CUMARINAS
CAMPINA GRANDE
2016
Introdução
As cumarinas constituem uma classe de metabólitos secundários, amplamente distribuídos no reino vegetal, podendo também ser encontrados em fungos e bactérias.
Estruturalmente são lactonas do ácido o-hidróxi-cinâmico (2H-1-benzopiran-2-onas) sendo o representante mais simples a cumarina 1,2-benzopirona (estrutura 1 da figura 1) . As cumarinas são derivadas do ácido cinâmico por ciclização da cadeia lateral do ácido o-cumárico. A palavra cumarina tem origem do caribenho cumaru, nome popular de Dipteryx odorata (Aubl.) Willd., fabaceae. Ele também é conhecido por fava-tonka que é encontrado no norte do Brasil e suas sementes contém grande quantidade de cumarina (1 a 3%). Às cumarinas são atribuídas uma grande variedade de atividades farmacológicas, bioquímicas e terapêuticas, as quais dependem de seus padrões de substituição; e elas possuem isômeros naturais conhecidos como cromonas (5H-1-benzopiran-5-onas).
Terminologia e classificação
Todas as cumarinas são substituídas por um grupo hidroxila na posição 7, com exceção da 1,2-benzopirona. A hidróxi-cumarina, também conhecida como umbeliferona, é a precursora das cumarinass 6,7-di-hidroxiladas e 6,7,8-tri-hidroxiladas. Esses grupos hidroxilas podem ser metilados ou glicosilados. Quando elas são preniladas em várias posições do esqueleto cumarínico, como no caso da prenilação em C-6 ou C-8, originando as pirano- ou furanocumarinas lineares e angulares, espectivamente.
Ocorrência e distribuição
As cumarinas encontram-se distribuídas predominantemente em angiospermas, sendo as estruturas mais simples as mais encontradas. As famílias mais citadas na literatura pelo conteúdo de cumarinas são: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Fabaceae, Oleaceae, Moraceae e Thymeleaceae. As cumarinas podem ser encontradas em todas as partes de uma planta, frequentemente como misturas.
Origem biossintética
As cumarinas são derivadas do metabolismo da fenilalanina, sendo um dos seus principais precursores o ácidop-hidróxi-cinâmico (ácido p-cumárico), que é hidroxilado na posição C-2’ (orto-hidroxilação). O derivado orto-hidroxilado sofre isomerização fotocatalizada da ligação dupla (E Z). O isômero Z lactoniza-se espontaneamente, produzindo a umbeliferona. A prenilação do anel benzênico nas posições 6 ou 8 do drivado 7-hidróxi-cumarina é o passo inicial na biogênese das furano- e piranocumarinas. A ciclização dos derivados 6- ou 8-isoprenilcumarina ocorre por ataque nucleofílico do grupo hidroxila em C-7 ao epóxido formado pela oxidação da ligação dupla do resíduo isopentenila. Dependendo do ataque nucleofílico, o produto será o hidróxi-isopropil-di-hidrofuranocumarina ou será o hidróxi-dimetil-di-hidropiranocumarina. A maioria das cumarinas são derivadas biogeneticamente da via do ácido chiquímico, mas um número significatico delas parece derivar de uma via mista (ácido chiquímico e acetato) como as 4-fenilcumarinas. A biogênese de cumarinas pode ser induzida em resposta a um estresse biótico e abiótico, por uma deficiência nutricional, por mensageiros químicos como os hormônios vegetais e por outros metabólitos externos. As cumarinas escopoletina e aiapina, por exempolo, encontradas no girassol (Helianthus annuus L.), acumulam-se nos tecidos da planta após ter sofrido lesão mecânica, ataque por insetos ou inoculação com fungos. Tem sido mostrado que variedades de girassol com altos níveis dessas cumarinas são resistentes ao ataque de insetos.
Angiospermas são vegetais
cujos óvulos estão encerrados no interior do ovário e que, consequentemente tem suas sementes encerradas no interior do fruto.
(angios=vasos e esperma=semente)
Figura: Origem biogenética das cumarinas e derivados
Extração e isolamento
As cumarinas possuem um anel lactônico, e isso faz com que o processo de extração seja vantajoso, visto que, em meio alcalino, ocorre abertura deste anel, proporcionando a obtenção das substâncias na forma de sais solúveis em água. A relactonização ocorre por acidificação do meio aquoso, recuperando-se as cumarinas por extração com solvente orgânicos. Entretanto, muitas cumarinas são sensíveis à ácidos e bases, o que impede o uso deste procedimento. As cumarinas podem ser separadas pela aplicação das técnicas cromatográficas rápidas como a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), cromatografia de média (CLMP) e baixa pressão
(CLBP) e cromatografia a vácuo, sendo elas sensíveis a adsorventes como gel de sílica de fase normal e alumina.
As cumarinas possuem espectro ultravioleta (UV) característico, o qual é fortemente influenciado pela natureza e posição dos grupos substituintes. Desse modo, elas são facilmente visualizadas por cromatografia em camada delgada. As manchas do cromatograma, sob ação da luz UV, aparecem em cores diversas, como azul, amarela e roxa, as quais podem ser realçadas após exposição ao vapor de amônia. A utilização de um CLAE/UV possibilita detectar em um pouco tempo a presença de tipos diferentes de cumarinas em extratos vegetais, sem a necessidade de isolamento prévio. Essa técnica fornece o espectro ultravioleta de cada substância eluída. A quantificação de cumarinas em drogas em drogas vegetais é comumente realizada por métodos cromatográficos, como cromatografia gasosa em colunas capilares e cromatografia líquida de alta eficiência, utilizando padrões internos ou externos de escolha.
