CANCRO DA MAMA. Protocolo de diagnóstico, terapêutica e seguimento

CANCRO DA MAMA

Protocolo de diagnóstico,

terapêutica e seguimento

grupo multidisciplinar

de patologia mamária

Ficha Técnica

Protocolo de diagnóstico, terapêutica e seguimento

Propriedade: Unidade Funcional de Patologia Mamária, Grupo Multidisciplinar da Patologia Mamária

Edição, paginação e produção: bloom up, lda Tiragem: 5000 exemplares

COORDENADOR

MEDICINA NUCLEAR

BIOLOGIA MOLECULAR

Dra. Ana Sofia Oliveira

Dra. Vera Gonçalves Dr. João Neto

IMAGIOLOGIA

Dr. Idílio Gomes Dra. M. José Cabral Dra. Filomena Lopes Dra. M. João Rascão

Dra. Isonda Pires Dra. Ana Marta Costa Dra. Olga Vaz

Dr. Paulo Gil Agostinho

CIRURGIA

Dr. João Moura Pereira Dra. Isabel Cristina Dra. M. Eugénia Granjo

Dra. Anabela Costa Dra. Conceição Silva Dra. Paula Messias

RADIOTERAPIA

Dra. Paula Alves Dr. Gilberto Melo

Dra. Cristina Miranda Dra. M. José Pacheco

ANATOMIA PATOLÓGICA

Dr. Paulo Figueiredo

Dra. Olga Ilhéu Dra. Ana Paula Moniz

ONCOLOGIA MÉDICA

Dra. Helena Gervásio Dra. Gabriela Sousa Dra. Teresa Carvalho Dr. António Pego Dra. Mariela Marques

Dra. Isabel Pazos

Dr. Pedro Silvestre Madeira Dra. Ana Filipa Pais Dra. Sofia Broco

GINECOLOGIA

Dr. Luís Sá Dra. Clara Coelho

Dra. Elisabete Castelo Branco

Dr. Paulo Correia Dra. Rita Sousa Dr. Paulo Aldinhas

Introdução 1. Processo Clínico

1.1. REGISTO DOS DADOS COLHIDOS NA HISTÓRIA CLÍNICA DA DOENTE

1.2. EXAMES AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO

2. Diagnóstico Imagiológico

2.1. DETECÇÃO E DIAGNÓSTICO

2.2. MONITORIZAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE E AVALIAÇÃO DO TUMOR RESIDUAL 2.3. MARCAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

3. Exames Complementares

4. Diagnóstico Anatomopatológico

4.1. NORMAS GERAIS

4.2. INFORMAÇÃO DIAGNÓSTICA EM CARCINOMAS IN SITU 4.3. INFORMAÇÃO DIAGNÓSTICA EM CARCINOMAS INVASIVOS

5. Cirurgia

5.1. CONDIÇõES GERAIS

5.2. TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CARCINOMA IN SITU 5.3. TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CARCINOMA INVASIVO EM ESTÁDIOS INICIAIS

5.4. TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CARCINOMA DA MAMA INVASIVO > 3 CM OU DO CARCINOMA DA MAMA LOCALMENTE AVANÇADO 5.5. ESTADIAMENTO AXILAR 6.Terapêutica Sistémica 6.1. TERAPÊUTICA ADJUVANTE 6.2. TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE 6 7 7 7 8 8 10 10 11 12 12 13 14 17 17 18 20 21 22 24 24 29

Índice

6.3. TERAPÊUTICA DA RECIDIVA LOCAL ISOLADA

6.4. TERAPÊUTICA SISTÉMICA DO CANCRO DA MAMA METASTIZADO

7. Radioterapia

7.1. NORMAS GERAIS

7.2. CARCINOMA DA MAMA OPERADO

7.3. CARCINOMA DA MAMA LOCALMENTE AVANÇADO 7.4. RECIDIVA LOCAL

8. Seguimento

8.1. OBJECTIVOS DO SEGUIMENTO

8.2. PROTOCOLO DE SEGUIMENTO EM DOENTES ASSINTOMÁTICAS

9. Casos Especiais

9.1. DOENÇA DE PAGET

9.2. CARCINOMA INFLAMATÓRIO 9.3. GRAVIDEZ

9.4. FERTILIDADE E CANCRO

10. Consulta de Risco Familiar de Cancro da Mama/Ovário

10.1. CRITÉRIOS DE ADMISSÃO À CONSULTA 10.2. METODOLOGIA

10.3. ESTRATÉGIAS REDUCTORAS DE RISCOS

Anexos

A.1. CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA A.2. CLASSIFICAÇÃO DA EWGBP

A.3. MÚLTIPLOS CARCINOMAS SIMULTÂNEOS NA MESMA MAMA: MULTICENTRICIDADE/MULTIFOCALIDADE A.4. AVALIAÇÃO PATOLÓGICA DA RESPOSTA À TERAPÊUTICA A.5. PROTOCOLO DA TÉCNICA DO GÂNGLIO SENTINELA

31 31 35 35 35 37 38 39 39 39 41 41 41 43 46 49 49 49 52 53 53 56 57 57 58

Na realização deste trabalho foram considerados os seguintes pressupostos:

Introdução

1. A abordagem do cancro da mama deve ser obrigatoriamente multidisciplinar.

Sendo assim, deverá haver uma reunião em que idealmente participem patolo-gista, imagiolopatolo-gista, cirurgião, ginecolopatolo-gista, radioterapeuta e oncologista médico que se deverão reunir antes do primeiro gesto terapêutico e sempre que se justifique uma reavaliação multidisciplinar. Cada membro desta equipa deve ter formação específica e treino;

2. Para a decisão terapêutica devem estar presentes exames imagiológicos,

laboratoriais, relatório anatomopatológico e os dados da história clínica. A decisão desta reunião deve ficar expressa e assinada por todos os membros do grupo e deve ser comunicada à doente e ao seu médico assistente;

3. O diagnóstico e o tratamento do cancro da mama não são compatíveis com

longos períodos de espera. Assim, entre o diagnóstico e a primeira abordagem terapêutica admite-se um intervalo máximo de quatro semanas. Um intervalo recomendável de quatro semanas deve ser considerado entre os vários meios de tratamento com objectivo curativo. A título excepcional, os intervalos acima referidos poderão ir até 12 semanas;

4. Este protocolo, institucional, tem como objectivo uniformizar o estudo, diagnóstico

e tratamento de doentes com lesões da mama;

O processo clínico deve conter todos os elementos abaixo discriminados, quando o doente é presente à Reunião de Decisão Terapêutica.

• Motivo da consulta; • Registo dos sintomas; • Antecedentes ginecológicos; • Antecedentes pessoais; • Antecedentes familiares;

• Exame objectivo à mama e regiões ganglionares – classificação clínica TNM (7ª - anexo 1).

• Mamografia bilateral e ecografia mamária e axilar; • Ressonância Magnética se indicado;

• Rx Tórax;

• Análises – hemograma, bioquímica, marcadores tumorais (CEA, CA 15.3);

• ECG e avaliação cardiológica;

• Se suspeita de metastização, ecografia hepática, TAC torácica e cintigrafia óssea.

1. Processo Clínico

1.1. REGISTO DOS DADOS COLHIDOS NA HISTÓRIA CLÍNICA DA DOENTE:

2.1.1. MAMA

A detecção pode ser efectuada através de exames imagiológicos de rastreio ou de profilaxia.

A mamografia permanece o método de eleição na detecção imagiológica do

cancro da mama bem como na primeira abordagem diagnóstica de cancros que se manifestam clinicamente.

A ecografia contribui também para a detecção de algumas neoplasias em mulheres

jovens em que é o exame de primeira linha. Nas restantes idades este método con-corre com a mamografia para o diagnóstico precoce. Por esse facto, deverá ser parte integrante do estudo mamário, efectuado em paralelo com a mamografia. As duas técnicas deverão ser executadas, preferencialmente, no mesmo tempo diagnóstico e pelo mesmo radiologista.

As imagens radiológicas que, pelas suas características morfológicas, são suspeitas ou sugestivas de malignidade, implicam um diagnóstico histológico definitivo antes de qualquer abordagem terapêutica.

A ressonância magnética é o método mais sensível na detecção do cancro da mama,

tendo contudo muitos falsos positivos, cuja percentagem varia consoante o grupo de doentes seleccionados.

Contribui para a detecção e diagnóstico do cancro da mama, nomeadamente nas doentes de alto risco e no carcinoma oculto (quando está presente adeno-patia axilar metastática sem identificação do tumor na mamografia e ecografia). Também na doença de Paget quando não é identificado o tumor na mamografia (NCCN 2008).

A ressonância magnética é recomendada na avaliação pré-terapêutica das doentes de alto risco.

2.1. DETECÇÃO E DIAGNÓSTICO

INDICAÇõES PARA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA MAMÁRIA:

1. Detecção

• Nos casos validados de risco genético (investigação genética positiva ou não conclusiva).

