ESTUDO DA EFICÁCIA DA VIDEOLAPAROSCOPIA NA AVALIAÇÃO
DE PACIENTES COM ENDOMETRIOSE PÉLVICA
Dissertação apresentada como requisito parcial à obtenção do título de Mestre ao Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Pontifícia Universidade Católica do Paraná - PUCPR.
Orientadora:
Prof.a Dr.a Vivian Ferreira do Amaral Coordenador:
Prof. Dr. Roberto Pecoits
CURITIBA 2006
ESTUDO DA EFICÁCIA DA VIDEOLAPAROSCOPIA NA AVALIAÇÃO
DE PACIENTES COM ENDOMETRIOSE PÉLVICA
Dissertação apresentada como requisito parcial à obtenção do título de Mestre ao Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Pontifícia Universidade Católica do Paraná - PUCPR.
COMISSÃO EXAMINADORA
_____________________________________ Prof.a Dr. Vivian Ferreira do Amaral
Orientadora
_____________________________________ Prof. Dr. Rui Alberto Ferriani
_____________________________________ Prof. Dra. Lúcia de Noronha
Dedico este trabalho aos meus pais Dilermando e Lory que com amor carinho e sacrifício me orientaram e incentivaram a trilhar o caminho desta profissão. À minha querida esposa Cristina,
o meu eterno agradecimento pela ajuda inestimável, amor e
companheirismo. Aos meus filhos, Dilermando Neto, Mariana, Juliana e Olavo, fonte do meu amor e orgulho inesgotável.
À Professora Doutora Vivian Ferreira do Amaral, que, soube orientar com experiência e espírito crítico o aprendizado para o desenvolvimento deste trabalho. Meu respeito e gratidão.
Ao Professor Doutor Roberto Pecoits, coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Pontifícia Universidade Católica do Paraná pela sua colaboração.
Ao Professor Doutor Renato Araújo Bonardi, companheiro e amigo, que com apoio e orientações ajudaram a transpor as dificuldades deste estudo. Minha grande amizade gratidão e respeito.
Ao Dr. Hamilton Calderari Leal, que me deu o privilégio de conviver e trabalhar nestes longos anos, o agradecimento pelo carinho, incentivo e amizade. Exemplo a ser seguido na dedicação e respeito profissional
Ao Professor Doutor Laerte Justino de Oliveira, mestre e amigo por ter despertado a motivação para a realização deste trabalho.
Ao Professor Doutor Marcelo Távora Mira, pela sua colaboração científica e valiosos ensinamentos.
Ao Professor Doutor Samuel Jorge Moyses pela atenção, ensinamentos e colaboração na avaliação deste estudo.
Aos amigos Dr. Murillo Gonçalves Coimbra, Dr. Joel Roberto Garcez e Dr. Francisco Furtado Filho e, equipe cirúrgica, que iniciou o Serviço de Videolaparoscopia Ginecológica do Hospital Santa Cruz e permitiu a realização deste trabalho.
À Dr.a Ana Paula Martins Sebastião e demais médicos do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Santa Cruz pela dedicação no atendimento aos nossos pedidos de análises e revisão histológica do material.
Ao Dr. Emerson Nihi, colega e amigo que colaborou nas revisões deste trabalho.
Aos Professores do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, nível de mestrado da Pontifícia Universidade Católica do Paraná pelos inestimáveis ensinamentos.
Aos colegas ginecologistas da Paraná Clínicas pela seleção e encaminhamento das pacientes.
neste trabalho.
À Dr.a Prof.a Márcia Olandowski pelos ensinamentos nas coletas de dados e análise estatística.
Ao Dr. Eduardo Egídio de Oliveira, Dr. Rafael Pazzello, Dra. Mery Lubna Estephan, Dra. Juliana Pereira de Almeida e Dr. Dilermando Pereira de Almeida Neto, pelo apoio e colaboração na coleta de dados para a realização deste trabalho.
Ao Professor Doutor Arlindo Teodolindo Brun Jr., pela amizade e sua valiosa participação no atendimento as pacientes.
À Técnica em Enfermagem e Instrumentadora Sonia Bandim Arruda que com profissionalismo e dedicação participou ativamente nas videolaparoscopias, colaborando na coleta de dados.
À Técnica em Enfermagem Bertília Bruginski, pela eficiência e ajuda no levantamento de dados para a execução deste estudo.
Aos Médicos do Serviço de Anestesia do Hospital Santa Cruz pela paciência e dedicação no atendimento primoroso e profissional às pacientes deste estudo.
Ao Professor Leomar de Jesus Brito, pela disponibilidade ao realizar o estudo fotográfico deste trabalho.
À Srt.a Rosemari Presser, pelo seu trabalho de digitação.
Às Funcionárias e Enfermeiras do Centro Cirúrgico Obstétrico do Hospital Santa Cruz, pela atenção no atendimento às pacientes estudadas.
Aos Funcionários do Serviço de Anestesia do Hospital Santa Cruz, pelo carinho e dedicação dispensados às nossas pacientes.
Aos Funcionários do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Santa Cruz, que no anonimato deram a sua inestimável colaboração a feitura deste trabalho.
A todos que direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste trabalho e que involuntariamente omitimos, a certeza de que este fato não diminui a nossa gratidão.
Meu especial agradecimento a todas as pacientes que colaboraram como sujeitos da pesquisa.
A endometriose pélvica é uma doença complexa, de alto impacto sobre a qualidade de vida das pacientes e sobre os sistemas nacionais de saúde pública. Apesar disso, pouco se conhece sobre a epidemiologia e as bases moleculares da patogênese da doença. Estudos epidemiológicos em diferentes populações indicam resultados discordantes para diversas variáveis associadas a endometriose, em parte possivelmente devido ao baixo grau de concordância entre suspeita clínica e o diagnóstico definitivo da doença. Neste sentido, a videolaparoscopia tornou-se, nos últimos 30 anos, um exame indispensável para o diagnóstico preciso da endometriose. O objetivo geral deste estudo é: avaliar as manifestações clínicas da endometriose pélvica, os locais de acometimento e estadiamento, correlacionando os achados macroscópicos com a comprovação histológica Os objetivos específicos são: a) avaliar a eficácia da videolaparoscopia isolada no diagnóstico da endometriose de acordo com os aspectos macroscópicos e o resultado do exame histopatológico. b) observar a tendência a lateralidade da endometriose pélvica na população de estudo. Foram analisadas 976 pacientes submetidas à videolaparoscopia no Serviço de Ginecologia do Hospital Santa Cruz, em Curitiba, no Paraná. Destas, 468 (47,95%) apresentaram ao exame, quadro clínico e videolaparoscópico compatíveis com endometriose e 337 (34,5% do total) tiveram o diagnóstico confirmado pelo estudo histopatológico. De 508 pacientes submetidas à videolaparoscopia por outras causas, o estudo histopatológico detectou, além da doença principal, endometriose pélvica em oito pacientes, totalizando 345 mulheres (35,3%) com a doença confirmada na amostra populacional estudada. Não foi observada associação estatisticamente significativa entre diagnóstico confirmado de endometriose e (I) dor pélvica aguda (p = 0,07); (II) dismenorréia (p= 0,23; (III) infertilidade primária (p = 0,39), e (IV) infertilidade secundária (p = 0,26). Evidência positiva para associação foi detectada entre diagnóstico de endometriose e dor pélvica crônica (p = 0,03). Além disso, observou-se um aumento significativo na freqüência de dor pélvica crônica conforme o aumento do estádio da endometriose (estádio I, 20,00%; estádio II, 13,07%; estádio III: 24,11%; estádio IV: 28,57%, p = 0,03). Com o objetivo de estabelecer a eficácia da videolaparoscopia isolada como método diagnóstico para endometriose, os resultados deste exame foram comparados com dados obtidos a partir da análise histopatológica. O experimento resultou em valores de sensibilidade de 97,88%, especificidade de 79,23%, valor preditivo positivo de 72%, valor preditivo negativo de 98,42% e acurácia de 85,75%. Estes resultados sugerem uma eficácia limitada para a videolaparoscopia isolada, porém quando associada ao estudo histopatológico mostrou melhor resultado no diagnóstico da endometriose.
Endometriosis is a disease that causes a high impact on women quality of life and on public health. The epidemiology and molecular basis are still a challenge. Epidemiologic studies in different populations disagree between clinical findings and definitive diagnosis. In the past 30 years laparoscopy became more important for a more precise diagnosis of endometriosis. The aim of this study is: (a). as a general purpose, to evaluate the clinical manifestations of pelvic endometriosis, sites of involvement and staging, correlating the macroscopic with the histopathologic findings. As a specific purpose, (a) to test the efficacy of laparoscopy alone in the diagnosis of endometriosis according to the macroscopic aspects and the histopathologic finding;, (b) to evaluate the laterally tendency of pelvic endometriosis in the studied population. There were analyzed 976 patients from the Gynecology Department of Hospital Santa Cruz in Curitiba submitted to laparoscopic examination. 468 (47.95%) women had clinical and laparoscopy findings of endometriosis and 337 (34.50%) had histological confirmation of endometriosis. The other 508 patients that had laparoscopy for other reasons, 8 had endometriosis on pelvic specimens. Therefore 345 patients (35.30%) were confirmed for the disease. There was no statistical significance between endometriosis and (I) acute pelvic pain (p = 0.07), (II) dysmenorrheal (p=0,23), (III) primary infertility (p = 0,39), (IV) secondary infertility (p = 0.26), but statistical evidence (p = 0.03) was found in association of chronic pelvic pain that worsened with the stages of endometriosis: stage I 20,00%; stage II, 13,07%; stage III: 24,11%; stage IV: 28,57%,(p = 0,03). Laparoscopy alone was compared with pathologic report and had 97.88% of sensibility; 79.23% of specificity. Predict positive value of 72.00% and predict negative value of 85.75%; so laparoscopy associated with histopathology was necessary to improve the diagnosis of endometriosis.
