
(MLPA) para avaliar as deleções genômicas (nível
B), caso sequenciamento direto do gene SPAST seja
negativo
7, 37. Se o ensaio com a sonda for negativo, o
sequenciamento
do SPG7 pode ser proposto (nível C).
3º Em indivíduos com a forma pura e início antes dos
20 anos, é recomendado o sequenciamento da Atlastin
(SPG3) (nível B).
Os sequenciamentos do REEP1 e KIF5A podem
ser considerados nas famílias com forma dominante
de transmissão, particularmente quando há neuropatia
presente, mas com resultados negativos nos testes de
mutação acima referidos (nível C de evidência).
8.5.2. Formas ligadas ao X e formas recessivas
1º Testes de mutações para L1-CAM e PLP (SPG1
e SPG2) devem ser propostos no início precoce das
formas complexas de PEF com achados radiológicos
típicos (nível B).
2º Testes moleculares primeiramente para SPG11 e
depois para SPG15 são recomendados em PEF recessivo
associado a corpo caloso fino (nível B).
3º O SPG7 pode ser testado, especialmente quando
sinais cerebelares estão presentes (nível C).
Para outras formas recessivas ou ligadas ao X,
nenhuma recomendação geral pode ser dada.
9. Diagnósticos Diferenciais
A maioria dos casos, a PEF é um diagnóstico de
exclusão e devem ser afastadas as principais doenças
listadas no painel abaixo, que podem mimetizar a
doença em questão (Painel).
A PEF SPG3 deve ser diferenciada da PEF SPG4.
Os principais diagnósticos diferenciais da SPG11 são
as PEF com presença de corpo caloso fino no exame de
RM cerebral (SPG15, SPG21, SPG32, SPG4 e SPG7).
10. Tratamento
Até o momento, não há tratamento específico para
a PEF. O estudo molecular das mutações genéticas
relacionadas à PEF fornece ferramentas importantes
para o desenvolvimento farmacogenético na descoberta
de novas drogas para o tratamento da PEF
15, 82.
No entanto, medidas terapêuticas devem ser tomadas
para melhorar a qualidade de vida, principalmente
Figura 5. PEM de membro inferior. Estimulação transcraniana do córtex com registro de PEM em membro inferior. A resposta da amplitude é baixa e a latência lentificada (Fonte: Pelosi et al., 1991).
d) Uso de drogas para reduzir o clônus e a espasticidade
muscular:
l
Benzodiazepínicos ou tizanidina,
lBaclofeno intratecal
3,
l
Dantroleno,
l
Injeção de Botox para desnervação química
34.
11. Prognóstico
Embora a PEF pura não encurte o tempo de vida,
a maioria dos indivíduos experimenta um distúrbio
lento e progressivo da marcha, especialmente aqueles
cujos sintomas iniciaram na infância, sendo que alguns
casos, principalmente os de herança recessiva, podem ir
precocemente para cadeira de rodas.
12. Aconselhamento Genético
A PEF é transmitida por herança genética, através das
formas autossômica dominante, autossômica recessiva
ou ligada ao X.
Deve-se tomar muito cuidado ao aconselhar um
indivíduo com suspeita de PEF, mas sem história
familiar prévia. Alguns desses indivíduos podem ter
um dos diagnósticos diferenciais listados anteriormente.
Existe também a possibilidade deste indivíduo
apresentar a forma autossômica dominante, mas com
baixa penetrância familiar, ou de ter uma mutação de
novo, ter falsa paternidade ou ainda de ser adotado
22.
A Tabela 4 mostra o risco dos parentes de primeiro
grau do indivíduo com PEF de também terem ou
herdarem a mutação para PEF
22.
13. Teste Pré-natal
A avaliação pré-natal é possível através da análise
do DNA extraído de células fetais, obtidas por
amniocentese, que é realizada entre a 15
ae a 18ª semana
gestacional; ou através da biopsia do vilo coriônico, entre
a 10ª e a 12ª semana gestacional.
Conclusão
A PEF é uma doença hereditária e degenerativa, de
transmissão mendeliana, que acomete principalmente
as vias distais do feixe córtico espinhal e do cordão
posterior, através de mecanismos fisiopatológicos que
necessitam de maior elucidação.