2. Caracterização

• Em lesões difíceis de biopsar (massa múltiplas, assimetrias de densidade ou distorções arquitecturais apenas visíveis numa incidência) – apoiar-se no seu bom valor preditivo negativo.

3. Extensão

• Carcinomas lobulares (in situ e invasivos); • Em mulheres com mamas densas; • Em mulheres jovens;

• Em mulheres com risco familiar;

• Situações em que o tumor não é visível ou medível em mamografia.

4. Follow-up

• Diagnóstico diferencial entre recidiva ou cicatriz;

• Em quimioterapia neoadjuvante permite avaliar a resposta ao tratamento e decidir pela possibilidade de terapêutica conservadora;

• Mulheres <30 anos com cancro da mama.

INTERVENÇÃO DIAGNÓSTICA:

A imagiologia contribui também para o diagnóstico definitivo do cancro da mama através da orientação guiada por mamografia, por ecografia ou por ressonância magnética, para colheita de material para exames histológicos, nomeadamente microbiópsias (agulhas de 14 a 16G) e macrobiópsias (agulhas de 8 a 11G).

Sempre que a lesão tem tradução ecográfica deve optar-se por esta técnica, por ser mais cómoda, rápida e com menores custos.

Nas doentes com indicação para quimioterapia neoadjuvante, deve ser colocado um clipe intratumoral (de preferência de titânio) que permita a identificação da topografia do leito tumoral no caso de remissão completa, excepto em tumores com calcificações.

A ressonância magnética mamária é a técnica imagiológica que exibe maior precisão na avaliação do tamanho tumoral e da resposta terapêutica, permitindo uma melhor selecção das doentes para cirurgia conservadora.

Nestas doentes é aconselhável a realização de uma ressonância magnética antes do início do tratamento (intervalo inferior a quatro semanas) e no final do tratamento.

Todas as lesões infraclínicas com indicação cirúrgica (sujeitas ou não a terapêutica neoadjuvante) têm de fazer marcação pré-operatória e exame imagiológico da peça operatória.

NEOADJUVANTE E AVALIAÇÃO DO TUMOR RESIDUAL

2.3. MARCAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

2.2. MONITORIZAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE

Todas as biópsias das lesões mamárias deverão, preferencialmente, ser orientadas por uma técnica de imagem. As lesões palpáveis, passíveis de serem orientadas pela clínica, deverão ser referenciadas para biópsia por imagiologia se não houver concordância radio-histológica após uma primeira biópsia.

2.1.2. AXILA

A avaliação ecográfica da axila tem de ser sistemática na investigação da pato-logia mamária. Em caso de suspeita de metástases ganglionares, as adenopatias deverão ser submetidas a biópsia (agulha fina) para avaliação citológica (agulha de 23 a 25G) ou histológica (agulha de 18G).

• Estádio I: não estão indicados exames adicionais, para além dos utilizados no diagnóstico, em doentes sem sintomas e sinais de doença metastática.

• Estádios IIA, IIB: são opcionais: cintigrafia óssea, ecografia abdominal e Rx do tórax.

• Estádio III: a cintigrafia óssea está recomendada, bem como, TAC torácica e ecografia abdominal.

• Estádio IV: são recomendados os exames radiológicos e laboratoriais como no Estádio III, com o acréscimo do estudo imagiológico das estruturas ósseas dolorosas ou com alterações na cintigrafia.

Nos estádios III e IV, a realização de PET-CT deve ser ponderada caso a caso.

O diagnóstico anatomopatológico por microbiópsia ou macrobiópsia é o procedi-mento preferencial. A citologia aspirativa por agulha fina (FNA) é aconselhável em lesões quísticas e nas adenopatias axilares. Está igualmente indicada na avaliação de corrimentos mamilares e lesões cutâneas do mamilo.

Na microbiópsia e macrobiópsia devem ser registadas a percentagem de neo-plasia in situ e invasiva em relação ao total do material recebido. O número de fragmentos biopsados deve ser referido pelo médico radiologista na requisição do exame anatomopatológico.

Se a microbiópsia ou biópsia assistidas por vácuo forem efectuadas por micro-calcificações, tem de ser referida a sua presença/ausência de microcalcificações e correlacionar o padrão radiológico das microcalcificações com o respectivo aspecto microscópico (em Reunião de Decisão Diagnóstica).

A classificação da EWGBP está incluída no diagnóstico anatomopatológico das microbiópsias e das biópsias assistidas por vácuo e das biópsias aspirativas (anexo 2). As categorias C1, C3, C4 e B1, B3, B4 são discutidas em Reunião de Decisão Diagnóstica. O diagnóstico definitivo é efectuado de acordo com a classificação da OMS e do pTNM /AJCC.

Os receptores de estrogénios, os receptores de progesterona e o HER2, Ki-67 e CK5/6 são avaliados em todos os carcinomas invasivos primários e fazem parte do relatório anatomopatológico.

Nos carcinomas in situ não se realiza a determinação dos receptores de estrogénios e de progesterona.

A avaliação do HER2 é efectuada por imunohistoquímica e, nos casos com marcação 2+ ou marcação equívoca por imunohistoquímica, por CISH ou SISH.

4. Diagnóstico Anatomopatológico

PRÉ-OPERATÓRIA (MICROBIÓPSIA /MACROBIÓPSIA)

• Tipo histológico (OMS);

• Grau histológico (OMS);

• Classificação da EWGBP;

• Alterações morfológicas benignas e/ou de risco;

• Microcalcificações (se biópsia for efectuada por microcalcificações).

PÓS-OPERATÓRIA (PEÇA CIRÚRGICA)

• Dimensões e peso da peça;

• Tipo histológico (OMS);

• Grau histológico (OMS);

• Dimensões do tumor;

• Distância às margens cirúrgicas;

• Se alterações morfológicas benignas e/ou de risco;

• Receptores de estrogénios, progesterona, c-erbB-2 Ki-67 e CK 5/6 (se não tiverem sido efectuadas da biópsia).

4.2. INFORMAÇÃO DIAGNÓSTICA EM CARCINOMAS

IN SITU

A referência das margens cirúrgicas na terapêutica por cirurgia conservadora ou radical faz parte de um relatório anatomopatológico completo.

Do relatório anatomopatológico faz parte (nos casos em que se aplica) a avaliação patológica da resposta à terapêutica de acordo com os critérios de Pinder (anexo 4). O diagnóstico anatomopatológico é condicionado pela informação clínico-ima-giológica adequada.

4.3.1. PRÉ-OPERATÓRIA (MICROBIÓPSIA/MACROBIÓPSIA)

• Tipo histológico (OMS);

• Grau histológico (OMS):

› Se associado a carcinoma in situ, especificar tipo e grau histológico deste;

› Se alterações morfológicas benignas e/ou de risco.

• Receptores de estrogénios;

• Receptores de progesterona;

• HER2;

• Ki67;

• CK5/6.

4.3.2. PÓS-OPERATÓRIA SEM TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE (PEÇA CIRÚRGICA)

Dimensões e peso da peça:

• Tipo histológico (OMS);

• Grau histológico (OMS);

• Dimensões do tumor, multifocalidade, multicentricidade (ver definição da AJCC – anexo 3);

• Invasão vascular;

• Distância às margens cirúrgicas:

› Quando associado a carcinoma in situ, especificar tipo e grau histológico deste, dimensão e/ou estimativa do componente in situ em relação ao carcinoma invasivo, distância às margens cirúrgicas;

› Alterações morfológicas benignas e/ou de risco concomitantes; › Se não previamente realizados:

• Receptores de estrogénios;

• Receptores de progesterona;

• HER2;

• Se dissecção axilar:

› Número de gânglios isolados;

› Metástases axilares: número de gânglios metastizados; dimensão da

me-tástase maior; extensão extraganglionar.

• pT__pN__

4.3.3. INFORMAÇÃO DIAGNÓSTICA EM CARCINOMAS INVASIVOS PÓS TERAPÊUTICA SISTÉMICA

PÓS-OPERATÓRIA E PÓS TERAPÊUTICA SISTÉMICA (PEÇA CIRÚRGICA)

Dimensões e peso da peça:

Do relatório anatomopatológico faz parte (nos casos em que se aplica) a avaliação patológica da resposta à terapêutica (Pinder - anexo 4).

SE TUMOR RESIDUAL:

• Dimensões do tumor, multifocalidade, multicentricidade;

• Invasões vasculares;

• Distância às margens cirúrgicas;

• Receptores de estrogénios;

• Receptores de progesterona;

• HER2 . Quando possível:

• Tipo histológico (OMS);

• Grau histológico (OMS);

› Quando associado a carcinoma in situ, especificar tipo e grau histoló-gico, dimensão e/ou estimativa do componente in situ em relação ao carcinoma invasivo, distância às margens cirúrgicas;

Referir dissecção axilar:

• Número de gânglios isolados;

• Metástases axilares: número de gânglios metastizados; dimensão da metástase maior; extensão extra ganglionar;

• ypT__ypN__.