1 FLUXOGRAMA DO ATENDIMENTO DAS PACIENTES DO AMBULATÓRIO DA DOR
PÉLVICA ... 27
2 DEFEITO PERITONIAL DE FUNDO DE SACO DE DOUGLAS POR LESÃO ENDOMETRIÓTICA ... 28
3 HIPERVASCULARIZAÇÃO, LESÃO PIGMENTADA EM PERITÔNIO VESICAL ... 28
4 ADERÊNCIAS ENDOMETRIÓTICAS EM PREGA PARIETOCÓLICA ... 29
5 DEFEITO PERITONIAL EM FUNDO DE SACO DE DOUGLAS ... 29
6 ADERÊNCIAS ENDOMETRIÓTICAS EM FOSSETA OVARIANA ESQUERDA ... 30
7 SÍNDROME ADERENCIAL ENDOMETRIÓTICA EM PREGA VESICOUTERINA ... 30
8 ADERÊNCIAS ENDOMETRIÓTICAS PÉLVICAS... 31
9 APARELHO DE ANESTESIA ... 32
10 PORTAIS DE INTRODUÇÃO DOS TROCATERES ... 33
11 CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOMA HEMORRÁGICO OVARIANO ... 34
12 CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOSE DE PERITÔNIO ... 35
13 CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOSE DE PREGA VESICOUTERINA ... 35
14 CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOSE DE INTESTINO GROSSO (40X E 400X) ... 36
15 FLUXOGRAMA DA DISTRIBUIÇÃO DAS PACIENTES SELECIONADAS PARA O ESTUDO .... 38
16 CLASSIFICAÇÃO DOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA ... 39
17 SINAIS E SINTOMAS NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA ... 39
18 SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO DAS LESÕES ENDOMETRIÓTICAS NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA ... 40
19 NÚMERO DE SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO DAS LESÕES ENDOMETRIÓTICAS NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA... 40
20 DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ENDOMETRIOSE, DE ACORDO COM A IDADE, NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA ... 41
21 FREQÜÊNCIA DE DISMENORRÉIA NO GRUPO DE PACIENTES COM E SEM ENDOMETRIOSE ... 45
1 FREQÜÊNCIA DE DOENÇAS AUTO-IMUNES EM PACIENTES COM E SEM
ENDOMETRIOSE ... 22 2 RESULTADOS GERAL DAS VIDEOLAPAROSCOPIAS REALIZADAS COM SUSPEITA
DE ENDOMETRIOSE ... 37 3 COMPARAÇÃO DA IDADE E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE PACIENTES COM
ENDOMETRIOSE, CONFORME A CLASSIFICAÇÃO VIDEOLAPAROSCÓPICA ... 43
4 LOCAL DAS LESÕES SEGUNDO O ESTÁDIO DA ENDOMETRIOSE ... 44
5 NÚMERO DE SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO SEGUNDO O ESTÁDIO DE ENDOMETRIOSE ... 44
6 ACHADOS VIDEOLAPAROSCÓPICOS, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E FAIXA
ETÁRIA DOS GRUPOS I, II E III ... 47 7 CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA DE ENDOMETRIOSE, CONFORME EXAME
AFS - American Fertility Society ANOVA -Análise da Variância
ASRM - American Society for Reproductive Medicine CA-125 - Câncer Antigen número 125
EEUU - Estados Unidos da América
ESHRE - European Society of Human Reproduction and Embryology GTSM1 - Glutathione S Transferase 1
ICAM-1 - Intercellular Adhesion Molecular 1 NAT2 - N-System Amino Acid Transporter
PUCPR - Pontifícia Universidade Católica do Paraná VHS - Velocidade de Hemossedimentação VPN - Valor preditivo negativo
1 INTRODUÇÃO ... 13 1.1 OBJETIVOS ... 16 1.1.1 Objetivo Geral ... 16 1.1.2 Objetivos Específicos ... 16 2 REVISÃO DA LITERATURA ... 17 2.1 ETIOPATOGÊNESE ... 17 2.2 CLASSIFICAÇÃO ... 18 2.3 EPIDEMIOLOGIA ... 19 2.4 APRESENTAÇÃO CLÍNICA ... 20 2.5 FATORES DE RISCO ... 21 2.6 GENÉTICA DA ENDOMETRIOSE... 22 2.7 DIAGNÓSTICO ... 23 3 CASUÍSTICA E MÉTODOS ... 26 3.1 TÉCNICA OPERATÓRIA ... 31 3.2 ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 36 4 RESULTADOS ... 37 4.1 DESCRIÇÃO GERAL ... 37
4.2 DESCRIÇÃO DO GRUPO I - PACIENTES COM ENDOMETRIOSE CONFIRMADA (N = 345) ... 38
4.2.1 Grupo I – Subgrupo com Estádio I ou Endometriose Mínima (n = 15) ... 41
4.2.2 Grupo I – Subgrupo com Estádio II ou Endometriose Leve (n = 176) ... 42
4.2.3 Grupo I – Subgrupo com Estádio III ou Endometriose Moderada (n = 112) ... 42
4.2.4 Grupo I – Subgrupo com Estádio IV ou Endometriose Grave (n = 42) ... 42
4.2.5 Comparação Entre os Grupos de Acordo com a Classificação da Endometriose (Mínima, Leve, Moderada e Grave) ... 43
4.3 GRUPO II - PACIENTES COM SUSPEITA DE ENDOMETRIOSE SEM CONFIRMAÇÃO HISTOLÓGICA (N = 131) ... 44
4.4 GRUPO III - PACIENTES SUBMETIDAS À VIDEOLAPAROSCOPIA POR OUTRAS CAUSAS E SEM EVIDÊNCIA DE ENDOMETRIOSE (N = 500) ... 45
4.6 SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE, VALOR PREDITIVO POSITIVO E VALOR PREDITIVO NEGATIVO DA VIDEOLAPAROSCOPIA PARA O
DIAGNÓSTICO DE ENDOMETRIOSE ... 47
5 DISCUSSÃO ... 48
5.1 EPIDEMIOLOGIA ... 48
5.2 FAIXA ETÁRIA ... 49
5.3 ALTERAÇÕES ANATÔMICAS E CONFIRMAÇÃO DE ENDOMETRIOSE NO EXAME HISTOPATOLÓGICO ... 51
5.4 CLASSIFICAÇÃO DA ENDOMETRIOSE PÉLVICA ... 51
5.5 CONFIRMAÇÃO DO EXAME HISTOPATOLÓGICO ... 53
5.6 CORRELAÇÃO DA VIDEOLAPAROSCOPIA E CONFIRMAÇÃO HISTOLÓGICA ... 54
5.7 PACIENTES COM ENDOMETRIOSE CONFIRMADA: ACHADOS LOCAIS, PRESENÇA DE DOR PÉLVICA, DISMENORRÉIA E INFERTILIDADE ... 55
6 CONCLUSÃO ... 60
REFERÊNCIAS ... 61
APÊNDICES APÊNDICE A - PROTOCOLO DE VIDEOLAPAROSCOPIA ... 68
APÊNDICE B - PROTOCOLO DE DOR PÉLVICA ... 70
APÊNDICE C - LAUDO DE EXAME/CIRURGIA ... 74
ANEXOS ANEXO A - CLASSIFICAÇÃO DA AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE, REVISADA EM 1996 ... 77
ANEXO B - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ... 79
1 INTRODUÇÃO
A endometriose é uma doença que atinge mulheres no menacme; sua primeira descrição remonta à idade Média e foi feita por Shröen, em 1690. Desde então, inúmeros estudos têm demonstrado um alto impacto desta patologia sobre a qualidade de vida da mulher moderna. No Brasil, a endometriose é considerada problema de saúde pública pelo Ministério da Saúde desde 2003 (http/www.portalmedico.org.br/ includ/consultas/CPn1_15-08-03_Endometriose.pdf).
A endometriose acomete principalmente mulheres em idade reprodutiva, e consiste na presença de tecido semelhante ao endométrio em locais fora do útero (KNAPP1, 1948; JAVERT2, 1949, apud OLIVE e SCHWARTZ, 1993) Os locais mais
comuns de implantação ectópica do endométrio são o fundo de saco de Douglas, o septo reto-vaginal, as trompas, os ovários, a superfície do reto, os ligamentos do útero, a bexiga, e parede da pélvis (OLIVE e SCHWARTZ, 1993).
