Oseltamivir, uma correlação de deslocamento químico de 13C/ Oseltamivir, a 13C chemical displacement correlation

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Braz. J. of Develop., Curitiba, v. 5, n. 12, p.32129-32135 dec 2019 . ISSN 2525-8761

Oseltamivir, uma correlação de deslocamento químico de

13

_C

Oseltamivir, a 13C chemical displacement correlation

DOI:10.34117/bjdv5n12-290

Recebimento dos originais: 10/11/2019 Aceitação para publicação: 19/12/2019

Leonardo Buss Wulff

Licenciado em Química

Universidade Federal de Goiás-REJ Jataí-GO

Cidade Universitária José Cruciano de Araújo (Unidade Jatobá)

Endereço:Rod BR 364 KM 192 - Setor Parque Industrial nº 3800 Caixa Postal 03 - CEP 75801-615 Jataí – Goiás

E-mail: leonardowulff@gmail.com

Gustavo da Silva Prado

Bacharel em Química

Universidade Federal de Goiás-REJ Jataí-GO

E-mail:gsprado98@gmail.com

Thaís Forest Giacomello

Mestre em Ciências Aplicadas à Saúde Universidade Federal de Goiás-REJ Jataí-GO

E-mail:thaisgiaco@gmail.com

Marcelo Ricardo SouzaSiqueira

Doutor em Física de Materiais Universidade Federal do Amapa

Departamento de Ciências Exatas e Tecnológicas (DCET/UNIFAP)

Endereço:Rod. Juscelino Kubitschek, km 02 - Jardim Marco Zero, Macapá - AP, 68903-419 E-mail: marcelo.siqueira@unifap.br

Gunar Vingre da Silva Mota

Doutor em Físico-Química Universidade Federal do Pará

Instituto de Ciências Exatas e Naturais ICEN UFPA Endereço:R. Augusto Corrêa, 1 - Universitário, Belém – PA

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Antonio Maia de Jesus Chaves Neto

Doutor em Física Universidade Federal do Pará Departamento de Física UFPA

Endereço:R. Augusto Corrêa, 1 - Universitário, Belém – PA E-mail:amchaves@ufpa.br

Edimilson dos Santos Moraes

Doutor em Engenharia de Recursos Naturais da Amazônia Universidade Federal do Pará

Departamento de Física UFPA

Endereço:R. Augusto Corrêa, 1 - Universitário, Belém – PA E-mail:edmilson@ufpa.br

Fabio Luiz Parahos Costa

Doutor em Química de Produtos Naturais Universidade Federal de Goiás-REJ Jataí-GO

E-mail:fabbioquimica@gmail.com

RESUMO

Considerado importante patógeno, o vírus da influenza causa infecções do trato respiratório e ainda hoje é uma ameaça à saúde global, Uma das classes de antivirais mais amplamente usada para o tratamento da influenza, é os inibidores da neuraminidase (NAIs), e nesta está incluido o oseltamivir. O objetivo do presente estudo teórico é correlacionar deslocamento químico RMN de 13C escalonado com deslocamento químico experimental de oseltamivir baseado na aplicação de fator de escalonamento. Em conclusão, o nível de teoria GIAO-mPW1PW91/6-31G, aplicado para calcular deslocamento químico em fase gasosa, juntamente com a utilização de um fator de escalonamento representado pela equação linear (δscal = 1,05.δcalc

-1,22), é uma ferramenta muito atraente como uma alternativa às abordagens mais exigentes em termos computacionais, que são geralmente aplicadas para reproduzir deslocamento químico 13C de estado sólido.

Palavras-chave: GIAO-NMR, mPW1PW91/6-31G, Fator de escalonamento

ABSTRACT

One of the most widely used antiviral classes for the treatment of influenza is neuraminidase inhibitors (NAIs), and this includes Oseltamivir, one of the most important anti-influenza drugs. The combination of experimental and calculated NMR chemical shift studies helps to confirm the structure of molecules. In this work we intend to correlation 13C NMR scaled chemical shift with experimental chemical shift of Osetalmivir based on the application of scale factor. In conclusion, the level of GIAO-mPW1PW91/6-31G(d) theory applied to calculate gas phase chemical displacement along

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Braz. J. of Develop., Curitiba, v. 5, n. 12, p.32129-32135 dec 2019 . ISSN 2525-8761 with the use of a scaling factor is a very attractive tool as an alternative to the most demanding approaches in terms which are generally applied to reproduce 13_{C chemical shift of solid state.}