4.3.4. INFORMAÇÃO DIAGNÓSTICA EM CARCINOMAS METASTÁTICOS OU RECORRENTES

• Se possível, comparar com o tumor inicial:

› Tipo histológico (OMS);

› Grau histológico (OMS);

› Receptores de estrogénios; › Receptores de progesterona; › HER2. • Se excisão local: › Dimensões da peça; › Dimensões do tumor;

O tratamento do cancro da mama tem sofrido uma enorme evolução nos últimos anos, com tendência a abordagens cada vez menos invasivas.

Devido ao uso generalizado da mamografia e ecografia mamária como métodos de rastreio/profilaxia, a taxa de detecção de pequenas lesões ou de lesões mamo-gráficas não palpáveis, tem aumentado significativamente. As técnicas de biópsia guiada por imagem permitem de forma minimamente invasiva o diagnóstico da maioria das lesões infraclínicas.

O uso da quimioterapia pré-operatória permite a conservação da mama em casos seleccionados de tumores volumosos. A técnica de pesquisa de invasão ganglionar por biópsia do gânglio sentinela, constitui actualmente uma alternativa ao esvazia-mento axilar, permitindo um estadiaesvazia-mento ganglionar mais preciso e com menor morbilidade.

BIÓPSIAS DIAGNÓSTICAS

O diagnóstico histológico por biópsia deve obrigatoriamente ser obtido antes de qualquer terapêutica, tal como referido no capítulo 2.

No caso particular do carcinoma inflamatório, deve ser efectuada biópsia da pele, que poderá ser orientada por ecografia.

BIÓPSIA EXCISIONAL:

• Quando não pode ser realizada microbiópsia ou macrobiópsia;

• Quando é necessário estudo histológico da totalidade da lesão;

• Quando os resultados da biópsia são discordantes dos estudos de imagem (para discutir em reunião de decisão diagnóstica).

A biópsia excisional é um procedimento diagnóstico, cujo objectivo é a ressec-ção da lesão com uma margem preferencialmente de 1cm, pelo que em alguns casos poderá constituir o tratamento local definitivo. A peça operatória deve ser sempre orientada e radiografada.

5.1. CONDIÇÕES GERAIS

5. Cirurgia

5.2. TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CARCINOMA

IN SITU

5.2.1. CARCINOMA LOBULAR

IN SITU

A abordagem do carcinoma lobular in situ é controversa. Actualmente existe alguma evidência que suporta o conceito de que o CLIS poderia ser uma lesão precursora de carcinoma invasivo. Regra geral o CLIS não tem tradução clínica ou imagiológica, sendo habitualmente um achado em peças de biópsia, associado ou não a outras lesões.

Depois de uma adequada revisão patológica e imagiológica, as doentes com o diagnóstico de CLIS obtido através de microbiópsia, poderão ser submetidas a excisão local, no caso de existir lesão residual identificável, ou ficar em vigilância. As doentes com CLIS têm um risco aumentado de vir a desenvolver carcinoma invasivo em ambas as mamas. Dado tratar-se de uma entidade microscópica, habitualmente multicêntrica e bilateral pode ser considerado o uso de medidas de redução de risco, como mastectomia bilateral com reconstrução imediata ou quimioprevenção com tamoxifeno.

5.2.2. CARCINOMA DUCTAL

IN SITU

CIRURGIA

• Tumorectomia alargada + radioterapia;

• Tumorectomia;

• Mastectomia.

O tratamento cirúrgico do carcinoma ductal in situ (CDIS) deve ter em conta:

• Tamanho e o tipo de tumor;

• As características imagiológicas, com referência à extensão da lesão;

• Bom resultado estético.

A opção terapêutica não tem impacto na sobrevivência global se assegurado o controlo local.

TUMORECTOMIA ALARGADA + RADIOTERAPIA

• As margens da loca cirúrgica devem ser marcadas com clipes rádio-opacos (titânio);

• As doentes com um risco muito baixo de recidiva local (CDIS unicêntricos, menores de 1cm, de baixo grau e com margens superiores a 1cm) podem ser submetidas apenas a tratamento cirúrgico.

MASTECTOMIA

• CDIS multicêntrico (definição EWGBP/AJCC – anexo 3);

• Microcalcificações difusas com diagnóstico histológico de CDIS que não possam ser removidas completamente com um resultado estético aceitável;

• Margens positivas depois de duas tentativas de excisão local;

• Tumores de grandes dimensões (>4 cm).

A mastectomia é uma alternativa para todas as doentes com CDIS. A preferência das doentes é determinante na opção terapêutica. Os riscos e benefícios da mastectomia e da cirurgia conservadora devem ser discutidos pormenoriza-damente com as doentes. A reconstrução imediata deve ser considerada em todas as doentes com CDIS a quem se proponha mastectomia.

O estadiamento ganglionar no CDIS não está indicado por rotina.

A PESQUISA DO GÂNGLIO SENTINELA ESTÁ RECOMENDADA NOS SEGUINTES CASOS:

• Doentes com tumores extensos;

• Microcalcificações extensas;

• CDIS de alto grau;

Objectivo do tratamento: proporcionar o máximo controlo local, com o melhor

resultado estético, do cancro da mama potencialmente curável.

Opções terapêuticas: excisão local seguida de radioterapia ou mastectomia.

5.3.1. ESTÁDIOS INICIAIS (ESTÁDIO I E II)

A opção do tipo de tratamento cirúrgico deverá ser individualizada tendo em conta as circunstâncias e as preferências pessoais das doentes. As doentes que optem pela cirurgia conservadora devem ser informadas da obrigatoriedade de efectuar radioterapia pós-operatória, da necessidade de manter uma vigilância da mama operada e do maior risco de recidiva local a longo prazo. Um factor--chave para a realização de cirurgia conservadora é a relação tamanho do tumor/ tamanho da mama. O tumor deve ter dimensões que permitam a excisão com margens adequadas e um resultado estético aceitável.

CIRURGIA CONSERVADORA (INCLUINDO TÉCNICAS DE ONCOPLASTIA)

• Deverá ser a primeira escolha, desde que localmente as condições o permitam e seja essa a vontade da doente.

Consideram-se margens suficientes ≥ 1 cm:

• Se as margens forem inferiores a 1cm está recomendada a realização boost à loca tumoral. Poderá ser realizada RM a partir das quatro semanas. Se RM suspeita de presença de lesão deverá ser efectuada a reexcisão de margens;

• Margens positivas obrigam a reexcisão.

EM ESTÁDIOS INICIAIS

5.4.1. TUMORES

>

Opções terapêuticas: Abordagem combinada envolvendo a terapêutica sistémica, a cirurgia (cirurgia conservadora ou mastectomia) e a radioterapia.

Tumores maiores de 3cm:

• Quimioterapia pré-operatória (eventual cirurgia conservadora ulterior, se houver resposta).

As doentes com extensões grandes de microcalcificações, tumores multicêntricos, ou edema cutâneo persistente após a quimioterapia não são candidatas a cirurgia conservadora.

> 3 CM OU DO CARCINOMA DA MAMA LOCALMENTE AVANÇADO 5.4. TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CARCINOMA DA MAMA INVASIVO MASTECTOMIA – INDICAÇõES:

• Existência de factores que aumentem o risco de recidiva local:

› Diversos agrupamentos de microcalcificações similares ao da lesão avaliada;

› Multicentricidade;

› Incapacidade para obter margens livres depois de duas tentativas de excisão local;

• Contra-indicações absolutas para a realização de radioterapia;

• Preferência da doente.

RECONSTRUÇÃO MAMÁRIA IMEDIATA

A reconstrução imediata pode ser efectuada com tecidos autólogos (retalhos) ou heterólogos (próteses). A mastectomia poupadora de pele garante um melhor contorno da mama reconstruída, sem que isso represente um risco aumentado de recidiva loco-regional, desde que o tumor esteja a mais de 1cm da pele. Deve, no entanto, ser efectuada apenas quando há reconstrução imediata.

Objectivo: Obter informação prognóstica e informação para decisão terapêutica.

Opções: Técnica do gânglio sentinela ou esvaziamento axilar.

O estadiamento axilar tem sido habitualmente realizado com o esvaziamento axilar. A técnica do gânglio sentinela permite o esvaziamento axilar selectivo: as doentes com gânglio sentinela metastizado ou positivo devem efectuar esvazia-mento axilar, enquanto as doentes com gânglio sentinela negativo podem evitar o esvaziamento axilar e a morbilidade a ele associada.

5.5. ESTADIAMENTO AXILAR

5.4.2. CARCINOMA DA MAMA LOCALMENTE AVANÇADO

Objectivo do tratamento: Dada a elevada probabilidade de recidiva loco-re-gional e metástases à distância, o objectivo do tratamento local é assegurar o máximo controlo local para evitar a recidiva na parede torácica.

Opções terapêuticas: Abordagem combinada envolvendo a terapêutica sistémica primária, a cirurgia e a radioterapia.