O principal sintoma da endometriose é a dor pélvica, às vezes de alta intensidade, e a dismenorréia, que ocorre no período menstrual (DAVID e HENDERSON, 1987). Outras queixas incluem dispareunia e infertilidade (MATORRAS et al., 1996).
A hipótese diagnóstica da endometriose é baseada na história clínica, exame ginecológico, exames laboratoriais e ultra-som endovaginal (HOUSTON, 1984; REDWINE, 1987a).
Apesar da existência de diversas teorias para explicar as causas da endometriose, a exata natureza dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos ainda não é amplamente conhecida (MURPHY et al., 1998). Mesmo que células do endométrio possam ser encontradas no líquido peritonial próximo ao útero em grande parte das
1 KNAPP, V. J. How old is endometriosis? Late 17™ and 18™ century European descriptions of
disease. Fértil Steril, v.72, p.10-4, 1948.
2 JAVERT, C. T. Pathogenesis of endometriosis based on endometrial homeoplasia, direct extension
mulheres, apenas uma pequena fração delas desenvolve a doença (OLIVE e SCHWARTZ, 1993). Estudos de substâncias presentes no fluido peritonial em pacientes com endometriose tais como as citocinas, fatores angiogênicos e de crescimento podem diminuir a função reprodutiva alterando a motilidade tubária e a ovulação (MUSSE e WILSON, 1982). Evidências sugerem uma base genética de controle da doença, há estimativa de que cinco a 7% de parentes de primeiro grau de mulheres afetadas por endometriose também desenvolvem a doença (SIMPSON e BISHOFF, 2003). Pacientes propensas à doença quando submetidas ao estresse e dificuldades no relacionamento familiar podem facilitar o desenvolvimento da endometriose (HARRISON, ROWAN e MATHIAS, 2004).
O diagnóstico definitivo da doença é eminentemente cirúrgico, no entanto, algumas características clínicas, o próprio exame físico, exames laboratoriais, e evidências de exames de imagem podem sugerir o diagnóstico indicando a abordagem e via cirúrgica de acesso quando a endometriose se localiza em septo retovaginal (ABRÃO, NEME e AVERBACH, 2003). A confirmação do diagnóstico da doença só pode ser mediante o exame histopatológico do material biopsiado (VERCELLINI et al., 1996).
A dificuldade maior consiste no diagnóstico das lesões mínimas e leves. Nestes casos o acesso ideal para confirmação é sempre pela da videolaparoscopia, pois os exames complementares disponíveis não oferecem a especificidade necessária (TARDIF et al., 1999). Estudo de avaliação da acurácia da videolaparoscopia no diagnóstico da endometriose demonstrou elevada precisão na sua exclusão, representando, desta maneira, um auxílio para o médico na tomada de decisões terapêuticas (WYKES, CLARCK e KHAN, 2004).
A incidência exata de endometriose é de difícil determinação, porque as lesões existentes em algumas pacientes não causam sintomas.
O uso da videolaparoscopia resultou em aumento dos achados da doença. Na maioria das vezes a acurácia pré-operatória é de 20% variando de 4 a 82%, entretanto existe um desacordo entre o diagnóstico operatório e histopatológico o
qual é descrito acima de 60% mas é usualmente menor que 10% (GERBIE e MERRIL, 1988).
Apesar das vantagens do uso da videolaparoscopia no diagnóstico da endometriose, é importante ressaltar alguns aspectos negativos associados ao método: por exemplo, o fato de o procedimento ser invasivo reflete negativamente na determinação da real freqüência da doença em populações (HOUSTON, 1984). O tempo que ocorre entre o início da doença e seu diagnóstico também é fator dificultador pois pode ser em média de sete a 12 anos, sendo mais precoce o seu achado nos casos de infertilidade pois a procura da resolução é conseqüência da expectativa da paciente (ARRUDA, 2003). Conseqüentemente, a prevalência da endometriose depende em parte do diagnóstico realizado em cirurgias videolaparoscópicas indicadas por problemas como dor pélvica, infertilidade, massas anexiais e apendicite (BARBIERI, 1990). Nisolle et al. (1993) demonstraram que áreas de peritônio normal podem revelar endometriose em 6% dos casos em pacientes assintomáticas, e naquelas com clínica de endometriose a biópsia de peritônio normal foi positiva em 13%. Além disso, apesar de que o diagnóstico definitivo da endometriose possa ser estabelecido somente pela visão direta das lesões, usualmente por meio da videolaparoscopia, em alguns casos a biópsia pode ser necessária para confirmar a presença da doença (ADAMSON, 1990; VERCELLINI et al., 1996).
Embora a endometriose seja hoje considerada como um problema de saúde pública, devido às limitações e desconforto causado às mulheres acometidas, as bases fisiopatológicas da doença ainda não estão perfeitamente entendidas, e não existe consenso quanto à eficiência dos métodos atuais de diagnóstico (MARTIN, HUBERT e VANDER, 1989; ANDREW et al., 2001). O diagnóstico por videolaparoscopia, considerada “padrão ouro”, pode depender, em grau ainda desconhecido, de confirmação por avaliação histopatológica. Nesse sentido, o Ministério da Saúde, mediante a Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos publicou, em 15 de julho de 2003, a Consulta Pública n.o 1, entendendo ser necessário estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da endometriose.
As principais metas do tratamento da endometriose são aliviar ou reduzir a dor, diminuir o tamanho dos implantes, reverter ou limitar a progressão da doença, preservar ou restaurar a fertilidade e evitar ou adiar a recorrência da doença. O tratamento atual da endometriose é cirúrgico através da videolaparoscopia, com a ressecção das lesões visando restaurar a anatomia pélvica e eliminar os implantes. O tratamento clínico consiste na inibição da ovulação através de análogos da gonadotrofinas coriônicas e (ou) hormônios progestogênios sintéticos (HULL et al., 1987; BARBIERI, 1990). Algumas vezes sintomas dolorosos com suspeita da doença podem ser tratados com hormônios que reduzem o fluxo menstrual ainda que o diagnostico definitivo não tenha sido realizado (ESHRE, 2005). Paralelamente, pode ser adotado tratamento sintomático baseado em antiinflamatórios e analgésicos. Finalmente, casos nos quais a paciente tem demora na remissão dos sintomas indica-se atividade física regular e acompanhamentos psicológicos, visando a uma maior aceitação e melhor convivência com a doença.
1.1 OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo Geral
Avaliar as manifestações clínicas da endometriose pélvica, os locais de acometimento e estadiamento, correlacionando os achados macroscópicos e comprovação histológica
1.1.2 Objetivos Específicos
- Avaliar a eficácia da videolaparoscopia isolada no diagnóstico da endometriose, de acordo com os aspectos macroscópicos e o resultado do exame histopatológico.
- Observar a tendência à lateralidade da endometriose pélvica na população de estudo.
2 REVISÃO DA LITERATURA
A primeira descrição detalhada da endometriose pélvica foi feita na Europa, por Shröen, em 1690, no seu livro Disputatio Inauguralis Medica de Ulceribus Uteri. Shröen descreveu lesões ulcerosas, as quais seriam primariamente processos inflamatórios, que possibilitariam a formação de aderências entre os órgãos abdominais, podendo ainda determinar tumores com tendência a infectar-se ou evoluir com hemorragias. Shröen3 (1690, apud OLIVE e SCHWARTZ, 1993), categoricamente, afirmava que:
“esta é uma patologia de mulheres que tinham atingido a maturidade sexual”.
Hoje, a endometriose pélvica é descrita como uma doença benigna do aparelho genital feminino, cuja característica principal é a presença de tecido endometrial com glândulas e (ou) estroma fora da cavidade uterina. Este tecido possui histologia e resposta fisiológica semelhante ao endométrio, ocorrendo, porém, em localização ectópica (SAMPSON, 1927; JANSEN e RUSSEL, 1986). A presença do tecido com características glandulares idênticos ao endométrio em outros locais que não a cavidade uterina determina uma doença multissistêmica, que pode afetar órgãos tais como o peritônio pélvico, trompas, ovários, tecido subcutâneo, trato urinário, pulmões, musculatura diafragmática, fígado, intestinos, coração e sistema nervoso central (OLIVE e SCHWARTZ, 1993; HEBST, MISHELL e STENCHVER, 1997).
2.1 ETIOPATOGÊNESE
Atualmente, três teorias são consideradas clássicas na tentativa de explicar a etiopatogenia da endometriose: a do desenvolvimento metaplásico, a da menstruação retrógrada e a teoria da indução. A primeira postula o desenvolvimento metaplásico, mediante a transformação de células do peritônio pélvico, o qual Meyer4 (1900, apud
3 SHRÖEN, Disputatio Inauguralis Medica de Ulceribus Uteri, 1690. 4 MEYER, 1.a
OLIVE e SCHWARTZ, 1993) e Novak5 (1931, apud OLIVE e SCHWARTZ, 1993) definiram
como metaplasia celômica. O conhecimento de que as células do endométrio e do peritônio derivam do mesmo epitélio celômico justificam esta teoria. A segunda teoria, baseada no conceito de menstruação retrógrada, foi inicialmente proposta por Sampson (1921), que observou a saída de sangue pelas tubas uterinas em mulheres submetidas a laparotomias no período menstrual, com a presença de fragmentos de tecido endometrial no lúmen das trompas. O mesmo autor, mais tarde, postulou que a disseminação, invasão ou penetração do endométrio ectópico à distância poderia dar origem a focos de endometriose (SAMPSON, 1927). A terceira teoria, denominada “teoria da indução”, seria uma combinação duas primeiras: por condição desconhecida, substâncias produzidas pelo endométrio espalhado na cavidade pélvica no período menstrual se transformariam em mesênquima, semelhante ao tecido endometrial (OLIVE e SCHWARTZ, 1993).