Propriedades farmacológicas
Na área de medicamentos destacam-se os derivados da 4-hidróxi-cumarina, descobertos durante a investigação de uma doença hemorrágica no gado alimentado com trevo-de-cheiro-amarelo fermentado (Melilotus officinalis Lam.), o que levou a descobertas da ação anticoagulante do dicumarol, sendo ele o primeiro fármaco com essa ação por via oral e constitui o modelo para o desenvolvimento de uma classe de anticoagulantes com o núcleo básico da 4-hidróxi-cumarina, da qual derivam importantes fármacos como a varfarina, entre outros.
A procura por medicamentos de origem vegetal tem conduzido a um renomado interesse farmacêutico nas cumarinas, pelo fato dessas substâncias mostrarem atividades farmacológicas potentes e relevantes.
Muitas são as atividades que as cumarinas apresentam, como: a escoparona (6,7-dimetóxi-cumarina), isolada da planta chinesa Artemisia scoparia Waldst. ET Kit. (Asteraceae), tem atividade imunosupressora, relaxante vascular, hipolipidêmica e hipotensora; a benzopirona aumenta a circulação linfática através da ação linfocinética,
melhorando o retorno venoso e o suprimento de sangue arterial. Atua também sobre a permeabilidade capilar reduzindo a exsudação e o edema.; a escopoletina e outras cumarinas extraídas de espécies vegetais de Viburnum (Caprifoliaceae) têm sido vistas como a responsável pela atividade antiespasmódica. Do mesmo modo, diversas di-hidrofurano- e di-hidropiranocumarinas, isoladas de plantas da família Apiaceae, mostraram atividades vasodilatadoras, espasmolítica e antitrombótica.
Cumarinas contendo grupos di-hidroxilados em posição orto como a fraxetina (7,8-di-hidróxi-6-metoxi-cumarina), esculetina (6,7-di-hidróxi-cumarina) e 4-metilesculetina (6,7-di-hidróxi-4-metilcumarina) são poderosos inibidores da peroxidação lipídica, além de eliminarem o ânion radical superóxido e quelarem íons ferro. Essas propriedades as tornam substâncias de interesse como antioxidantes, de possível aplicação na prevenção de doenças causadas por radicais livres.
A atividade anti-HIV foi encontrada, recentemente, como atividade de algumas cumarinas como os calanolídeos A e B, isolados das folhas de uma árvore de floresta tropical, Calophyllum lanigerum miq. Var. austrocoriaceum, família Guttiferae, encontrada na Malásia.
Cumarinas, devido a sua atividade vasodilatadora, podem ser utilizadas no tratamento da impotência masculina. Para ocorrer ereção, as artérias do pênis precisam dilatar para aumentar o fluxo de sangue. As cumarinas osthol, imperatorina, xantotoxina e isopimpinelina em conjunto exibiram propriedades relaxadoras em corpus cavernosum de coelhos com endotélio intacto. Essas substâncias foram isoladas de frutos de
Cnidium monnieri (L.) Cusson, uma planta chinesa usada na impotência masculina.
Drogas vegetais clássicas
ÂMIO
Nome científico: Ammi visnaga (L.) Lam. Família botânica: Apiaceae
Parte usada: Frutos
Monografias farmacopéicas: DAB 8
Essa droga é feita a partir dos frutos dessa planta que cresce no Mediterrâneo e tem sido usada na Europa para aliviar as dores em casos de cólicas renais e outros distúrbios do trato urinário, além de tratamento de distúrbios cardiovasculares. Em 1994, ela passou a não ser recomendado como uso terapêutico, considerando a eficácia não comprovada e os possíveis riscos de sua utilização, tendo em vista relatos de toxicidade hepática e reações pseudoalérgicas.
ANGÉLICA
Nome científico: Angelica archangelica L. Família botânica: Apiaceae
Parte usada: Raízes e rizomas secos Monografias farmacopéicas: Ph. Bras. I
Radix Angelicae é uma droga clássica do tipo amargo-aromática, obtida por cultivo da variedade Angelica archangelica L. var. archangelica. É usado como
estimulante do apetite e carminativo, recomendado em desconforto gástrico como flatulência e sensação de plenitude.
As cumarinas encontradas em espécies de angélica apresentam vários efeitos farmacológicos, destacando-se os efeitos como vasodilatadores coronarianos e antagonistas do cálcio.
TREVO
Nome científico: Melilotus officinalis Lam. e ou Melilotus altissimus Família botânica: Fabaceae
Parte usada: folhas e sumidades floridas Monografias farmacopéicas: Ph. Fr. X
A droga é utilizada tradicionalmente no tratamento de desordens provocadas por insuficiência venosa crônica. Todas as espécies de Melilotus contêm, principalmente nas folhas jovens, o metilotosídeo, que se hidrolisa facilmente e, por lactonização, forma a cumarina. O dicumarol, um potente antiocoagulante, pode ser obtido a partir do ácido o-hidróxi-cinâmico, e é também encontrado nas folhas impropriamente fermentadas e nas influorescências de Melilotus officinalis. Sob certas condições, tal como a acumulação de mofo nas forragens, a cumarina é convertida no dicumarol, que interfere no mecanismo de coagulação sanguínea, conduzindo assim, a processos hemorrágicos.
CITROS
Nome científico: Citrus aurantium L. e Citrus medica L. Família botânica: Rutaceae
Parte usada: frutos imaturos
Monografias farmacopéicas: Ph. Bras. I, F. Bras. II
De modo geral, essa planta é utilizada em problemas de baço e estômago, manifestados na forma de distensão abdominal e epigástrica, náusea, vômito e perda de
apetite. Os constituintes químicos desses vegetais são flavonóides, cumarinas e terpenos.