As doentes com tumores em estádio III devem ser tratadas com quimioterapia pré-operatória seguida da cirurgia, radioterapia e terapêutica sistémica adjuvante quando indicado.

Dependendo da resposta à quimioterapia pré-operatória poderá ser efectuada cirurgia conservadora ou mastectomia, seguidas de radioterapia e quimioterapia. Nas doentes idosas com receptores hormonais positivos, pode ser prescrita hormonoterapia pré-operatória.

As doentes com doença inoperável depois da quimioterapia devem efectuar radioterapia ou um esquema alternativo de quimioterapia seguida de cirurgia, se exequível e ser tratadas de forma individualizada.

AXILAS NEGATIVAS

A técnica do gânglio sentinela é o método recomendável para o estadiamento axilar em doentes com cancro da mama e axilas clínica e ecograficamente negativas. Pode ser usada com tumorectomia alargada ou mastectomia.

Deverá ser efectuado esvaziamento axilar quando o gânglio sentinela se encontrar metastizado ou quando o mapeamento linfático não identificar nenhum gânglio sentinela.

Regra geral, qualquer gânglio duro ou aumentado de tamanho, encontrado durante a realização da técnica, deve ser removido e analisado como um gânglio sentinela.

AXILAS CLINICAMENTE POSITIVAS

As doentes com cancro da mama com metastização ganglionar axilar devem efectuar esvaziamento axilar.

Para o adequado estadiamento e redução do risco de recidiva axilar, o esvaziamento axilar considera-se suficiente com um número mínimo de 10 gânglios excisados. Gânglio sentinela positivo: deve ser feito o esvaziamento ganglionar axilar. Gânglio sentinela com micrometástase (0,2mm-2 mm) a decisão de efectuar esvazia-mento da axila deve ser individualizada em função de outros factores potencialmente relacionados com maior probablidade de metastização ganglionar.

Gânglio sentinela com Células Tumorais Isoladas (CTI) deve-se prescindir do esva-ziamento.

Na selecção da terapêutica adjuvante deverá ser tido em consideração a categoria de risco de recorrência estabelecida pelo Consenso de St Gallen 2007.

Para além destas categorias a decisão do tratamento depende se se trata de uma

doença com resposta endócrina (receptores de estrogénio ou progesterona

>1%) , que poderá ser tratada com hormonoterapia ou se se trata de doença sem resposta endócrina em que a única opção de tratamento será a quimioterapia.

Assim, baseados nas categorias de risco e nos factores biológicos da doença, de acordo com o Consenso St Gallen 2011, o tratamento adjuvante deve contemplar:

RECEPTORES HORMONAIS POSITIVOS E HER2 POSITIVO

• GÂNGLIOS NEGATIVOS

pT

<

Nota: A prescrição de QT depende dos seguintes factores: • Idade biológica;

6.1. TERAPÊUTICA ADJUVANTE

Baixo risco

(todas as características) Risco Intermédio Alto Risco Gânglios negativos 1) Gânglios negativos e pelo

menos uma das seguintes:

≤ 3 gânglios positivos e

HER2 positivo

pT até 2cm • pT > 2cm ≥ 4 gânglios positivos Grau 1 • Grau 2 ou 3

Sem invasão vascular • Com invasão vascular

Sem sobreexpressão ou

amplificação HER2 • HER2 positivo Idade superior a 35 anos • Idade < 35 anos

2) Gânglios positivos ≤ 3 e HER2 -

• Grau de diferenciação; • Invasão vascular ou linfática; • Ki 67.

Não está indicado o uso de trastuzumab adjuvante nestes tumores.

pT

≥

•GÂNGLIOS POSITIVOS

Qualquer pT: Quimioterapia + Hormonoterapia + Trastuzumab

RECEPTORES HORMONAIS NEGATIVOS E HER2 POSITIVO

•GÂNGLIOS NEGATIVOS

T

<

• Idade biológica; • Grau de diferenciação; • Invasão vascular ou linfática.

T

≥

•GÂNGLIOS POSITIVOS

Quimioterapia + Trastuzumab

RECEPTORES HORMONAIS POSITIVOS E HER2 NEGATIVO

•GÂNGLIOS NEGATIVOS

Baixo risco:

Hormonoterapia

(idade > 35 anos, T < 2 cm, G1 e sem invasão vascular )

Risco intermédio:

(Desde que não cumpra TODOS os anteriores) Hormonoterapia _{± Quimioterapia}

• GÂNGLIOS POSITIVOS

RECEPTORES HORMONAIS NEGATIVOS E HER2 NEGATIVO

•GÂNGLIOS NEGATIVOS

T

<

• Idade biológica; • Grau de diferenciação; • Invasão vascular ou linfática; • Ki 67.

T

≥

•GÂNGLIOS POSITIVOS

Quimioterapia

A evidência clínica para este tipo de tumor é a de realização de quimioterapia neo-adjuvante sempre que possível (dada a elevada percentagem de micrometastização).

6.1.1. HORMONOTERAPIA

PRÉ-MENOPÁUSICAS:

• Tamoxifeno 20 mg/dia (5anos)

Não há evidência de nível I para o uso concomitante de análogos da LHRH ou ablação ovárica na doença de baixo risco de recorrência. (Está recomendada a individualização desta terapêutica ou a inclusão destas doentes em ensaios clínicos). Na doença de risco intermédio ou alto deve ser associado o análogo LHRH se a doente só faz hormonoterapia ou se não ficou amenorreica após a quimiotera-pia. A duração do análogo LHRH deve ser de dois a cinco anos.

PÓS-MENOPÁUSICAS:

• Tamoxifeno 20 mg/dia (dois a três anos) seguido de inibidor da aromatase durante dois a três anos até perfazer um total de cinco anos - “switch”; • Tamoxifeno durante cinco anos seguido de inibidor da aromatase “extended

adjuvant” por cinco anos;

• Tamoxifeno 20mg/dia (cinco anos).

Nota: Todos os estudos randomizados comparando tamoxifeno vs. inibidores da aromatase demonstraram prolongamento da sobrevivência livre de doença a favor dos inibidores da aromatase independentemente da estratégia usada. Assim, a ASCO e a NCCN recomendam o seu uso sistemático. Contudo, as recomendações nacionais 2009 salientam que só nalguns estudos e recorrendo a análise parcial dos dados, previamente não planeada (subgrupo com gânglios axilares positivos MA17 e exclusão de doentes RH negativos em avaliação central no estudo IES), se demonstra prolongamento da sobrevivência global com a administração de inibidores da aromatase.

6.1.2. QUIMIOTERAPIA

GÂNGLIOS NEGATIVOS:

• FEC100 x 6 (5FU 500 mg/m2 _{+ epirrubicina 100 mg/m}2 _{+ ciclofosfamida 500 mg/m}2

de 21/21 dias ev);

• CMF ev (dia 1 e 8) x 6 (doentes com contra-indicações ao uso de antraciclinas)

(ciclofosfamida 600 mg/m2 _{+ metotrexato 40 mg/m}2 _{+ 5-fluoruracilo 600/m}2 _e.v.

dias 1 e 8, de 28/28 dias).

Se tumores HER2 positivos (prevendo-se o uso do trastuzumab adjuvante), poderá ser ponderado o uso de:

• Docetaxel e carboplatina x 6 (docetaxel 75 mg/m2_{+ carboplatina AUC de 6).}

Neste caso, é administrado o trastuzumab de 21 em 21 dias durante a QT e de 21 em 21 dias após a quimioterapia até perfazer um ano;

• Em doentes com factores de risco cardíaco também poderá ser ponderado o uso de antraciclinas lipossómicas (Myocet + ciclofosfamida).

GÂNGLIOS POSITIVOS (INCLUINDO MICROMETASTIZAÇÃO):

• FEC100 x 3 seguido de docetaxel x 3 (5FU 500 mg/m2 _{+ epirrubicina 100 mg/m}2₊

ciclofosfamida 500 mg/m2 _{de 21/21 dias ev seguido de docetaxel 100 mg/m}2

• TEC x 6 (docetaxel 75 mg/m2 _{+ epirrubicina 75 mg/m}2 _{+ ciclofosfamida 500}

mg/m2_{de 21 em 21 dias ev) x 6 ciclos, com suporte de G-CSF;}

• AC x 4 seguido de paclitaxel x 12 (doxorrubicina 60 mg/m + ciclofosfamida 600 mg/m de 21/21 dias ev seguido de paclitaxel 80 mg/m de 7/7 dias ev; • AC x 4 seguido de docetaxel x 4 (doxorrubicina 60 mg/m2 _{+ ciclofosfamida}

600 mg/m de 21/21 dias ev seguido de docetaxel 100 mg/m2 _{de 21/21 dias ev.}

TRIPLO NEGATIVO

A quimioterapia deve incluir Antraciclinas + Taxano + Ag. Alquilante. Está indicada em todos os tumores > ou igual a 0,5 cm (pT1b) ou qualquer tamanho (mesmo < 0,5 cm) se - micrometastização (pT1a pNmic):

FEC100 x 3 seguido de docetaxel x 3 (5FU 500 mg/m2 + epirrubicina 100 mg/m2 + ciclofosfamida 500 mg/m2 de 21/21 dias ev seguido de docetaxel 100 mg/m2 de 21/21 dias ev).