Observações mais recentes abriram novo espaço de pesquisa em direção ao esclarecimento da etiopatogênese da endometriose: dados experimentais indicam a existência de um componente genético de controle da suscetibilidade do ser humano à doença (SIMPSON e BICHOFF, 2003). Apesar de promissoras, estas observações, bem como o intenso trabalho acumulado no sentido de se investigar as hipóteses citadas anteriormente, a exata natureza da patogênese desta intrigante doença ainda permanece amplamente conhecida.
2.2 CLASSIFICAÇÃO
Diversos esquemas de classificação da endometriose têm sido propostos e utilizados, com base nos diferentes aspectos da doença. Considerando as várias teorias da etiopatogenia da doença e o comportamento diverso da endometriose pélvica quanto ao local de acometimento, Nisolle e Donnez (1997) propuseram a
seguinte classificação: (a) Endometriose peritonial: baseada na regurgitação tubária de fragmentos endometriais, determinando, nos locais comprometidos, alterações como neovascularização, proliferação e migração celular; (b) endometriose ovariana: onde se originam os endometriomas e os cistos de inclusão, resultando em invaginação do córtex ovariano, e (c) endometriose de septo-retovaginal: também denominada adenomiose externa, pode ser remanescente mülleriano localizado naquela musculatura, os quais se transformariam em glândulas e (ou) estroma.
Outro sistema de classificação, baseado no diagnóstico macroscópico da endometriose, atribui à doença uma nova classificação avaliando a localização e o comprometimento do peritônio acometido. A doença pode ser então classificada como mínima, leve, moderada ou grave (American Fertility Society, 1985). Este sistema permaneceu em uso até 1996, quando a American Society for Reproductive
Medicine, com o objetivo de padronizar a forma do estudo clínico, no diagnóstico e
no prognóstico dos tratamentos da infertilidade, reviu e classificou as lesões considerando, tamanho, profundidade, localização da endometriose e gravidade das aderências, adicionando estes valores aos quatro estádios da antiga classificação (AFS, 1985).
2.3 EPIDEMIOLOGIA
Nas mulheres com vida reprodutiva ativa, estima-se a freqüência da endometriose em 10 a 15% (OLIVE e SCHWARTZ, 1993). Dados epidemiológicos indicam que pacientes com endometriose têm 20 vezes mais probabilidade de se tornarem inférteis, sendo que entre 25% e 60% das pacientes com infertilidade apresentam implantes endometrióticos (OLIVE e HANEY, 1986; OLIVE e SCHWARTZ, 1993; KONINCKX, BRAET e KENNEDY, 1994). Segundo Koninckx (1991), a freqüência da endometriose é de 68% em mulheres inférteis, de 71% naquelas com dor pélvica e de 84% em pacientes com ambas as queixas. Oosterlynck et al. (1991) relatam uma freqüência da doença de 77% em mulheres com infertilidade e de 82% naquelas
com algia pélvica. Nas mulheres jovens, a doença manifesta-se habitualmente entre cinco e sete anos após a menarca (ARRUDA et al., 2003) e tem seu ápice na idade reprodutiva (de 25 a 29 anos) em 47% a 65% dos casos. Endometriose é um achado raro na pré-menopausa (2% a 4%) (OLIVE e SCHWARTZ, 1993). Da mesma forma, a doença raramente ocorre na pós-menopausa, exceto quando da utilização de hormonioterapia (STACEY, MISSMER e CRAMER, 2003).
Estudos epidemiológicos como o de Viganò et al. (2004) evidenciam que mulheres nulíparas e com menarca precoce, ciclos menstruais curtos e densos apresentam maior risco de desenvolver a endometriose. Observa-se maior prevalência da doença em mulheres de raça branca em comparação com aquelas de raça negra, enquanto as de origem asiática têm risco igual ou maior que aquelas de raça branca (KLEPPINGER, 1964; HASSON, 1976).
2.4 APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A apresentação clínica da endometriose é complexa, variando conforme sua localização ou o tipo de lesão presente no local de implantação. A presença de lesões endometrióticas típicas está associada à dispareunia (VERCELLINI et al., 1996), assim como dismenorréia e dor pélvica estão associadas à presença de lesões ativas (PARAZZINI et al., 2001). Embora muitas pacientes sejam assintomáticas, as queixas, quando presentes, podem variar de acordo com a extensão, a profundidade e o local de implantação. A suspeita de endometriose deve existir quando dor pélvica, dismenorréia, dispareunia e infertilidade estejam presentes (MATORRAS et al., 1996). Nas pacientes púberes, quando se suspeita de endometriose, deve-se investigar a presença de malformações do trato genital, que bloqueiam o fluxo menstrual (OLIVE e SCHWATRZ, 1993; RODRIGUES, FREITAS e ZAMITH, 1995).
A dor pélvica de caráter cíclico, a dispareunia de profundidade e a dismenorréia são os principais sintomas, enquanto outras queixas dolorosas como dor no ato de defecar, dor suprapúbica, disúria, diarréia no período menstrual, puxo, tenesmo,
proctalgia e dor ao exame ginecológico também podem estar presentes nesta doença (DAVID e HENDERSON, 1987; HEBST, MISSHEL e STENCHVER, 1997; TINELLI, MAIS e FALSETTI, 2000).
2.5 FATORES DE RISCO
Numerosas variáveis têm sido sugeridas na literatura como fatores de risco para endometriose. Entre as principais destacam-se mulheres entre a 3.a e 4.a década da vida, de classe social mais favorecida, normolíneas, ansiosas, com história de dor pélvica e que habitualmente retardam o casamento e a concepção (HOUSTON, 1984). Viganò et al. (2004) afirmam que o uso de anticoncepcional oral pode diminuir a manifestação da doença. O que se observa de fato é que pacientes com endometriose que fazem uso deste método contraceptivo podem ter atrofia das lesões, que, entretanto, são reativadas quando da interrupção da medicação. Tem-se sugerido que índices de massa corporal elevados estão associados a um menor risco de desenvolvimento de endometriose, relacionado a ciclos anovulatórios e aumento da infertilidade (VIGANÒ et al., 2004). Já foi demonstrado por Corson (1992) que exercícios físicos regulares, e eventualmente o tabagismo, determinam uma diminuição dos níveis de estrogênio, podendo atuar como fatores de proteção contra a endometriose.
O aumento das dioxinas nos alimentos e no ar atmosférico, resultante das incinerações de detritos biológicos, tem sido descrito como um possível fator de risco para endometriose (ZONDERVAN, CARDON e KENNEDY, 2000). Segundo os autores, os efeitos das dioxinas sobre fatores de crescimento, citoquinas e hormônios dos sistemas imunitário e endócrino são prováveis meios de mediação do desenvolvimento da endometriose. Em algumas regiões, onde este elemento químico apresenta-se em níveis elevados, observa-se maior incidência de endometriose, embora esta observação ainda mereça confirmação e novos estudos (KONINCKX, BRAET e KENNEY, 1994; BIRBAUM e CUMMINGS, 2002).
É freqüente a associação da endometriose com dor pélvica e doenças auto-imunes. O hipotireoidismo, por exemplo, acomete cerca de 10% das pacientes com endometriose comparado a apenas 1,5% naquelas sem a doença (SINAII et al., 2002). Fenômeno semelhante é observado para outras doenças auto-imunes, conforme resumido na tabela 1.
TABELA 1 - FREQÜÊNCIA DE DOENÇAS AUTO-IMUNES EM PACIENTES COM E SEM ENDOMETRIOSE
DOENÇAS AUTO-IMUNES COM ENDOMETRIOSE (%)
SEM ENDOMETRIOSE (%)
Hipotireoidismo 9,6 1,5
Fibromialgia 5,9 3,4
Síndrome da fadiga crônica 4,3 0,03 Artrite reumatóide 1,8 1,2 Lupus eritematoso sistêmico 0,8 0,04 Síndrome de Sjögren 0,6 0,03 Esclerose múltipla 0,5 0,07 Asma e alergias 61,0 12,0 FONTE: Sinaii et al. (2002)
2.6 GENÉTICA DA ENDOMETRIOSE
A existência de um componente genético no controle da suscetibilidade à endometriose é amplamente aceita pela comunidade científica, com observações de risco de ocorrência da doença em parentes de primeiro grau estimado em 5 a 7% dos casos (SIMPSON e BISHOFF, 2003). Indivíduos apresentando história familiar positiva, ou seja, mãe ou irmãs com endometriose, têm maior risco de ter a doença; além disso, a gravidade do acometimento é maior neste grupo (MALINAK, BUTTRAM e ELIAS, 1980). A prevalência da endometriose foi estimada em 6,9% em irmãs e mães de pacientes com a doença, em comparação com 1% em irmãs e mães do marido da paciente com a doença (SIMPSON et al., 1980). Renney (1971), estudando 123 pacientes com endometriose, encontrou 7% das filhas, 5,8% das irmãs e 8,1% das mães com a doença confirmada. O risco relativo identificado em mães e irmãs das pacientes com a doença foi de 7,2%. A taxa de concordância de acometimento pela doença entre gêmeas monozigóticas foi de 75% (MOEN e MAGNUS, 1993).