Esta doença apresenta uma riqueza de manifestações,
principalmente as formas clínicas complexas. Essa
variedade de apresentações clínicas deve-se a diversas
formas de mutações gênicas que vêm sendo descritas
Painel. Diagnósticos Diferenciais da PEF INÍCIO NA INFÂNCIA
Distonia responsiva a Levodopa Esclerose Múltipla
Estrutural
Malformação de Chiari, subluxação atlanto-axial Infecções
Mielite Leucodistrofia
Doença de Krabbe, adrenomieloneuropatia, leucodistrofia metacromática
Metabólico
Deficiência de arginase, abetalipoproteinemia Paralisia Cerebral
INÍCIO NA IDADE ADULTA Adrenoleucodistrofia Ataxia de Friedreich Ataxias Espinocerebelares30,36 Deficiência de cobre Deficiência de vitamina B12, E
Distonia responsiva à Levodopa Esclerose lateral amiotrófica26, 76 Esclerose lateral primária11, 26,76 Esclerose Múltipla
Infecção
Mielite, Sífilis, HTLV, HIV Malformação arteriovenosa dural Malformação de Chiari
Neoplasia
Tumor primário/secundário medular Meningioma parasagital
quanto à espasticidade, que atua diretamente na
amplitude e velocidade dos movimentos dos membros
10:
a) Regime diário de atividades físicas direcionadas para
a melhoria do condicionamento cardiovascular,
da força muscular e da marcha. Redução da
espasticidade através do alongamento muscular.
b) Terapia ocupacional.
c) Uso de apoio para caminhar e órtese para tornozelo
e pé.
através de testes genéticos e moleculares, o que tem
contribuído para o esclarecimento da fisiopatologia da
doença.
Dessa forma, para o diagnóstico definitivo da PEF,
não basta apenas o diagnóstico clínico, mas também
o teste genético confirmatório, que ajuda a identificar
o alelo mutante e sua respectiva proteína causadora da
doença.
Tabela 4. Risco de herança da mutação dos familiares do portador da PEF.
Referências
1. AALFS C.M. et al. Posterior tibial and sural nerve somatosensory evoked potentials: a study in spastic paraparesis and spinal cord lesions. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1993 Dec; 89(6):437-41.
2. ALBER B. et al. Spastin related hereditary spastic paraplegia with dysplastic corpus callosum. J Neurol Sci. 2005.Sep 15; 236(1-2):9-12.
3. ALBRIGHT A.L. et al. Continuous intrathecal baclofen infusion for spasticity of cerebral origin. JAMA. 1993 Nov 24; 270(20):2475-7.
4. AL-YAHYAEE S. et al. A novel locus for hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum and epilepsy. Neurology. 2006 Apr 25; 66(8):1230-4.
5. ANHEIM M. et al. SPG11 spastic paraplegia. A new cause of juvenile Parkinsonism. J Neurol. 2009 Jan; 256(1):104-8. 6. ANNE K.E. et al. Prevalence of hereditary ataxia and spastic
paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain. 2009, 132; 1577-88.
7. BEETZ C. et al. High frequency of partial SPAST deletions in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Neurology. 2006 Dec12; 67(11):1926-30.
8. BIANCHERI R. et al. White matter lesions in spastic paraplegia with mutations in SPG5/CYP7B1. Neuromuscul Disord. 2009 Jan; 19(1):62-5.
9. BRASCHINSKY M. et al. Bladder dysfunction in hereditary spastic paraplegia: what to expect? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Mar; 81(3):263-6.
10. BRASCHINSKY M. et al. Functional assessment of lower extremities in hereditary spastic paraplegia. Arch Phys Med Rehabil. 2009 Nov; 90(11):1887-90.
11. BRUGMAN F. et al. Differentiation of hereditary spastic paraparesis from primary lateral sclerosis in sporadic
adult-onset upper motor neuron syndromes. Arch Neurol. 2009 Apr; 66(4):509-14.
12. BRUYN R.P. The neuropathology of hereditary spastic paraparesis. Clin Neurol Neurosurg. 1992; 94 Suppl:S16-8. 13. CASALI C. et al. Clinical and genetic studies in hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum. Neurology. 2004 Jan 27; 62(2):262-8.
14. CLAUS D. et al. Hereditary motor and sensory neuropathies and hereditary spastic paraplegia: a magnetic stimulation study. Ann Neurol. 1990 Jul; 28(1):43-9.