6.1.3. TRASTUZUMAB

O trastuzumab deve ter início após a quimioterapia (se tratamento com antraciclinas) ou concomitantemente com os taxanos ou radioterapia.

Dose inicial: 8 mg/kg ev, seguido de 6 mg/kg ev 21/21 dias (um ano) em todas as mulheres com tumores superiores a 0,5 cm que sejam HER2 IHC 3+ ou se IHC 2+ deverá ser confirmado por FISH ou CISH.

6.2.1. QUIMIOTERAPIA

ESTÁDIO II

T

>

<

Quimioterapia

• FEC 100 (5FU 500 mg/m2 _{+ epirrubicina 100 mg/m}2 _{+ ciclofosfamida 500 mg/m}2

de 21/21 dias ev).

AVALIAR APÓS TRÊS OU QUATRO CICLOS:

COM RESPOSTA CLÍNICA: completar seis ciclos e depois cirurgia.

SEM RESPOSTA CLÍNICA: Cirurgia de imediato ou Docetaxel 100 mg/m2 _x

quatro ciclos, seguido de cirurgia.

Se Tumores HER2 + devem fazer quimioterapia + trastuzumab, iniciado pelo menos

nove semanas antes da cirurgia e mantido após, até perfazer um ano de tratamento: • FEC 100, 3 ciclos seguido de Docetaxel, (100 mg/m2_{) 3 ciclos + trastuzumab}

(8 mg/Kg 1ª dose, 6 mg/kg doses seguintes) a iniciar aquando do taxano. (Protocolo de Estudo Institucional)

Posteriormente, o trastuzumab deverá ser mantido após a quimioterapia, até perfazer um ano de tratamento.

Se Tumores Triplos Negativos tratar com antraciclinas e taxanos:

• FEC 100 x 3, seguido de Docetaxel (100mg/m2_{) x3.}

ESTÁDIO III (LOCALMENTE AVANÇADO)

Quimioterapia

• AC x 4 seguido de paclitaxel x 12 (doxorrubicina 60 mg/m2 _{+ ciclofosfamida}

600 mg/m2 _{de 21/21 dias ev seguido de paclitaxel 80 mg/m de 7/7 dias ev);}

• AC x 4 seguido de docetaxel x 4 (doxorrubicina 60 mg/m2 _{+ ciclofosfamida}

600 mg/m2 _{de 21/21 dias ev seguido de docetaxel 100 mg/m}2 _{de 21/21 dias ev);}

• Docetaxel 100 mg/m2 x 4, seguido de docetaxel 75 mg/m2 _{+ epirrubicina}

90 mg/m2 _{, de 21 em 21 dias ev x quatro ciclos.}

(PROTOCOLO DE ESTUDO INSTITUCIONAL)

Tumores HER2 Positivo

Deve ser considerado o uso de trastuzumab a título neoadjuvante.

• Docetaxel 75 mg/m2 + epirrubicina 90 mg/m2, de 21 em 21 dias ev x quatro ciclos seguido docetaxel 100 mg/m2 + trastuzumab (8 mg/Kg – 1ª dose, e 6 mg/Kg doses seguintes) x 4. Posteriormente, o trastuzumab deverá ser mantido após a quimioterapia, até perfazer um ano de tratamento.

TERAPÊUTICA SISTÉMICA PÓS OPERATÓRIA:

SE RESPOSTA PATOLÓGICA COMPLETA:não faz mais quimioterapia.

SE PN+ ou Tumor Residual (AXILA POSITIVA):

• No caso de não ter feito taxanos neoadjuvante: Docetaxel 100 mg/m2 _{x 4;}

• No caso de já ter feito taxanos neoadjuvantes: Não há dados que suportem o uso de outros citostáticos neste contexto.

6.2.2. HORMONOTERAPIA

Considerar como alternativa à quimioterapia neoadjuvante, em doentes pós--menopáusicas com receptores hormonais positivos e com uma das seguintes:

• Idade avançada;

• Mau performance status; • Risco cardíaco elevado;

• Outras contra-indicações para quimioterapia; • Recusa de quimioterapia.

Inibidores de aromatase ou tamoxifeno em doentes com contra-indicações para os inibidores da aromatase. Deverá ser considerada com duração de quatro a oito meses.

Se tratadas previamente com mastectomia deverão efectuar, se possível, ressecção cirúrgica da recidiva local e radioterapia (se a parede torácica não tiver sido pre-viamente irradiada ou se a radioterapia adicional puder ser administrada com segurança).

Se a recidiva local for irressecável deverão ser tratadas com radioterapia (se não tiver sido previamente irradiada).

Se a cirurgia inicial foi conservadora deverá ser realizada uma mastectomia total. Após o tratamento local da recidiva poderá considerar-se a utilização de tera-pêutica sistémica (por exemplo quimioterapia ou hormonoterapia), mas não há evidência de nível 1.

6.3. TERAPÊUTICA DA RECIDIVA LOCAL ISOLADA

6.4. TERAPÊUTICA SISTÉMICA DO CANCRO DA MAMA METASTIZADO

Este grupo integra doentes em estádio IV na altura do diagnóstico e doentes em estádio IV por progressão do carcinoma da mama inicialmente com apresentação loco-regional.

O cancro da mama metastático é tratável mas não é curável e o objectivo prin-cipal do tratamento é a paliação de sintomas.

A terapêutica depende de múltiplos factores, nomeadamente da extensão da doença, do tempo livre de doença, do tipo de metastização, das características biológicas do tumor, dos tratamentos previamente efectuados e existência ou não de doenças concomitantes.

Consoante o tipo de metastização e evolução clínica, podemos considerar dois grupos de doentes: de baixo risco ou de intermédio/alto risco.

6.4.1. DOENÇA SISTÉMICA DE BAIXO RISCO

Neste grupo incluem-se os casos de doença pouco agressiva com evolução lenta caracterizados pelo desenvolvimento de doença metastática depois de um longo período sem manifestações clínicas de doença e/ou com receptores hormonais positivos (RE+; RP+) e com metastização óssea ou tecidos moles isolada sem me-tastização visceral (hepática, pulmonar ou cerebral).

Doentes pós-menopáusicas: poderão receber inicialmente tratamento hormonal

de primeira linha com tamoxifeno ou inibidores da aromatase.

Em doentes pós-menopáusicas, com recidiva durante ou menos de um ano após o fim de tamoxifeno adjuvante, a opção preferencial para tratamento de primeira linha é com um inibidor selectivo da aromatase (anastrozole ou letrozole). As doentes pós-menopáusicas, sem tratamento prévio tamoxifeno ou com recidiva que ocorreu mais de um ano após a finalização desta terapêutica, poderão ser tratadas com um inibidor da aromatase ou com tamoxifeno, como tratamento de primeira linha da doença metastizada. Contudo, no contexto de doença avançada há evidência de nível 1 para superioridade de IA em relação ao tamoxifeno.

Doentes pré-menopáusicas: com recidiva durante ou menos de um ano após o

fim de tamoxifeno adjuvante, deverão ser tratadas com ooforectomia cirúrgica ou com agonista da LHRH, com ou sem anti-estrogénio associado. Em doentes pré-menopáusicas sem tratamento prévio com anti-estrogénio deverão ser tratadas com tamoxifeno com ou sem agonista da LHRH associado.

Se houver resposta clínica à hormonoterapia de primeira linha, ou mesmo estabiliza-ção da doença, quando é detectada progressão, deve ser tentada hormonoterapia de segunda linha. A prescrição de linhas sucessivas de hormonoterapia depende da existência de resposta ao tratamento hormonal anterior e da sua duração. A probabilidade de resposta a um inibidor da aromatase esteróide após tratamento com um inibidor da aromatase não esteróide e vice-versa é inferior a 20%. A hormonoterapia efectuada sequencialmente pode conseguir em muitos doentes uma boa paliação da doença durante períodos longos e sem toxicidade significativa. Podem ser utilizados em doentes em pós-menopausa: tamoxifeno, inibidores da

aro-matase não esteróides (anastrozole e letrozole), inibidores da aroaro-matase esteróides (examestano), anti-estrogénios puros (fulvestran) e progestinas (acetato de megestrol). As doentes pré-menopáusicas deverão ser tratadas com tamoxifeno, ablação ovárica (cirúrgica ou por radioterapia) ou supressão ovárica (agonista LHRH).