Estudos observacionais como os citados acima, embora indiquem a presença de um forte componente genético controlando a suscetibilidade do ser humano à endometriose, não fornecem nenhuma informação quanto à natureza deste efeito. Avanços neste sentido têm sido alcançados mediante estudos moleculares de associação. Por exemplo, associação de fenótipos da endometriose foi encontrada para genes envolvidos no processo de detoxificação celular, tais como: os genes
GTSM1 e NAT2, e genes de adesão celular como o ICAM-1 (BARANOVA et al., 1997). Debra (2005), no estudo da origem molecular do câncer ovariano, observou que um pequeno grau de carcinomas endometrióides provém de mutações de genes (codificado β-cateninas) em tecido de lesões endometrióticas, e dados morfológicos sugerem que a endometriose pélvica tem origem nas células claras dos carcinomas. Steed, Chapman e Laframboise (2004) referem que lesões atípicas da endometriose podem constituir estado pré-canceroso em mulheres jovens, aumentando o risco de câncer de ovário.
2.7 DIAGNÓSTICO
Métodos não invasivos podem sugerir o diagnóstico de endometriose, mas não diagnosticá-la de modo definitivo. O quadro clínico, os recursos de imagem e exames bioquímicos sugerem o seu diagnóstico, porém com baixa especificidade, especialmente nos estádios iniciais da doença (REDWINE, 1987a). Os níveis de CA-125, uma glicoproteína de alto peso molecular, presente na superfície do epitélio celômico e tecidos müllerianos apresentam-se habitualmente elevados em doenças como o carcinoma de ovário, mas podem estar também aumentados em outras condições não malignas como na endometriose avançada (OLIVE e SCHWARTZ, 1993; TARDIF et al., 1999).
Novos recursos de imagem aplicados à investigação da dor pélvica, dismenorréia e infertilidade na mulher, a exemplo da ultra-sonografia transvaginal e trans-retal tomografia computadorizada, da ressonância magnética e do método
invasivo da videolaparoscopia, determinaram um maior sucesso no diagnóstico da endometriose (TOPALSKI et al., 2002). Dependendo da ecogenicidade da lesão, a ultra-sonografia realizada com o transdutor vaginal pode alcançar uma especificidade de 91% no diagnóstico da endometriose pélvica (WEINER, BEECK e BRANDES, 1994). A ultra-sonografia pode ser particularmente eficiente na sugestão do diagnóstico de endometriose em casos especiais, como, por exemplo, na presença de lesão hipoecogênica localizada na região entre o reto e a vagina, especialmente se realizada no período perimenstrual e pós-menstrual (ABRÃO, NEME e AVERBACH, 2003). Nos estudos de Bazot et al. (2003), a ultra-sonografia pélvica transvaginal teve acurácia de 77%, sensibilidade 75% e especificidade 83% no diagnóstico de lesões profundas. Este mesmo estudo elegeu a ultra-sonografia transvaginal como o exame de imagem de primeira linha, dada a maior e melhor aceitação pelas pacientes e os resultados satisfatórios no que se refere à acurácia. Comparativamente, estudo da acurácia do exame de ressonância magnética concluiu que as lesões em três dimensões são diagnosticadas em 75% dos casos, e em 61%, naquelas com defeito peritonial (STRATTON et al., 2003). A confirmação histopatológica foi verificada, porém, em somente 50% dos casos. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são métodos sofisticados e caros, e nem sempre superam a ultra-sonografia na eficiência diagnóstica (SIEGMELMAN, OUTWATER e MITCHELL, 1994). Hasson (1976) realizou um estudo envolvendo 515 mulheres que foram separadas em dois grupos: no primeiro, com 212 pacientes com indicação de videolaparoscopia por dor pélvica, observaram-se 34 pacientes (16%) com endometriose e 16 (7,5%) com pelve normal. No segundo grupo (grupo controle) de 303 pacientes, no qual a cirurgia foi realizada para tratamento de patologias já diagnosticadas previamente, a endometriose foi encontrada em 1,3% dos casos. O autor concluiu que a videolaparoscopia tem permitido maior eficiência no diagnóstico da doença (HASSON, 1976).
Na avaliação prospectiva de 35 pacientes com suspeita de endometriose Zanardi et al. (2003) compararam as imagens obtidas na ressonância magnética com as obtidas no estudo videolaparoscópicos, conforme a classificação da American
Fertility Society (AFS). A ressonância magnética apresentou baixa sensibilidade nos graus I (mínimo), II (leve) e III (moderado), mesmo em lesões extensas. Nos endometriomas, a ressonância magnética apresenta sensibilidade de 69% e especificidade de 75%, índices semelhantes aos obtidos com o exame de ultra-som transvaginal (78%).
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS
Este estudo foi submetido à apreciação e aprovação do Comitê de Ética da mesma entidade, como também da Comissão de Ética da PUCPR, com o Registro no CEP de n.o 530, Folha de rosto 056.476 (Anexo C).
Foram analisadas 976 mulheres submetidas à videolaparoscopia, atendidas no Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital Santa Cruz, em período compreendido entre 1994 e 2004. Destas 806 retrospectivamente (de fevereiro de 1994 até março de 2003) e 170 prospectivamente a partir desta última data até junho de 2004. Essas mulheres eram portadoras de queixas ginecológicas como dor pélvica, dispareunia, dismenorréia, infertilidade, massa pélvica, processos infecciosos, inflamatórios, gravidez ectópica, cistos anexiais hemorrágicos ou não e abdome agudo. Todas as cirurgias foram realizadas no Hospital Santa Cruz, em Curitiba. Para o estudo de eficácia da videolaparoscopia, foi realizada a revisão dos prontuários médicos e seleção de pacientes com suspeita clínica de endometriose. As pacientes do estudo prospectivo tiveram acesso e ciência dos riscos da cirurgia ao assinarem o termo de consentimento informado (Anexo B).
Os critérios para a realização das videolaparoscopias foram: pacientes no menacme com clínica de dor pélvica, dispareunia, dismenorréia, infertilidade e exames complementares indicativos da presença de suspeita de lesões pélvicas ou de líquido livre na cavidade pélvica. A dor pélvica foi classificada de acordo com a intensidade, o tempo decorrido entre o início dos sintomas e a sua persistência. Assim, a dor pélvica foi considerada crônica quando presente por mais de seis meses, e aguda, quando presente por tempo inferior a seis meses.
Durante o atendimento ambulatorial, as pacientes que apresentavam queixas de dor pélvica, dispareunia, dismenorréia e infertilidade foram submetidas a um questionário específico direcionado para algia pélvica e suspeita de endometriose (Apêndice B). Depois de investigadas clinicamente, foi iniciado o tratamento clínico com antiinflamatórios não hormonais, analgésicos e anticoncepcionais, de forma contínua, para a obtenção de amenorréia e alívio da algia pélvica. Todas as pacientes
com suspeita de endometriose foram tratadas desta forma por um tempo mínimo de seis meses e a ausência de melhora dos sintomas ou agravação dos mesmos era considerada como um fator de indicação de avaliação videolaparoscópica. Ainda no Serviço de Videolaparoscopia, foram realizados exames complementares laboratoriais como hemograma, VHS, parcial de urina com sedimento corado e pesquisa de doenças inflamatórias pélvicas como clamídia e citomegalovirus. A ultra-sonografia transvaginal, como parte da rotina dos exames, foi novamente indicada quando o último exame foi realizado há mais de três meses. A dosagem do Ca-125 foi solicitada nos casos de endometriomas e lesões suspeitas em septo retovaginal.
FIGURA 1 - FLUXOGRAMA DO ATENDIMENTO DAS PACIENTES DO AMBULATÓRIO DA DOR PÉLVICA
As pacientes foram selecionadas para cirurgia videolaparoscópica conforme a gravidade das queixas. Nas videolaparoscopias realizadas por dor pélvica foram excluídas as pacientes na pré-menarca, na menopausa e casos de reintervenção videolaparoscópica. Durante a videolaparoscopia foram consideradas alterações anatômicas com aspecto macroscópico de endometriose as lesões típicas como “chamuscado de pólvora”, colorações avermelhadas, amareladas, marrons ou pretas, ou ainda de aspecto fibrótico. Lesões atípicas, como defeitos de peritônio e
petéquias, lesões em “chama de vela”, excrescências glandulares, aderências subovarianas ou áreas de hipervascularização passaram por biópsia e submetidas a estudo histopatológico no Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Santa Cruz.