15. CONTINO G.; NOVELLI G. Hereditary spastic paraplegia: clinical genomics and pharmacogenetic perspectives. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct; 7(14):1849-56.
16. COUTINHO P. et al. Clinical heterogeneity of autosomal recessive spastic paraplegias: analysis of 106 patients in 46 families. Arch Neurol. 1999 Aug; 56(8):943-9.
17. DEPIENNE C. et al. Hereditary spastic paraplegias: an update. Curr Opin Neurol. 2007 Dec; 20(6):674-80. 18. DI LAZZARO V. et al. The diagnostic value of motor
evoked potentials. Clin Neurophysiol. 1999 Jul; 110(7):1297-307.
19. DREHA-KULACZEWSKI S. et al. Cerebral metabolic and structural alterations in hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum assessed by MRS and DTI. Neuroradiology. 2006 Dec; 48(12):893-8.
20. DURR A.; TALLAKSEN C.; DEPIENNE C. Spastic paraplegia Type 4. 2009. Disponível em: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=spg4>. Acesso em 17 de Nov. de 2010.
21. Eugenia R. et al. Hereditary spastic paraplegia. Romain J Morph Embriol. 2009. 52 (2): 299- 303
22. FINK J.K. Hereditary spastic paraplegia overview. 2009. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/
PEFAD PEFAR PEFX
Pais do portador Um dos pais tem PEF Pais são heterozigotos Mãe heterozigota
Irmãos do portador 50% se apenas um dos pais tem a mutação.
25% para PEF, 50% para portador assintomático e 25% de não ser carreador da mutação.
50% para cada irmão, sendo que irmão apresenta a doença, enquanto que a irmã é carreadora assintomática.
Filhos do portador 50% para cada filho Obrigatoriamente heterozigoto.
Todas as filhas são carreadoras e todos os filhos são assintomáticos.
PEFAD: Paraplegia Espástica Familiar Autossômica Recessiva; PEFAR: Paraplegia Espástica Familiar Autossômica Recessiva; PEFX:
Paraplegia Espástica Familiar Ligada ao X.
br.fcgi?book=gene&part=hsp>. Acesso em 17 de Nov. de 2010.
23. ______. Hereditary spastic paraplegia. Curr Neurol Neurosci Rep. 2006 Jan; 6(1):65-76.
24. ______. Advances in the hereditary spastic paraplegias. Exp Neurol. 2003 Nov;184 Suppl 1:S106-10.
25. ______. Hereditary spastic paraplegia. Neurol Clin. 2002 Aug; 20(3):711-26.
26. ______. Progressive spastic paraparesis: hereditary spastic paraplegia and its relation to primary and amyotrophic lateral sclerosis. Semin Neurol. 2001 Jun;21(2):199-207. 27. FINK J.K.; HEDERA P. Hereditary spastic paraplegia:
genetic heterogeneity and genotype-phenotype correlation. Semin Neurol. 1999; 19(3):301-9.
28. FINK J.K.; RAINIER S. Hereditary spastic paraplegia: spastin phenotype and function. Arch Neurol. 2004 Jun; 61(6):830-3.
29. FRANÇA MC J.R. et al. Prospective neuroimaging study in hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum. Mov Disord. 2007 Aug 15; 22(11):1556-62.
30. GAN S.R. et al. Chinese patients with Machado-Joseph disease presenting with complicated hereditary spastic paraplegia. Eur J Neurol. 2009 Aug; 16(8):953-6. 31. GASSER T. et al. EFNS guidelines on the molecular
diagnosis of ataxias and spastic paraplegias. Eur J Neurol. 2010 Feb; 17(2):179-88.
32. GOIZET C. et al. SPG15 is the second most common cause of hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum. Neurology. 2009 Oct6; 73(14):1111-9.
33. GRACIANI Z. et al. Motor and functional evaluation of patients with spastic paraplegia, optic atrophy, and neuropathy (SPOAN). Arq Neuropsiquiatr. 2010 Feb; 68(1):3-6.
34. HECHT M.J. et al. Botulinum neurotoxin type A injections reduce spasticity in mild to moderate hereditary spastic paraplegia--report of 19 cases. Mov Disord. 2008 Jan 30; 23(2):228-33.
35. HEDERA P. Spastic paraplegia 3A. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/
br.fcgi?book=gene&part=spg3a>. Acesso em 17 de Nov. de 2010.