Keywords: GIAO-NMR, mPW1PW91 / 6-31G, Scaling Factor

1 JUSTIFICATIVA/BASE TEÓRICA

Considerado importante patógeno, o vírus da influenza causa infecções do trato respiratório (LIU et al., 2017) e ainda hoje é uma ameaça à saúde global (MATOS et al., 2018). É uma infecção respiratória viral aguda e altamente contagiosa (LI et al., 2017) afeta milhões de pessoas em epidemias sazonais (MATOS et al., 2018) causando morbidade e mortalidade significativas (CIFTCI; KARBUZ; KENDIRLI, 2016). É estimado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) que a gripe sazonal causa de 250.000 a 500.000 mortes em todo o mundo a cada ano (HUNG et al., 2017). Uma das classes de antivirais mais amplamente usada para o tratamento da influenza, é os inibidores da neuraminidase (NAIs), e nesta está incluido o oseltamivir (OST) (JOSÉ M. FRAILE; CARLOS J. SAAVEDRA, 2017), um dos mais importantes medicamentos anti-influenza (DA SILVA; IHA, 2010). Com o início do tratamento com o OST, logo nos primeiros dias a infecção grave causada pela influenza pode ser controlado e assim prevenir mortes relacionadas (CIFTCI; KARBUZ; KENDIRLI, 2016). O termo atribuído a uma formas cristalinas em que uma

6 5 1 4 2 3 1''

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2'' 3''

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3' 4'b 5'b 4'a 5'a

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H

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Braz. J. of Develop., Curitiba, v. 5, n. 12, p.32129-32135 dec 2019 . ISSN 2525-8761 mesma substância pode ser encontrada é chamado polimorfismo. Não são apenas diferenças nos arranjos cristalinos de polimorfismos que encontramos na literatura, mas também mudanças significativas de solubilidade, processabilidade e estabilidade física e química entre os diferentes polimorfismos da molécula. Estas propriedades interferem diretamente no mecanismo de absorção de fármacos pelos seres vivos e exerce ação na eficácia terapêutica de fármacos, sendo então um atrativo para a indústria farmacêutica. Isso explica a importância de controle e identificação de formas polimórficas de um medicamento (PANKRATYEV; TULYABAEV; KHALILOV, 2011). Um papel central na química é desempenhado pelas relações estrutura-atividade, e tem sido fundamental para a ciência molecular nos últimos 50 anos a possibilidade de determinar estruturas moleculares tridimensionais (HOFSTETTER; EMSLEY, 2017). A caracterização estrutural permanece um desafio quando a amostra é um pó e isso tem importância em aplicações farmacêuticas com a determinação das estruturas de polimorfismo de medicamentos. No entanto a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) consegue superar esse problema por meio de sua sensibilidade ao ambiente químico (HOFSTETTER; EMSLEY, 2017). E um dos principais métodos para identificação de estruturas de compostos orgânicos é a espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (D’SOUZA et al., 2009). É considerada ferramenta indispensável para a caracterização de moléculas orgânicas desde os anos 1960 (HIREMATH et al., 2018). A combinação de estudos de deslocamento químico (δ) de RMN experimental e calculado auxiliam a confirmar a estrutura de moléculas (LAKSHMI PRASANTHI et al., 2016). Nesta área, a combinação de RMN de estado sólido e métodos computacionais também fez um tremendo progresso na última década (HOFSTETTER; EMSLEY, 2017).

2 OBJETIVO

Nesse trabalho temos a intensão de correlacionar deslocamento químico RMN de 13_C

escalonado com deslocamento químico experimental de OST baseado na aplicação de fator de escalonamento.

3 METODOLOGIA

Inicialmente realiza-se análises conformacional por Mecânica Molecular, utilizando o

método Monte Carlo, com o propósito de selecionar os confôrmeros mais estáveis da molécula OST. A análise conformacional é realizado no programa Spartan ’08 selecionando os confôrmeros que representam a maior parte da população total das moléculas, i.e., aqueles que