As figuras 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 ilustram casos de endometriose de ovário, peritônio e septo vaginal.
FIGURA 2 - DEFEITO PERITONIAL DE FUNDO DE SACO DE DOUGLAS POR LESÃO ENDOMETRIÓTICA
FIGURA 3 - HIPERVASCULARIZAÇÃO, LESÃO PIGMENTADA EM PERITÔNIO VESICAL
FIGURA 4 - ADERÊNCIAS ENDOMETRIÓTICAS EM PREGA PARIETOCÓLICA
FIGURA 6 - ADERÊNCIAS ENDOMETRIÓTICAS EM FOSSETA OVARIANA ESQUERDA
FIGURA 7 - SÍNDROME ADERENCIAL ENDOMETRIÓTICA EM PREGA VESICOUTERINA
FIGURA 8 - ADERÊNCIAS ENDOMETRIÓTICAS PÉLVICAS
As pacientes que foram submetidas à videolaparoscopia foram classificadas em três grupos: a) Grupo I, constituído de pacientes com suspeita de endometriose no qual a doença foi confirmada (n = 345); b) Grupo II, constituído pelas pacientes com suspeita de endometriose no qual a doença não foi confirmada pelo estudo anátomo-patológico (n = 131). As pacientes submetidas à videolaparoscopia por outras causas que não a endometriose foram incluídas no denominado grupo III (n = 500) cuja análise não foi valorizada para o presente estudo.
3.1 TÉCNICA OPERATÓRIA
O procedimento videolaparoscópico foi realizado pela mesma equipe médica, especializada nesta abordagem cirúrgica, no Hospital Santa Cruz em Curitiba. Todas as pacientes foram submetidas à anestesia geral e entubação endotraqueal, induzidas com fentanil (Fentanil®) ou propofol (Diprivan®) (bomba de diprifusor de indução alvo controlada). Opióides (fentanil ou remifentanil - Ultiva 77®) e Oxigênio a 100% também foram usados para a manutenção anestésica. Foram utilizados relaxantes musculares como o vercurônio (Norcuron®) ou rocurônio (Esmeron®) e monitorização da freqüência cardíaca, oximetria de pulso, capnografia, pressão arterial
invasiva, temperatura, freqüência respiratória, análise de gases e análise do segmento ST por meio do monitor Hewlet-Packard®. A ventilação mecânica foi realizada por meio do respirador Ohmeda Aestiva 3000®, respirador em circuito fechado com cal sodada.
Foi utilizado o aparelho de videolaparoscopia marca Sollos® (EEUU), composto de processador de imagem, endocâmera, fonte de luz de xenon, ótica de 10 mm a zero grau de visão, insuflador, sistema de irrigação e aspiração, videocassete VHS 200 a 300 linhas (Gradiente®), videoprinter (Sony®) e monitor de 300 linhas (Sony®).
FIGURA 10 - PORTAIS DE INTRODUÇÃO DOS TROCATERES
A paciente, sob anestesia geral, era colocada em decúbito dorsal e posição ginecológica, e iniciada a instalação do pneumoperitônio com gás carbônico até atingir a pressão de insuflação de 12 a 14mmHg com a agulha de Verrés na região umbilical. Em seguida um trocáter de 10mm era introduzido na região umbilical para colocação da óptica, e três outros trocáteres de 5mm, eram utilizados: um a três centímetros acima do ramo superior da região medial da pube e outros dois nas fossas ilíaca direita e esquerda, respectivamente. Era realizado o inventário da cavidade pélvica e abdominal. A presença de lesões suspeitas de endometriose era classificada conforme a American Fertility Society (1985) quanto à sua localização e aspecto macroscópico. A biópsia era realizada com pinça preensora de 5mm (Edlo) e a retirada das lesões, com tesoura laparoscópica. Obteve-se uma média de quatro biópsias para cada paciente, sendo a escolha do material baseada nos aspectos macroscópicos compatíveis com lesões endometrióticas. Nas lesões profundas, era utilizado gancho de corrente monopolar para a realização da biópsia.
A hemostasia era realizada com cautério bipolar da marca Edlo® e o material biopsiado fixado em formol a 10% (formalina) em volume aproximado de 20 vezes o tamanho dos espécimes e enviado ao laboratório de anatomia patológica. O exame macroscópico era realizado, selecionando a área a ser estudada na
microscopia. O material foi processado segundo o método de rotina, incluindo as etapas de desidratação gradativa, diafanização, infiltração e emblocamento em parafina. A partir dos blocos de parafina obtiveram-se cortes histológicos de quatro micrômetros e corados pela hematoxilina-eosina. A análise dos cortes histológicos foi realizada em microscópio óptico binocular. O critério histológico básico utilizado para o diagnóstico de endometriose foi o achado de glândulas de padrão endometrial contendo estroma ao seu redor (ROBBOY, ANDERSON e RUSSEL, 2002). Os resultados foram comparados aos achados videolaparoscópicos.
As figuras 11, 12, 13 e 14 ilustram o aspecto histológico da endometriose em parede de endometrioma hemorrágico ovariano, em peritônio e prega vesicouterina e no intestino grosso.
FIGURA 11 - CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOMA HEMORRÁGICO OVARIANO
A - Estroma ovariano
B - Lesão cística com sinais de hemorragia antiga C - Luz
A
B C
FIGURA 12 - CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOSE DE PERITÔNIO A - Revestimento mesotelial
B - Glândulas e estroma de padrão endometrial C - Tecido conjuntivo da parede
D - Luz
FIGURA 13 - CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOSE DE PREGA VESICOUTERINA
A - Tecido conjuntivo denso
B - Glândula de padrão endometrial com sinais de hemorragia antiga C - Luz A A B C A B B C D
FIGURA 14 - CORTE HISTOLÓGICO DE ENDOMETRIOSE DE INTESTINO GROSSO (40X E 400X) A - Camada muscular do intestino
B - Serosa do intestino
C - Glândula e estroma de padrão endometrial
Os resultados foram analisados de acordo com a localização da doença, a classificação da American Fertility Society (1985) e as lesões características da endometriose (vermelhas, brancas e negras) encontradas na videolaparoscopia divididas em mínima (estádio I), leve (estádio II), moderada (estádio III) e grave (estádio IV).
3.2 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Todos os dados foram obtidos pelo pesquisador e foram digitados em planilha eletrônica (Microsoft Excel®), conferidos e exportados para o programa Statistica®. Estes dados constituem-se fundamentalmente da idade das pacientes, das manifestações clínicas e dos resultados de biópsia do local da endometriose. Os testes estatísticos aplicados foram selecionados de acordo com o tipo da variável (contínua ou categórica) e seu caráter de independência, de acordo com as análises realizadas.
Para avaliar as possíveis diferenças das proporções entre os grupos com e sem endometriose foram aplicados os testes de quadrado de Pearson, qui-quadrado para tendências lineares e Teste Exato de Fisher. As diferenças entre as variáveis contínuas foram estudadas pelo modelo de Análise da Variância (ANOVA). Foram calculados também os índices de sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo, falso positivo e negativo. Para todos os testes, foi considerado um nível mínimo de significância de 5%.
A
B C
A
4 RESULTADOS
4.1 DESCRIÇÃO GERAL
De 976 pacientes submetidas à videolaparoscopia, 468 (47,95%) foram selecionadas para inclusão no presente estudo por apresentarem quadro clínico e videolaparoscópico sugestivo de endometriose. Destas pacientes com suspeita clínica e videolaparoscópica de endometriose, em 337 (72,0%) o diagnóstico foi confirmado pelo estudo histopatológico (tabela 2).
TABELA 2 - RESULTADOS GERAL DAS VIDEOLAPAROSCOPIAS REALIZADAS COM SUSPEITA DE ENDOMETRIOSE
BIÓPSIAS N.o %
Confirmadas 337 72,0 Não confirmadas 131 28,0
TOTAL 468 100
Às 337 pacientes com diagnóstico confirmado de endometriose foram somadas as oito pacientes referidas acima, totalizando 345 pacientes com a doença (figura 15).
Com a finalidade de avaliar a distribuição da doença de acordo com a faixa etária, as pacientes foram divididas em: a) 11 a 19 anos (05 pacientes); b) 20 a 40 anos (427 pacientes); e c) acima de 41 anos (36 pacientes). Esta divisão concentra doenças específicas para as diferentes faixas etárias.
FIGURA 15 - FLUXOGRAMA DA DISTRIBUIÇÃO DAS PACIENTES SELECIONADAS PARA O ESTUDO
Dessa forma, para fins de análise, as pacientes foram classificadas em três grupos, quais sejam:
- Grupo I (n = 345) – pacientes cujo diagnóstico de endometriose foi confirmado pelo exame videolaparoscópico e estudo histopatológico; - Grupo II (n = 131) – pacientes cuja suspeita de endometriose não foi
confirmada pelos estudos histopatológicos;
- Grupo III (n = 500) – pacientes que foram submetidas à videolaparoscopia por outras causas que não a endometriose e nas quais não foi encontrada a doença (tabela 6, p.47).