6.4.2. DOENÇA SISTÉMICA DE RISCO INTERMÉDIO OU ALTO RISCO

Incluem-se neste grupo as doentes com cancro da mama com evolução acelerada (intervalo livre de doença curto), metastização visceral ou doença refractária à hormonoterapia (RE- e RP- ou ausência de resposta à hormonoterapia anterior), Tumores HER2 positivo, bem como a maior parte das doentes pré-menopáusicas. Neste grupo, a primeira atitude terapêutica deve ser a instituição de tratamento citostático quer em associação, podendo englobar agentes biológicos, quer em monoterapia. Os esquemas de quimioterapia de associação produzem, em geral, taxas de resposta objectiva mais elevadas e um tempo até progressão da doença mais prolongado, comparativamente com a monoquimioterapia. No entanto, a toxicidade da poliquimioterapia é maior e poucos ensaios clínicos demonstraram aumento da sobrevivência global.

Assim, a agressividade terapêutica deverá ter em conta: • Idade da doente;

• Performance status e qualidade de vida; • A extensão da doença;

• A toxicidade esperada, induzida pelo tratamento.

Esquemas de poliquimioterapia preferenciais, para serem utilizados em primeira

linha, incluem (nível de evidência 2 A):

• FEC100 : 5-FU + epirrubicina + ciclofosfamida; • CMF: ciclofosfamida + metotrexato + 5FU; • TE: epirrubicina + docetaxel;

• XT: capecitabina + docetaxel; • PG: gemcitabina + paclitaxel; • Paclitaxel + bevacizumab.

Agentes usados em monoterapia:

• Paclitaxel semanal; • Docetaxel;

• Incluíndo antraciclinas: doxorrubicina lipossómica; • Vinorelbina;

• Capecitabina; • Gemcitabina; • 5-FU;

• Sais de Platina.

Tumores HER2 positivos devem ser tratados com:

• Trastuzumab em monoterapia;

• Trastuzumab associado a esquemas seleccionados de quimioterapia (paclitaxel, docetaxel ou vinorelbina);

• Lapatinib associado a inibidor da aromatase, em doentes sem condições clínicas para trastuzumab e que tenham feito tamoxifeno.

Na progressão sob trastuzumab deverá ser considerado tratamento com lapatinib + capecitabina ou lapatinib associado a inibidor da aromatase.

MUITO IMPORTANTE:

A ausência de benefício clínico (resposta clínica ou estabilização da doença) após três esquemas de quimioterapia sequenciais ou um performance status de 3 ou mais é indicativo para passar a terapêutica de suporte isolada (sem terapêutica antineoplásica “específica”).

BISFOSFONATOS E DOENÇA ÓSSEA METASTÁTICA

Em face dos resultados de ensaios clínicos randomizados, demonstrando diminuição das complicações ósseas nas doentes com carcinoma da mama com metástases ósseas medicadas com bisfosfonatos, é recomendada a administração destes agentes (ácido zoledrónico ou pamidronato) por um período mínimo de um ano.

Apesar dos resultados preliminares promissores do tratamento adjuvante com bisfosfonatos, neste contexto o seu uso deve ser ainda considerado experimental e, como tal, reservado a ensaios clínicos.

A utilização de radioterapia adjuvante (conceito genérico) reduziu três vezes a probabilidade anual de recidiva local. Uma relação causa-efeito directa foi estabele-cida entre a diminuição de recidiva local e a diminuição da mortalidade específica por cancro da mama. No entanto, este benefício na sobrevivência específico foi diminuído por um aumento de mortalidade global nestas doentes.

A radioterapia no carcinoma da mama é uma terapêutica loco-regional, sendo parte integrante do tratamento após cirurgia conservadora.

Após mastectomia tem como objectivos a redução das recidivas loco-regionais e o aumento da sobrevivência.

Em tumores localmente avançados, sem condições cirúrgicas após terapêutica sistémica neo-adjuvante, pode ser utilizada a título pré-operatório ou como tra-tamento loco-regional definitivo.

A radioterapia do carcinoma da mama é efectuada em acelerador linear, com fotões de alta energia.

Devem ser sempre realizadas TAC para planeamento e dosimetria computorizada 3D. O Boost (sobre-impressão de dose) ao leito tumoral pode ser realizado com radioterapia externa (fotões ou electrões) ou com braquiterapia intersticial, sendo fundamental que o cirurgião delimite a loca tumoral com clips cirúrgicos de titânio (recomenda-se).

7.1. NORMAS GERAIS

7.2.1. IRRADIAÇÃO MAMÁRIA / PAREDE TORÁCICA

PÓS-CIRURGIA CONSERVADORA

Irradiação da glândula mamária com uma dose de 50Gy/25 fr/5 semanas.

7.2. CARCINOMA DA MAMA OPERADO

7. Radioterapia

• Sobre-impressão de dose (BOOST) ao leito tumoral, com uma dose de radioterapia externa com fotões ou electrões 10 - 20 Gy/5-10 fr/1-2 semanas.

ou

• Braquiterapia intersticial 7 a 10 Gy/1-2 fr ou 15 Gy/3 fr.

PÓS-MASTECTOMIA

A irradiação da parede torácica deve ser realizada:

a) Sempre que (recidiva loco-regional esperada aos dez anos superior a 20%): • As margens são positivas ou muito próximas (tecnicamente impossível

de alargar);

• Há quatro ou mais gânglios positivos na peça operatória considerar forte-mente a irradiação nos casos em há um a três gânglios invadidos na peça; • Os tumores T3 (> 5 cm) e/ ou localmente avançados.

b) Opcional (subgrupos de risco): • Na presença de permeação linfática;

• Invasão da cápsula ganglionar ou extensão extra-ganglionar; • Multicentricidade;

• Grau histológico (3);

• Menos de dez gânglios isolados.

A irradiação da parede torácica pode ser efectuada com uma dose de 50 Gy/25 fr/5 semanas. Pode ser efectuado boost à cicatriz, em casos seleccionados, com uma dose de 10 Gy/5 fr/1 semana.

7.2.2. IRRADIAÇÃO DAS CADEIAS GANGLIONARES

IRRADIAÇÃO SUPRACLAVICULAR

A radioterapia supraclavicular está indicada sempre que existam quatro ou mais gânglios metastizados e nos tumores localmente avançados.

Considerar fortemente a irradiação nos casos em há um a três gânglios invadidos na peça.

A irradiação supraclavicular (inclui o apex da axila – nível III) é efectuada com a dose de 45-50 Gy/25fr/5 semanas.

IRRADIAÇÃO AXILO-SUPRACLAVICULAR

A irradiação axilar deve ser realizada (dose total de 45-50 Gy/25 fr/5 semanas): a) Sempre:

• Rotura da cápsula ganglionar ou extensão extra-ganglionar; • Mais de 40% dos gânglios excisados invadidos;

• Quando forem isolados menos de cinco gânglios. b) Opcional:

• Quando isolados cinco a dez gânglios poderá irradiar-se a axila se houver outros factores de mau prognóstico.

CADEIA MAMÁRIA INTERNA

A irradiação da cadeia mamária interna deve ser realizada (dose total de 50 Gy/25 fr/5 semanas) sempre que haja envolvimento imagiológico da cadeia mamária interna.

A radioterapia pré-operatória deve ser considerada quando a terapêutica sistémica for insuficiente para permitir tratamento cirúrgico, ou ineficaz. Pode também ser considerada em casos particulares (sem condições clínicas para terapêutica sistémica).

Irradiação da glândula mamária com uma dose de 50-60 Gy/25-30 fr/5-6 semanas. Irradiação das cadeias ganglionares com a dose total de 50 Gy/25 fr/5 semanas. Quando a cirurgia não é possível pode ser efectuado boost ao tumor com uma dose de 20-24 Gy/10-12 fr/1-1 ½ semanas.

DOENTES NÃO IRRADIADAS PREVIAMENTE E APÓS EXCISÃO DA RECIDIVA

Irradiação da parede torácica com uma dose de 50 Gy 25 fr/5 semanas.

Se tiver margens invadidas pode fazer boost com dose de 10 – 16 Gy/5-8 fr/1-1 ½ semanas.

DOENTES NÃO IRRADIADAS PREVIAMENTE E SEM EXCISÃO DA RECIDIVA

Irradiação da parede torácica com uma dose de 50 Gy 25 fr/5 semanas + boost com dose de 20 Gy/10 fr/2 semanas.

7.4. RECIDIVA LOCAL

Quando as adenopatias forem irressecáveis poderá ser efectuado boost à região axilar com uma dose de 10 Gy/5 fr/1 semana.

O objectivo primário do seguimento clínico deve ser a detecção e o tratamento da recidiva local e os efeitos adversos da terapêutica, e não a detecção de doença metastática em mulheres assintomáticas.

O seguimento intensivo, destinado a detectar doença metastática antes do apa-recimento de sintomas, não traz benefícios e não deve ser efectuado.