36. _________. Hereditary spastic paraplegia or spinocerebellar ataxia? Not alwaysas easy as it seems. Eur J Neurol. 2009 Aug; 16(8):887-8.
37. _________. The spastin jigsaw puzzle: another missing piece found. Neurology. 2006. Dez 12; 67(11):1912-3. 38. _________; BANDMANN O. Complicated autosomal
recessive hereditary spastic paraplegia: a complex picture is emerging. Neurology. 2008. Apr 15; 70 (16 Pt2):1375-6. 39. HEDERA P. et al. Spinal cord magnetic resonance imaging
in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Neuroradiology. 2005. Oct; 47(10):730-4.
40. HOURANI R. et al. MR imaging findings in autosomal recessive hereditary spastic paraplegia. Am J Neuroradiol. 2009. May; 30(5):936-40.
41. KASSUBEK J. et al. Brain atrophy in pure and complicated hereditary spastic paraparesis: a quantitative 3D RM study. Eur J Neurol. 2006. Aug; 13(8):880-6.
42. KLEBE S. et al. Autosomal recessive spastic paraplegia (SPG30) with mild ataxia and sensory neuropathy maps to chromosome 2q37.3. Brain. 2006 Jun;129 (Pt 6):1456-62 43. KURU S. et al. Autopsy case of hereditary spastic paraplegia
with thin corpus callosum showing severe gliosis in the cerebral white matter. Neuropathology. 2005 Dec; 25(4):346-52.
44. LIZCANO-GIL LA. et al. Association of late onset spastic paraparesis and dementia: probably an autosomal dominant form of complicated paraplegia. Am J Med Genet. 1997 Jan 10; 68(1):1-6.
45. LU J.; RASHID F.; BYRNE P.C. The hereditary spastic paraplegia protein spartin localises to mitochondria. J Neurochem. 2006 Sep; 98(6):1908-19.
46. MAGARIELLO A. et al. Mutation analysis of the SPG4 gene in Italian patients with pure and complicated forms of spastic paraplegia. J Neurol Sci. 2010 Jan 15; 288(1-2):96-100
47. MANZINI MC. et al. Developmental and degenerative features in a complicated spastic paraplegia. Ann Neurol. 2010 Apr; 67(4):516-25.
48. MCDERMOTT C.J. et al. Clinical features of hereditary spastic paraplegia due to spastin mutation. Neurology. 2006 Jul 11; 67(1):45-51.
49. MCDERMOTT C.J. et al. Hereditary spastic paraparesis: disrupted intracellular transport associated with spastin mutation. Ann Neurol. 2003 Dec; 54(6):748-59.
50. MCDERMOTT C.J. et al. Investigation of mitochondrial function in hereditary spastic paraparesis. Neuroreport. 2003 Mar 3; 14(3):485-8.
51. MCMONAGLE P.; HUTCHINSON M.; LAWLOR B. Hereditary spastic paraparesis and psychosis. Eur J Neurol. 2006 Aug; 13(8):874-9.
52. MCMONAGLE P.; BYRNE P.; HUTCHINSON M. Further evidence of dementia in SPG4-linked autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Neurology. 2004 Feb 10; 62(3):407-10.
53. MEIJER I.A. et al. Spectrum of SPG4 mutations in a large collection of North American families with hereditary spastic paraplegia. Arch Neurol. 2002 Feb; 59(2):281-6. 54. MITNE-NETO M. et al. A multi-exonic SPG4 duplication
underlies sex-dependent penetrance of hereditary spastic paraplegia in a large Brazilian pedigree. Eur J Hum Genet. 2007 Dec; 15(12):1276-9.
55. MUNHOZ R.P. et al. Clinical and genetic study of a Brazilian family with spastic paraplegia (SPG6 locus). Mov Disord. 2006 Feb; 21(2):279-81.
56. MURPHY S. et al. Dementia in SPG4 hereditary spastic paraplegia: clinical, genetic, and neuropathologic evidence. Neurology. 2009 Aug 4; 73(5):378-84.
57. NAMEKAWA M. et al. SPG3A is the most frequent cause of hereditary spastic paraplegia with onset before age 10 years.
Neurology. 2006 Jan10; 66(1):112-4.