4.2 DESCRIÇÃO DO GRUPO I - PACIENTES COM ENDOMETRIOSE
CONFIRMADA (n = 345)
Em 345 casos a endometriose pélvica foi determinada pela visualização dos implantes a videolaparoscopia com biópsia confirmada pelo exame histopatológico. A média de idade destas pacientes foi de 30,85 ± 5,54 anos. Em 15 casos (4,34%), a endometriose foi classificada como mínima; em 176 (51,01%), como leve; em 112 (32,46%), como moderada, e em 42 pacientes (12,17%) como grave (figura 16).
4,36 51,01 32,46 12,17 0 10 20 30 40 50 60
Mínima Leve Moderada Grave
%
FIGURA 16 - CLASSIFICAÇÃO DOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA
Das 345 pacientes, 341 (98,84%) apresentavam dor pélvica aguda ou crônica. A dismenorréia foi queixa registrada em 129 casos (37,39%), a infertilidade primária e secundária em 69 (20,0%) e 23 casos (6,66%), respectivamente (figura 17).
98,84 37,39 20,00 6,66 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Dor pélvica Dismenorréia Infertilidade Prim. Infertilidade Sec. %
FIGURA 17 - SINAIS E SINTOMAS NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA
Em 77 (22,31%) casos o exame histopatológico confirmou endometriose em ovário D, em 89 (25,79%) em ovário E. Duzentos e sessenta pacientes (75,36%) apresentaram endometriose em peritônio e em 41 (11,88%) no septo retovaginal (figura 18). Não se observou diferença estatisticamente significativa entre as freqüências de endometriose em ovário direito e esquerdo (22,31% versus 25,79, p = 0,54).
22,31 25,79 75,36 11,88 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 Ovário D. Ovário E. Peritônio Septo Retoperitoneal %
FIGURA 18 - SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO DAS LESÕES ENDOMETRIÓTICAS NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA
Em 233 pacientes (67,53%) a endometriose foi confirmada em apenas um dos locais biopsiados; 102 (29,56%) em dois locais; oito (2,31%) em três locais e em dois casos (0,57%) em quatro locais (figura 19). Em 29 pacientes (8,40%) houve acometimento de ambos os ovários.
29,56 2,31 0,57 67,53 0 20 40 60 80 100 1 local 2 locais 3 locais 4 locais %
FIGURA 19 - NÚMERO DE SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO DAS LESÕES ENDOMETRIÓTICAS NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA
Identificou-se maior freqüência de endometriose entre as pacientes com idade superior a 20 anos e inferior a 40 anos, independente da gravidade da mesma (p = 0,001) (figura 20). 2,32 50,72 42,03 4,64 0,29 0 10 20 30 40 50 60 < 20 20-30 30-40 40-50 > 50 % Idade (anos)
FIGURA 20 - DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ENDOMETRIOSE, DE ACORDO COM A IDADE, NOS CASOS DE ENDOMETRIOSE CONFIRMADA
4.2.1 Grupo I – Subgrupo com Estádio I ou Endometriose Mínima (n = 15)
As quinze pacientes classificadas como portadoras de endometriose (mínima) apresentaram média de idade de 31,40 + 6,74 anos. Doze (80,0%) apresentaram dor pélvica aguda, três dor pélvica crônica (20,0%), cinco dismenorréia (33,33%), três infertilidade primária (20,0%) e um com infertilidade secundária (6,66%) (tabela 3, p.43). Os locais de acometimento foram o ovário direito em um caso (6,66%), ovário esquerdo em dois casos (13,33%), peritônio em 12 casos (80,0%) e nenhuma paciente apresentou doença no septo retovaginal (tabela 4, p.44). Todos os casos de endometriose mínima apresentavam apenas um local de acometimento e em nenhum dos casos houve acometimento de ambos os ovários (tabela 5, p.44).
4.2.2 Grupo I – Subgrupo com Estádio II ou Endometriose Leve (n = 176)
As 176 pacientes classificadas como portadoras de endometriose leve apresentavam média de idade de 30,78 + 5,80 anos. Cento e cinqüenta e cinco (88,06%) apresentavam dor pélvica aguda, 21 dor pélvica crônica (11,93%), 59 (33,52%) dismenorréia, 34 (19,31%) infertilidade primária e 15 (8,52%) infertilidade secundária (tabela 3, p.43). Os locais de acometimento foram: o ovário direito, em 32 casos (18,18%); ovário esquerdo, 36 (20,45%); peritônio, 136 (77,27%) e 18 (10,22%), septo retovaginal (tabela 4, p.44). Uma grande maioria dos casos de endometriose leve apresentavam apenas um local de acometimento (130/176 = 73,86%). Quarenta e cinco pacientes (25,56%) em dois locais e duas mulheres (1,16%), em três locais (tabela 5, p.44). Em apenas oito casos (4,54%) houve acometimento de ambos os ovários.
4.2.3 Grupo I – Subgrupo com Estádio III ou Endometriose Moderada (n = 112) As 112 pacientes classificadas como portadoras de endometriose moderada apresentavam média de idade de 30,84 + 5,15 anos. Oitenta e seis (76,78%) apresentavam dor pélvica aguda, 26 (23,21%) dor pélvica crônica, 44 (39,28%) dismenorréia, 27 (24,10%) infertilidade primária e sete (6,25%) infertilidade secundária (tabela 3, p.43). Os locais de acometimento foram: ovário direito em 35 (31,25%) casos; ovário esquerdo em 38 (33,92%); peritônio em 78 (69,64%) e 1 (9,82%) caso em septo retovaginal (tabela 4, p.44). Em 66 (58,92%) pacientes, a endometriose foi identificada em apenas um local, em 41 (36,60%) em dois locais em cinco (4,46%) em três locais (tabela 5, p.44). Em apenas 17 (15,17%) casos houve acometimento de ambos os ovários.
4.2.4 Grupo I – Subgrupo com Estádio IV ou Endometriose Grave (n = 42)
As 42 pacientes classificadas como portadoras de endometriose grave apresentaram média de idade de 30,97 + 5,14 anos. Trinta e duas pacientes
(76,19%) apresentaram dor pélvica aguda, 12 (28,57%) dor pélvica crônica, 21 (50,0%) dismenorréia, cinco (11,90%) infertilidade primária e nenhuma com infertilidade secundária (tabela 3, p.43). O ovário direito foi acometido em nove (21,42%), o ovário esquerdo em 13 (30,95%), o peritônio em 34 (80,95%) e o septo retovaginal em 12 (28,57%) pacientes (tabela 4, p.44). Em 22 (52,38%) a endometriose foi identificada em apenas um local, em 16 (38,09%) em dois locais; (4,76%) em três locais e em dois casos (4,76%) em quatro locais (tabela 5, p.44). Em apenas quatro casos (9,52%) houve acometimento de ambos os ovários.
4.2.5 Comparação Entre os Grupos de Acordo com a Classificação da Endometriose (Mínima, Leve, Moderada e Grave)
Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação à idade (p=0,97). A dor pélvica aguda foi mais freqüente nas formas mais leves de endometriose enquanto a dor pélvica crônica foi mais freqüente nas formas mais graves (p=0,03). Verificou-se uma tendência de maior freqüência de dismenorréia nas formas mais graves, e a freqüência de infertilidade primária ou secundária foi semelhante entre os grupos (tabela 3).
TABELA 3 - COMPARAÇÃO DA IDADE E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE PACIENTES COM ENDOMETRIOSE, CONFORME A CLASSIFICAÇÃO VIDEOLAPAROSCÓPICA
MÍNIMA ESTÁDIO I (n = 15) LEVE ESTÁDIO II (n = 176) MODERADA ESTÁDIO III (n = 112) GRAVE ESTÁDIO IV (n = 42) p Idade (anos) 31,40± 6.74 30,78 + 5.80 30.84 + 5,15 30.97 + 5,14 0,97 DP crônica (n/%) 03 (20%) 21 (11,93%%) 26 (23,21%) 12 (28,57%) 0,03 DP aguda (n/%) 12 (80%) 155 (88,06%) 86 (76,78%) 32 (76,19%) 0,07 Dismenorréia (n/%) 05 (33,33%) 59 (33,52%) 44 (39,28%) 21 (50,00%) 0,23 Infertilidade. 1.a (n/%) 03 (20%) 34 (19,31%) 27 (24,10%) 05 (11,90%) 0,39 Infertilidade 2.a (n%) 01 (6,66%) 15 (8,52%) 07 (6,25%) 0 (0,00%) 0,26
O acometimento do ovário direito foi mais freqüente nas formas moderada e grave do que nas formas mínima e leve 35 (31,25% e 09 (21,42%) versus 01 (6,67%) e 32 (18,18%) - p = 0,02). O mesmo foi observado no ovário E 38 (33,93%)
e 13 (30,95%) versus 02 (13,33%) e 36 (20,45%) (p = 0,04). Não houve variação significativa no acometimento de peritônio entre as formas de endometriose mínima (80,0%), leve (77,27%), moderada ( 69,64%) e grave ( 80,95%). (p = 0,36).