DOENTES QUE DEVEM MANTER-SE EM SEGUIMENTO:

• Doentes tratadas de cancro da mama primário: seguimento durante cinco anos;

• Doentes incluídas em ensaios clínicos: deverão manter o seguimento pre-visto no protocolo;

• Doentes com carcinoma localmente avançado, inflamatório ou metastizado; • Doentes com carcinoma da mama e alterações genéticas associadas; • Doentes com sequelas dos tratamentos efectuados, que necessitem de

cui-dados especializados.

SEGUIMENTO DE ROTINA EM DOENTES ASSINTOMÁTICAS História clínica e exame físico

• Cada três a seis meses durante os três primeiros anos; • Cada seis a 12 meses durante os dois anos seguintes.

Mamografia e ecografia mamária

• Anual;

8.1. OBJECTIVOS DO SEGUIMENTO

8.2. PROTOCOLO DE SEGUIMENTO EM DOENTES ASSINTOMÁTICAS

8. Seguimento

• As doentes submetidas a cirurgia conservadora, devem efectuar a primeira mamografia aos seis meses, após terminar a radioterapia e depois anualmente.

Marcadores tumorais (opcional)

Não está demonstrado que o pedido de rotina de estudos analíticos, Rx ao tórax, ecografia hepática, cintigrama ósseo e marcadores tumorais, proporcione qualquer benefício na ausência de sintomas.

O carcinoma inflamatório da mama é raro, representando 1 a 6% dos cancros da mama e é uma forma muito agressiva da doença.

9.2. CARCINOMA INFLAMATÓRIO

A doença de Paget da mama representa 1 a 3% dos cancros da mama.

Apresenta-se como uma lesão eczematosa, pruriginosa do mamilo e/ou aréola e, em cerca de metade dos casos, acompanha-se de massa palpável da mama. Em 75 a 95% associa-se a carcinoma (in situ ou invasivo).

9.1.1. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é feito por biópsia da pele do mamilo e/ou aréola, não dispensando a mamo/ecografia. Perante a existência de massa associada, esta deverá ser sujeita a core biopsia.

9.1.2. TRATAMENTO

Depende da extensão e da presença ou ausência de massa associada.

Em todos os casos em que seja diagnosticado carcinoma invasivo, deverá ser feita pesquisa de gânglio sentinela.

A cirurgia conservadora é aceitável e consiste de uma centralectomia (tumorec-tomia central) em que o cone de tecido retro-areolar deverá ter uma espessura mínima de 2 cm.

As terapias adjuvantes são baseadas no carcinoma associado.

9.1. DOENÇA DE

PAGET

9.2.1. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é clínico e requer a existência de eritema e edema da pele (pele em casca de laranja) em pelo menos 1/3 da mama. Apesar do termo “inflamatório” as características clínicas são devidas ao bloqueio de drenagem linfática da pele por embolias tumorais. Deve ser feita biópsia da mama e pele.

9.2.2. ESTADIAMENTO

Para exclusão da existência de metástases à distância devem ser realizados os seguintes exames:

• Cintigrafia óssea;

• TAC do tórax, abdómen e pélvis.

9.2.3. TRATAMENTO

O uso da quimioterapia neoadjuvante seguida de tratamento local (mastectomia

e radioterapia) demonstrou aumento da sobrevivência aos cinco anos:

• Resultados de um estudo retrospectivo do M.D. Anderson demonstraram que o tratamento inicial com QT que incluía doxorrubicina seguida de tratamento local (RT ou mastectomia ou ambas) com quimioterapia pós-operatória adicional resultava numa taxa de sobrevivência livre de doença aos cinco anos de 28%;

• Adicionalmente um estudo randomizado em doentes com carcinoma in-flamatório revelou que a associação epirrubicina + ciclofosfamida registou uma taxa de sobrevivência aos cinco anos de 44%;

• Um outro estudo retrospectivo mais recente demonstrou que a associação dos taxanos a esquemas com antraciclinas aumenta a PFS e sobrevivência global destes doentes com RH negativos;

• Também uma revisão recentemente publicada evidenciou a associação entre intensificação do tratamento pré-operatório e resposta patológica completa.

Assim, está recomendado iniciar quimioterapia primária com regimes baseados em antraciclinas, devem ser associados a taxanos.

Está também recomendado o uso do trastuzumab em tumores HER2 positivos,

que deverá ser mantido durante um ano.

SE RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA PRIMÁRIA

Deve ser feita a mastectomia com esvaziamento axilar (não está indicada a cirurgia conservadora, nem técnicas de conservação de pele), seguida de radioterapia dirigida à parede torácica e regiões ganglionares de drenagem.

SE NÃO HOUVE RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA PRIMÁRIA

Deve ser considerada a radioterapia pré-operatória ou eventualmente (se con-tra-indicações à RT) poderá ser equacionada QT de segunda linha, podendo na sequência a doente efectuar mastectomia, se resposta clínica.

O cancro da mama associado à gravidez é pouco frequente, mas quando surge impõe imensas dificuldades quer no diagnóstico, quer no tratamento.

É uma situação sempre muito stressante quer para a mulher e para a família, quer para a equipa envolvida no tratamento destas doentes, dadas as implicações psicológicas e sociais que advêm de uma mulher grávida ter cancro.

9.3.1. DIAGNÓSTICO

• Exame clínico da mama suspeito => investigação diagnóstica: • Mamografia com protecção abdominal e ecografia mamária.

A RMN mamária na grávida não está indicada por risco de anafilaxia ao gadolínio.

O diagnóstico é histológico. Deve ser dada a informação ao patologista de que a biópsia foi efectuada numa mulher grávida dado as alterações resultantes da transformação mamária durante a gravidez.

9.3.2. ESTADIAMENTO

Os exames a realizar dependem do estádio clínico da doença.

• Se tumores T1-T2 com axila clinicamente negativa, apenas deverá ser con-siderado, se necessário, a radiografia do tórax com protecção abdominal e análises (hemograma e bioquímica com função hepática e renal).

• Se tumores T3 ou T4 ou axila clinicamente positiva, deve ser efectuada eco-grafia hepática e eventualmente, na suspeita de metastização, RMN da coluna vertebral e torácica sem contraste.

9.3.3. TRATAMENTO

Depende do estádio clínico da doença e da duração da gravidez.

1º TRIMESTRE: não há outro tratamento possível para além da cirurgia.

• Se doença inicial deverá ser proposto tratamento cirúrgico: mastectomia

radical modificada.

A cirurgia conservadora implica a realização de radioterapia complementar e que esta não é segura durante a gravidez, sendo que a dose de radiação no feto é proporcional ao crescimento deste.

A pesquisa de gânglio sentinela não tem sido investigada neste contexto e dado que não pode ser usado o azul patente, apenas o Tecnésio 99, poderá estar diminuída a sua acuidade diagnóstica.

• Se doença avançada deverá ser aconselhada a interrupção da gravidez para

poder ser instituído tratamento sistémico, nomeadamente quimioterapia, devido à elevada teratogenicidade associada a este tratamento.

2º E 3º TRIMESTRES:

• Se doença inicial, o tratamento de eleição é cirúrgico e a hipótese de cirurgia

con-servadora pode ser equacionada se a radioterapia puder ser iniciada após o parto. • Se doença avançada, a quimioterapia a ser usada deverá ser baseada em

antraciclinas sendo que os estudos com doxorrubicina revelaram maior segurança desta relativamente á epirrubicina. Estudos institucionais demonstraram que o protocolo FAC (5-FU 500 mg/m2 _{D1 e D4, doxorrubicina 50 mg/m}2 _{D1 em}

infusão de 72h e ciclofosfamida 500 mg/m2 _{D1) pode ser administrado com}

segurança no 2º e 3º trimestre da gravidez.

Os dados existentes na literatura são mais limitados quanto ao uso de taxanos, pelo que estes não estão recomendados durante a gravidez.

Também não está recomendado o uso de trastuzumab nem de hormonoterapia. Podem ser administrados anti-eméticos como ondansetron, lorazepam e dexametasona.

O momento e a via do parto numa mulher submetida a QT deve ser orientado por

uma equipa multidisciplinar. A QT não deve prosseguir para além das 35 semanas e deve ser suspensa pelo menos, quatro semanas antes do parto para evitar complica-ções quer para a mãe, quer para o feto, nomeadamente: hemorragias ou infeccomplica-ções.

9.4. FERTILIDADE E CANCRO

A quimioterapia e radioterapia são tratamentos tóxicos para o ovário, afectando a capacidade reprodutora da mulher com cancro da mama. Os efeitos dos tra-tamentos vão depender de factores variáveis como a idade, o tipo de cancro, a dose total, a localização e a quantidade de radiação, a duração de tratamento e o histórico de fertilidade antes dos tratamentos.

A maioria das drogas antineoplásicas actua na divisão celular afectando a teca e a granulosa das células ováricas. As células que não se encontram em divisão celular não são afectadas podendo assim aproveitar-se o uso das técnicas da reprodução antes de se iniciar o tratamento ou dois anos depois do seu término, para recrutar folículos. Quanto mais jovem, maior é a reserva de ovócitos esperada. Existem marcadores séricos para avaliar a reserva ovárica: FSH, Inibina e AMH/ MIS(hormona anti-Mulleriana/Mullerian Inhibiting Substance). Os valores séricos da MIS caiem drasticamente durante a quimioterapia.