58. NOMURA H. et al. Autopsy case of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with reference to the muscular pathology. Neuropathology. 2001 Sep; 21(3):212-7. 59. PARK S.H. et al. Hereditary spastic paraplegia proteins
REEP1, spastin, and atlastin-1 coordinate microtubule interactions with the tubular ER network. J Clin Invest. 2010 Apr1; 120(4):1097-110.
60. PEARCE D.A. Hereditary spastic paraplegia: mitochondrial metalloproteases of yeast. Hum Genet. 1999 Jun;
104(6):443-8.
61. PELOSI L. et al. Motor and somatosensory evoked potentials in hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991 Dec; 54(12):1099-102. 62. PETEROVÁ V. White matter lesions in spastic paraplegia.
Neuromuscul Disord. 2009 Jul; 19(7):507-8. 63. REID E. Many pathways lead to hereditary spastic
paraplegia. Lancet Neurol.2003 Apr; 2(4):210.
64. ______. The hereditary spastic paraplegias. J Neurol. 1999. Nov; 246(11):995-1003.
65. ROCCO P. et al. Brazilian family with pure autosomal dominant spastic paraplegia maps to 8q: analysis of muscle beta 1 syntrophin. Am J Med Genet. 2000 May 15;92(2):122-7.
66. ROLL-MECAK A.; VALE R.D. Structural basis of microtubule severing by the hereditary spastic paraplegia protein spastin. Nature. 2008 Jan 17; 451(7176):363-7. 67. SALINAS S. et al. Hereditary spastic paraplegia: clinical
features and pathogenetic mechanisms. Lancet Neurol. 2008 Dec; 7(12):1127-38.
68. SAMARANCH L. et al. SPG11 compound mutations in spastic paraparesis with thin corpus callosum. Neurology. 2008 Jul 29; 71(5):332-6.
69. SCHADY W. et al. Central motor conduction studies in hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991 Sep; 54(9):775-9.
70. SCHULE R. et al. Frequency and phenotype of SPG11 and SPG15 in complicated hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Dec; 80(12):1402-4.
71. SOLOWSKA J.M.; GARBERN J.Y. BAAS P.W. Evaluation of loss of function as an explanation for SPG4-based
hereditary spastic paraplegia. Hum Mol Genet. 2010 Jul 5; 19(14):2767-79.
72. SPERFELD A.D.; BAUMGARTNER A.; KASSUBEK J. Magnetic resonance investigation of the upper spinal cord in pure and complicated hereditary spastic paraparesis. Eur Neurol. 2005; 54(4):181-5.
72. STEVANIN G.; DURR A.; BRICE A. Spastic paraplegia type 11. 2009. Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih. gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=spg11>. Acesso em 17 de Nov. de 2010.
72. STEVANIN G.; RUBERG M.; BRICE A. Recent advances in the genetics of spastic paraplegias. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008 May; 8(3):198-210.
72. STEVANIN G. et al. Spastic paraplegia with thin corpus callosum: description of 20 new families, refinement of the SPG11 locus, candidate gene analysis and evidence of genetic heterogeneity. Neurogenetics. 2006 Jul; 7(3):149-56. 73. STRONG M.J.; GORDON P.H. Primary lateral sclerosis,
hereditary spastic paraplegia and amyotrophic lateral sclerosis: discrete entities or spectrum?. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2005 Mar; 6(1):8-16. 74. TEIVE HA. et al. Hereditary spastic paraplegia associated
with thin corpus callosum. Arq Neuropsiquiatr. 2001 Sep; 59(3-B):790-2.
75. UEDA M. et al. Hereditary spastic paraplegia with a thin corpus callosum and thalamic involvement in Japan. Neurology. 1998 Dec; 51(6):1751-4.
76. UTTNER I. et al. Cognitive performance in pure and complicated hereditary spastic paraparesis: a
neuropsychological and neuroimaging study. Neurosci Lett. 2007 May 29; 419(2):158-61.
77. VALDIMANIS P.N.; MEIJER I.A; ROULEAU G.A. Spastic paraplegia 8. 2008. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/
br.fcgi?book=gene&part=spg8>. Acesso em 17 de Nov. de 2010.
78. WEBB S. et al. A family with hereditary spastic paraparesis and epilepsy. Epilepsia. 1997 Apr; 38(4):495-9.
79. ZUCHNER S. The genetics of hereditary spastic paraplegia and implications for drug therapy. Expert Opin Pharmacother. 2007 Jul; 8(10):1433.