Notou-se, entretanto, que no septo retovaginal foi mais freqüente quanto maior a gravidade da endometriose (0,00%, 10,23%, 9,82% e 28,57% – p = 0,002) (tabela 4).
TABELA 4 - LOCAL DAS LESÕES SEGUNDO O ESTÁDIO DA ENDOMETRIOSE ESTÁDIO I (n/%) ESTÁDIO II (n/%) ESTÁDIO III (n/%) ESTÁDIO IV (n/%) p Ovário Direito 01 ( 6,67%) 32 (18,28%) 35 (31,25%) 09 (21,42%) 0,02 Ovário Esquerdo 02 (13,33%) 36 (20,45%) 38(33,93%) 13 (30,95%) 0,04 Peritônio 12 ( 80,0%) 136 (77,27%) 78 (69,64%) 34 (80,95%) 0,36 Septo Retovaginal 0 (0,00%) 18 (10,23%) 11 (9,82%) 12 (28,57%) 0,002
Existe uma relação de proporcionalidade entre o número de locais de acometimento e a gravidade da endometriose de forma que quanto mais grave maior o número de locais acometidos (p = 0,0001) (tabela 5).
TABELA 5 - NÚMERO DE SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO SEGUNDO O ESTÁDIO DE ENDOMETRIOSE ENDOMETRIOSE
(estádio)
NÚMERO DE SÍTIOS DE IMPLANTAÇÃO (%)
1 sítio 2 sítios 3 sítios 4 sítios Mínima 15 (100%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) Leve 130 (73,87%) 45 (25,57%) 01 (0,57%) 0 (0,00%) Moderada 66 (58,93%) 41 (36,60%) 05 (4,46%) 0 (0, 00%) Grave 22 (52,38%) 16 (38,10%) 02 (4,76%) 02 (4,76%) Teste qui-quadrado para tendências lineares - p = 0,0001
4.3 GRUPO II - PACIENTES COM SUSPEITA DE ENDOMETRIOSE SEM
CONFIRMAÇÃO HISTOLÓGICA (n = 131)
Em 131 casos a endometriose não foi confirmada por biópsia e exame histopatológico. A média de idade destas pacientes foi de 31,14 + 6,87 anos. O diagnóstico videolaparoscópico de endometriose mínima foi sugerido em 17 pacientes (12,97%); em leve 63 (48,09%); moderada em 35 (26,71%) e grave em 16 (12,21%).
Cento e doze (85,49%) pacientes apresentavam dor pélvica aguda, enquanto 18 delas (13,74%) apresentavam dor pélvica crônica. Dismenorréia foi queixa registrada em 35 (26,71%) casos e infertilidade primária e secundária em 20 (15,26%) e 08 (6,10%), respectivamente.
4.4 GRUPO III - PACIENTES SUBMETIDAS À VIDEOLAPAROSCOPIA POR OUTRAS
CAUSAS E SEM EVIDÊNCIA DE ENDOMETRIOSE (n = 500)
Em 500 mulheres a videolaparoscopia foi realizada para investigação de outras patologias. A média de idade destas pacientes foi de 31,42 + 8,25 anos. Trezentos e nove (61,80%) apresentaram dor pélvica aguda, enquanto 71 (14,20%), dor pélvica crônica. Dismenorréia foi uma queixa registrada em 21 casos (4,20%) e infertilidade primária e secundária em 57 (11,40%) e 15 (3,0%), respectivamente (tabela 6, p.47).
Não foi observada diferença significativa na freqüência de dor pélvica (p = 0,65), infertilidade primária (p = 0,30) ou secundária (p = 0,91) entre estas pacientes e a dos outros grupos estudados. Observou-se, entretanto, maior freqüência de dismenorréia neste grupo de pacientes (p = 0,03) (figura 21).
78,18 26,47 68,35 31,65 0 20 40 60 80 100
Com dismenorréia Sem dismenorréia
EDT Não EDT
%
FIGURA 21 - FREQÜÊNCIA DE DISMENORRÉIA NO GRUPO DE PACIENTES COM E SEM ENDOMETRIOSE
4.5 COMPARAÇÃO ENTRES OS GRUPOS I, II E III
Não se observa diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação à idade, sendo de 30,85 + 5,54 anos no primeiro grupo, de 31,14 + 6,87 no segundo e de 31,42 + 8,25 no terceiro grupo (p = 0,52) (figura 22).
Min - Max Desvio Padrão Média Variação da Idade entre os Grupos I, II e III
ANOVA (p = 0,52) Id a d e ( a n o s ) 0 20 40 60 80 100
Grupo I Grupo II Grupo III
FIGURA 22 - VARIAÇÃO DA IDADE ENTRE OS GRUPO I, II E III
A dor pélvica foi mais freqüente nos grupos I e II (98,84% e 97,79% versus 75,56%, p = 0,001). A dismenorréia foi a queixa significantemente mais freqüente entre as pacientes que foram submetidas à videolaparoscopia por suspeita de endometriose, confirmada ou não (37,39% e 26,72% versus 4,20%, p = 0,001). A infertilidade primária foi também mais freqüente nos 2 primeiros grupos, 23,80% e 15,26% versus 11,40%, (p = 0,002), assim como a infertilidade secundária, 6,67% e 6,11% versus 3,0%, (p = 0,03) (tabela 6).
TABELA 6 - ACHADOS VIDEOLAPAROSCÓPICOS, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E FAIXA ETÁRIA DOS GRUPOS I, II E III GRUPO I GRUPO II GRUPO III
p Endometriose confirmada no AP (n = 345) Endometriose não confirmada no AP (n = 131) Indicação de vídeo por outras causas
(n = 500) Idade (anos) 30,85 + 5,56 31,14 + 7,94 31,42 + 7,18 0,524 Dor pélvica 98,84% 97,79% 75,56% 0,001 Dismenorréia 37,39% 26,71% 4,20% 0,001 Infertilidade1.a 23,80% 15,26% 11,40% 0,002 Infertilidade 2.a 6,66% 6,10% 3,0% 0,033
4.6 SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE, VALOR PREDITIVO POSITIVO E
VALOR PREDITIVO NEGATIVO DA VIDEOLAPAROSCOPIA PARA O DIAGNÓSTICO DE ENDOMETRIOSE
Considerando os achados do exame histopatológico como o diagnóstico verdadeiro para endometriose, a suspeita clínica e (ou) videolaparoscopia apresentou: sensibilidade de 97,68%; especificidade de 79,23%; valor preditivo positivo de 72,0%; valor preditivo negativo de 98,42% com acurácia de 85,75%. O índice de exames falsos positivos foi de 27,99% e o de falsos negativos de 1,57% (tabela 7).
TABELA 7 - CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA DE ENDOMETRIOSE, CONFORME EXAME ANÁTOMO-PATOLÓGICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO E/OU VIDEOLAPAROSCOPIA EXAME ANÁTOMO-PATOLÓGICO TOTAL Positivo Negativo Positivo 337 (34,52%) 131 (13,42%) 468 (48,15%) Negativo 08 (0,81%) 500 (51,22%) 508 (52,04%) TOTAL 345 (35,34%) 631 (64,65%) 976 (100%)
5 DISCUSSÃO
Apesar dos esforços da comunidade científica para aumentar a eficiência dos métodos de diagnóstico da endometriose, estes ainda apresentam várias limitações que dificultam a confirmação da doença. Os parâmetros clínicos, como a dor pélvica, dismenorréia, dispareunia e infertilidade, não são suficientes para confirmar o diagnóstico. Da mesma forma, exames laboratoriais, como a dosagem do Ca-125 e os métodos de imagem, como a ultra-sonografia, tomografia e ressonância magnética, quando associados, têm valor relativo para a conclusão diagnóstica (WEINER,
BEECK e BRANDES, 1994; KONINCKX, 1991; STRATTON et al., 2003; KENNEDY et al., 2005). Atualmente, a videolaparoscopia é o principal exame de acesso à cavidade abdominal para o diagnóstico da endometriose pélvica. A videolaparoscopia, como todo procedimento cirúrgico, envolve riscos; porém, a abordagem é menos invasiva que a laparotomia e, quando aplicada no diagnóstico de endometriose, permite uma visão direta, com aumento de até 10 vezes, das lesões suspeitas. Segundo Falcone e Mascha (2003), a videolaparoscopia ainda é o melhor método diagnóstico para endometriose, apesar de hoje sabermos que o estudo histopatológico é o verdadeiro “padrão ouro” na confirmação da doença. Com o objetivo de avaliar a freqüência da endometriose em uma determinada população estudamos um grupo de 976 mulheres submetidas à videolaparoscopia. Pacientes com suspeita clínica de endometriose pélvica tiveram os achados laparoscópicos supostamente positivos quando comparados com a análise histopatológica das biópsias. Desta maneira, pudemos avaliar a eficácia da videolaparoscopia isolada como método de diagnóstico definitivo da endometriose, utilizando-se resultados dos estudos histopatológicos como referência.
5.1 EPIDEMIOLOGIA
A freqüência da endometriose em 976 videolaparoscopias realizadas neste estudo foi de 35,3%. Este resultado está de acordo com estudos anteriores,