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Braz. J. of Develop., Curitiba, v. 5, n. 12, p.32129-32135 dec 2019 . ISSN 2525-8761 contam com a energia livre de até 3 kcal.mol-1. Também no programa Spartan calcula-se o “Single Point” com o intuito de confirmar os conformeros mais estáveis. Após selecionados esses confôrmeros, estes são submetidos, no programa Gaussian ’09 a cálculos de otimização de geometria e cálculos de frequência vibracional esse para mostrar os pontos estacionários e também confirmar a natureza dos pontos estacionários, respectivamente. Após então sabermos o confôrmero de menor energia relativa são calculados os deslocamentos químico de ¹³C, levando em conta a distribuição de Boltzmann. Os cálculos de deslocamento químico foram obtidos com a equação δcalc = σTMS – σnúcleo, onde σTMS é o isotrópico do tensor de

blindagem do composto de referencia TMS (tetrametilsilano) calculado no mesmo nível de teoria e σnúcleo é o isotrópico do tensor de blindagem do núcleo da molécula. Todos esses

cálculos de deslocamentos químicos foram computados em nível mPW1PW91/6-31G(d), utilizando-se o método GIAO. Os dados de deslocamento químico escalonado (δscal) são obtidos segundo a equação δscal = 1,05.δcalc -1,22 (1) (LAKSHMI PRASANTHI et al., 2016). Esse fator de escalonamento foi retirado de um trabalho publicado em 2010 por Costa et. al. Para realizar uma validação estatística de nossos resultados, foram calculados os erros de desvio médio (MAD) e desvio quadrático médio (RMSD) (em ppm).

4 RESULTADOS/DISCUSSÃO

De modo a conseguir uma aplicação generalizada de um fator de escalonamento ao

GIAO-HDFT 13C deslocamento químico, é desejável combinar uma excelente precisão de MAD (desvio médio absoluto) e RMSD (erro quadrático médio). A comparação dos dados demonstrou uma grande concordância entre deslocamento químico de RMN experimental e calculada. Para a molécula OST MAD e RMSD antes (depois), em ppm, a aplicação do fator de escala é: 4,90 (3,82) e 6,77 (5,41), respectivamente.

5 CONCLUSÃO

Em conclusão, o nível de teoria GIAO-mPW1PW91/6-31G, aplicado para calcular deslocamento químico em fase gasosa, juntamente com a utilização de um fator de escalonamento representado pela equação linear (δscal = 1,05.δcalc -1,22), é uma ferramenta

muito atraente como uma alternativa às abordagens mais exigentes em termos computacionais, que são geralmente aplicadas para reproduzir deslocamento químico 13_{C de SSRMN.}

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REFERÊNCIAS

CIFTCI, E.; KARBUZ, A.; KENDIRLI, T. Influenza and the use of oseltamivir in children.

Türk Pediatri Arşivi, v. 51, n. 2, p. 63–71, 2016.

D’SOUZA, C. et al. Search for novel neuraminidase inhibitors: Design, synthesis and interaction of oseltamivir derivatives with model membrane using docking, NMR and

DSC methods. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, v. 1788, n. 9, p. 1740–1751, set. 2009.

DA SILVA, G.; IHA, K. Polimorfismo: Caracterização e estudo das propriedades de uma fase cristalina. Journal of Aerospace Technology and Management, v. 2, n. 3, p. 331–338, 2010.

HIREMATH, S. M. et al. Molecular structure, vibrational spectra, NMR, UV, NBO, NLO, HOMO-LUMO and molecular docking of 2-(4, 6-dimethyl-1-benzofuran-3-yl) acetic acid (2DBAA): Experimental and theoretical approach. Journal of Molecular Structure, v. 1171, n. 6, p. 362–374, nov. 2018.

HOFSTETTER, A.; EMSLEY, L. Positional Variance in NMR Crystallography. Journal of

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LAKSHMI PRASANTHI, N. et al. A Review on Polymorphism Perpetuates Pharmaceuticals.

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Braz. J. of Develop., Curitiba, v. 5, n. 12, p.32129-32135 dec 2019 . ISSN 2525-8761 H1N1 influenza virus. p. 5733–5743, 2017.

LIU, S. S. et al. Susceptibility of influenza A(H1N1)/pdm2009, seasonal A(H3N2) and B viruses to Oseltamivir in Guangdong, China between 2009 and 2014. Scientific Reports, v. 7, n. 1, p. 1–11, 2017.

MATOS, A. R. et al. Susceptibility of Brazilian influenza A(H1N1)pdm09 viruses to neuraminidase inhibitors in the 2014–2016 seasons: Identification oMatos, Aline R., Paola C. Resende, Milene D. Miranda, Cristiana C. Garcia, Braulia C. Caetano, Jonathan C.O. Lopes, Maria C. D. Antiviral Research, v. 154, p. 35–43, 2018.

PANKRATYEV, E. Y.; TULYABAEV, A. R.; KHALILOV, L. M. How reliable are GIAO calculations of 1H and 13C NMR chemical shifts? A statistical analysis and empirical corrections at DFT (PBE/3z) level. Journal of Computational Chemistry, v. 32, n. 9, p. 1993–1997, 15 jul. 2011.