QUIMIOTERAPIA:

Os agentes alquilantes como a ciclofosfamida são altamente tóxicos para o ovário. O seu mecanismo de acção causa cross-linking do ADN e teoricamente afecta as células em todas as fases.

Os estudos mostram que o regime de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) é mais nocivo para o ovário do que os regimes baseados nas antraciclinas: doxorrubicina com ciclofosfamida (AC). O esquema mais utilizado hoje é 5-fl-epiru-bicina-ciclofosfamida. Os agonistas da GnRH são utilizados para bloquear o ovário e tentar preservar a sua função.

RADIOTERAPIA:

É mais nociva para o ovário do que a quimioterapia, obrigando à protecção destes para fora do campo radioactivo. Este problema põe-se fundamentalmente em tumo-res pélvicos, recorrendo-se, nestes casos, à ooforopexia/transposição dos ovários. A toxicidade varia com o ciclo celular sendo mais forte durante as mitoses, meiose e maturação pré-ovulatória portanto afecta mais os ovócitos primordiais.

Sendo assim, e não esquecendo que o objectivo dos tratamentos é combater a doença oncológica, a abordagem principal para preservação da capacidade reprodutora da mulher com cancro da mama inclui a supressão da função ovárica e a utilização de técnicas de preservação da fertilidade.

9.4.1. MÉTODOS DE PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE FEMININA

CRIOPRESERVAÇÃO DE EMBRIõES:

• Estimulação controlada do ovário com gonadotrofinas injectáveis diaria-mente durante 10 a 14 dias para obter vários folículos periovulatórios. Estes são colhidos por punção aspirativa usando sonda vaginal e são fertilizados com esperma no laboratório e congelados (FIV);

Taxas de sucesso equivalentes a ciclo normal.

• Nos tumores não hormono-dependentes pode-se optar por este método; em tumores hormono-dependentes ou se recolhe o folículo dominante desse ciclo natural ou, em alternativa, fazem-se estimulações ligeiras com FSH.

CRIOPRESERVAÇÃO DE OVÓCITOS :

(para mulheres que não têm parceiro e não estão interessadas na utilização de esperma de dador)

• Procede-se à estimulação ovárica e à remoção de ovócitos. Os ovócitos maduros são criopreservados pelo método de vitrificação.

CRIOPRESERVAÇÃO DE TECIDO OVÁRICO:

Tem o potencial de preservar um grande número de ovócitos com folículos pri-mordiais sem estimulação ovárica.

• Remoção de córtex do ovário:

> Reimplantação fora da pélvis, (ex. antebraço); > Ou criopreservação para reimplantação à posteriori;

• Isolamento dos ovócitos do córtex ovárico com amadurecimento in vitro; • Técnicas em investigação.

10.1. CRITÉRIOS DE ADMISSÃO À CONSULTA

10. Consulta de Risco Familiar

de Cancro da Mama/Ovário

1ª Consulta: Colheita de dados da família e elaboração do HEREDOGRAMA. • Se sugere síndrome hereditária, procede-se ao cálculo da probabilidade

de mutação (tabelas de Myriad, BRCAPRO). Se for

>

seleccio-nado o familiar mais jovem afectado pela doença para a realização do teste genético.

• Considerar a presença de outras síndromes hereditárias de cancro que envolvam cancro da mama.

10.2. METODOLOGIA

• Familiar de portador de mutação germinativa patogénica;

• Três casos de cancro da mama em familiares do primeiro grau, do mesmo ramo da família, e um diagnosticado antes dos 50 anos;

• Três casos de cancro da mama em familiares do primeiro ou do segundo grau, se a linha paterna for a afectada, e um deles diagnosticado antes dos 50 anos; • Dois casos de cancro da mama em qualquer idade, desde que exista no

mesmo ramo da família um caso de carcinoma do ovário;

• Um caso de cancro da mama antes dos 45 anos e de carcinoma do ovário em qualquer idade;

• Cancro da mama bilateral antes dos 50 anos e um familiar com cancro da mama ou do ovário;

• Duas Irmãs com cancro da mama antes dos 40 anos ou uma delas com cancro do ovário antes dos 50 anos;

• Cancro da mama ou do ovário antes dos 30 anos;

• Cancro da mama antes dos 40 anos com o diagnóstico histológico de carcinoma pouco diferenciado, medular ou com ausência de expressão de receptores hormonais e de HER2;

• Se não sugere síndrome hereditária ou probabilidade de mutação

<

cálculo individual de risco (modelo de Gail, Claus, IBIS II)

> Caso índex/Probando com doença: Deverão ser definidos com este os familiares em risco, e marcar consulta destes, se assim for desejado. Para cada um deve ser calculado o risco individual e proceder de acordo.

10.2.1. RECOMENDAÇÕES DE VIGILÂNCIA NAS MULHERES PORTADORAS DE MUTAÇÃO BRCA1 E 2

VIGILÂNCIA DA MAMA:

• Auto-exame a partir os 18 anos;

• Exame clínico de seis em seis meses a partir dos 25 anos;

• Exames imagiológicos devem iniciar-se entre os 25 e os 35 anos e, pelo menos, cinco a 10 anos antes do caso de cancro mais jovem existente na família:

> Mamografia /ecografia mamária /RMN mamária - anual. VIGILÂNCIA GINECOLÓGICA:

• Deve iniciar-se aos 30-35 anos com:

> Observação ginecológica – semestral;

> Ecografia endovaginal com doppler a cores – semestral;

> CA 125 – semestral.

Estratificação de RISCO:

Baixo Intermédio A lto GAIL < 1,66 1,66 - 2,0 2,0

10.2.2. RECOMENDAÇÕES DE VIGILÂNCIA NOS HOMENS PORTADORES DE MUTAÇÃO BRCA1 E 2

O risco de cancro de mama é de aproximadamente 6% se BRCA2 positivo e um pouco menor se BRCA1 positivo.

Recomendação: atenção do doente e do médico perante qualquer sintoma. Não há exames de rotina.

10.2.3. RECOMENDAÇÕES DE VIGILÂNCIA NAS MULHERES DE ALTO RISCO

(Gail ≥ 1,7%; IBIS > a 20%)

• Idade

<

> Auto-exame da mama a partir dos 18 anos;

> Não é recomendada a realização de qualquer exame imagiológico de

rotina.

• Idade

≥

VIGILÂNCIA DA MAMA

> Auto-exame a partir dos 18 anos;

> Exame clínico semestral a partir dos 25 anos;

> Exames imagiológicos devem iniciar-se entre os 25 anos e, pelo menos,

cinco a 10 anos antes do caso de cancro mais jovem existente na família: mamografia, ecografia mamária e RMN mamária anual.

VIGILÂNCIA GINECOLÓGICA

> Deve iniciar-se entre os 30-35 anos com: > Observação ginecológica – semestral;

> Ecografia endovaginal com doppler a cores – semestral;

1- Quimioprevenção (se idade ≥ 35 anos): • Tamoxifeno.

2- Cirurgia profilática:

• Mastectomia bilateral com reconstrução mamária imediata (reduz o risco

90 a 95%, sendo a técnica subcutânea a mais recomendada);

• Salpingo-ooforectomia bilateral (reduz o risco de cancro da mama em

50%, embora mantenha um risco de 4% de carcinoma peritoneal primário). Considerar a partir dos 35-40 anos, após concretizados objectivos de fertilidade.

CLASSIFICAÇÃO TNM DE ASCC/UICC – 7ª EDIÇÃO

T – TUMOR PRIMÁRIO

TX – Tumor primário não avaliável TO – Sem evidência de tumor primário Tis – Carcinoma in situ:

• Tis (CDIS) Carcinoma ductal in situ; • Tis (CLIS) Carcinoma lobular in situ;

• Tis (Paget’s) Doença de Paget sem carcinoma invasivo.

T1 – Tumor ≤ 2 cm na sua maior dimensão:

• T1 mic – microinvasão 0,1 cm;

• T1a – Tumor com mais de 0,1 cm e menos que 0,5 cm na sua maior dimensão; • T1b – Tumor com mais de 0,5 cm e menos que 1,0 cm na sua maior dimensão; • T1c – Tumor com mais de 1,0 cm e menos que 2,0 cm na sua maior dimensão.

T2 – Tumor > 2,0 cm e ≤ 5cm na sua maior dimensão T3 – Tumor > 5,0 cm

T4 – Tumor de qualquer dimensão com extensão à parede torácica ou à pele:

• T4a – Extensão à parede torácica sem atingir o músculo peitoral;

• T4b – Edema ou ulceração da pele ou nódulos satélites confinados à mama (inclui pele de laranja);

• T4c – T4a + T4b;

• T4 d – Carcinoma inflamatório.

A.1. CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA

ANEXOS