Daniel Schultes Camargo
“Concordância entre o Escore de Gleason da amostra da Biópsia de
Próstata e o Escore de Gleason da peça cirúrgica nos
pacientes submetidos a Prostatectomia Radical no HSPM.”
Trabalho de Conclusão de Curso apresentada à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o título de Residência Médica
Área: Urologia
Orientador: Dr. Daniel Kanda Abe
AUTORIZAÇÃO DE DIVULGAÇÃO
AUTORIZO A DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE
São Paulo, 20 de setembro de 2012
_______________________________________________________ Dr. Daniel Schultes Camargo
FICHA CATALOGRÁFICA
Camargo, Daniel Schultes
Concordância entre o Escore de Gleason da amostra da biópsia de próstata e o Escore de Gleason da peça cirúrgica nos pacientes submetidos a prostactomia radical no HSPM / Daniel Schultes Camargo. São Paulo: HSPM, 2012.
30 f.: il.
Orientador: Dr. Daniel Kanda Abe
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo, para obter o título de Residência Médica, na área de Urologia.
1. Carcinoma de próstata 2. Subestadiamento 3.
Superestadiamento I. Hospital do Servidor Público Municipal II. Título.
SUMÁRIO
Resumo ... 04 Abstract... 06 Introdução ... 08 Objetivos... 12 Materiais e Métodos ...14 Resultados ... 17 Discussão ... 23 Conclusão...26 Referências...28Introdução: O escore de Gleason é ferramenta importante na avaliação prognóstica dos
pacientes com adenocarcinoma de próstata. Nesse estudo comparou-se o escore de Gleason da biópsia de próstata por agulha com aquele obtido na análise patológica da peça cirúrgica.
Métodos: Análise retrospectiva de 100 pacientes submetidos a prostatectomia radical ente
2010 e 2011. Resultados: Erros de estadiamento foram mais comuns entre os pacientes com tumores bem diferenciados (escore de Gleason < 7) e representaram 35% do total
(p<0.001). O tamanho da próstata não influencio na taxa de erros de estadiamento. Na análise secundária, o acometimento de vesícula seminal foi mais comum em pacientes com Gleason ≥ 8 (p< 0,001) . Conclusão: Apesar de ser uma das principais ferramentes prognósticas, O score de Gleason tem uma reprodutibilidade baixa e taxas de subestadiamento não desprezíveis. Técnicas para reduzir os erros de estadiamento, principalmente durante a biópsia, devem ser desenvolvidas.
Background: The Gleason score regards important information about the prognosis for
patients with adenocarcinoma of the prostate. In this study, Gleason score from prostate biopsies were compared to the score obtained from radical prostatectomy specimens.
Methods: Records from 100 patients who underwent radical retropubic prostatectomy were
retrospectively reviewed. Results: Grading errors were greatest with well-differentiated tumors (Gleason score < 7) and represents 35% of all patients enrolled (p<0,001). The size of the prostate did not influenced the grading errors rate. In the secondary analysis, the presence of tumor in the seminal vesicles occurred more often in patients with Gleason score ≥ 8 (p< 0,001). Conclusion: Despite being one of the most important prognosis tools to prostate adenocarcinoma, Gleason score has a poor reproducibility and not negligible downgrading rates. Techniques to reduce grading errors, especially during biopsies must be developed.
Keywords: prostate carcinoma, downgrading, upgrading
1 INTRODUÇÃO
O Câncer de próstata (CaP) é o mais comum no homem tendo sido estimados mais de 52.350 novos casos em 2010, e depois do câncer de pulmão, é a principal causa de morte por neoplasia, em homens, no mundo(Jemal et al. 2010). De todos os tipos de câncer, a prevalência da neoplasia de próstata é a que mais aumenta com a idade. Estima-se que nos Estados Unidos, 1 em cada 6 indivíduos (15%) serão diagnosticados com CaP e o risco de óbito por essa neoplasia é de 1 em 30 (3,3%) (Jemal et al. 2010). No Brasil em 2010 o Instituto do Câncer (Inca) previu 53.000 novos casos com 8.000 mortes pela doença, a mortalidade oscila próximo a 17/100 mil habitantes (www.inca.gov.br). No mundo, os casos esperados de CaP representam 15,3% de todos os cânceres.
A incidência apresenta variações regionais e raciais, provavelmente, devido a condições genéticas e ambientais, principalmente alimentares distintas entre os indivíduos (Nelson et al., 2003). Histórico familiar de pai ou irmão com câncer de próstata antes dos 60 anos de idade aumenta o risco em 3 a 10 vezes em relação à população geral (Crawford, 2003). A detecção precoce do câncer de próstata tem sido alvo de discussão, considerandose como principais fatores de risco desta patologia: o valor do Antígeno Prostático Específico (PSA), idade, resultado do exame digital retal (EDR) e história familiar. Desde o advento do PSA em 1980 as indicações de biópsia prostática têm aumentado de maneira significativa (Aus et al. 2005).
Anteriormente ao emprego do PSA, 70-80% dos diagnósticos de CaP se dava por sintomatologia, sendo assim os pacientes em geral apresentavam doença localmente avançada (queixas urinárias, dor pélvica ou ureterohidronefrose) ou metastática (dor, anemia, caquexia, fraturas patológicas ou compressões raquimedulares). Atualmente a mortalidade câncer especifica em 10 anos de seguimento é de 6% para os homens na era contemporânea ao PSA em comparação com 15% a 23% para os homens entre 65 a 74 com diagnóstico de doença moderadamente diferenciado em período de 1942-1992 (Lu-Yao et al. 2009). Os programas de detecção do CaP utilizando o PSA levaram a um aumento significativo das taxas de diagnóstico desta patologia, entretanto sua baixa sensibilidade e especificidade tem sido um importante fator limitante do método (Catalona et al. 1994).
A partir do uso do PSA houve um aumento no número de casos diagnosticados precocemente, favorecendo as chances de cura e o emprego de tratamentos conservadores (Lu-Yao et al. 2009).
Atualmente a retirada de fragmentos, através da biópsia transretal, guiada por ultra- sonografia, é o melhor método diagnóstico do CaP. Esse procedimento é um importante avanço sobre a técnica da biópsia transperineal, guiada pelo dedo e feita às cegas (Hodge et al., 1989). A biópsia de próstata transretal continua a ser o "padrão ouro" no diagnóstico do câncer de próstata (Catalona et al. 1997). As decisões de tratamento deste tumor são baseadas em grande parte na análise anatomopatológicas do tipo de tumor, do escore de Gleason, porcentagem de fragmentos comprometidos, extensão capsular, envolvimento perineural e invasão de vesículas seminais (Eskew, Bare and McCullough 1997, Pepe and Aragona 2007, Pepe and Aragona 2005). Valores elevados de PSA ou
nódulos/endurecimento identificado ao exame digital indicam realização de Biópsia de Próstata para análise anatomopatológica.
Vários são os fatores preditores de resultados oncológicos pós-operatório, dentre eles, mostra-se de grande importância o grau histológico tumoral. Em 1966, Donald
Gleason, desenvolveu um método de gradação do tumor de próstata, inédito até então, por levar em consideração apenas a arquitetura glandular epitelial, não levando em consideração as características citológicas isoladamente. Mas foi apenas em 1974, após validação em um estudo de follow-up com 1.032 pacientes, que o Score de Gleason tornouse o padrão universal para a gradação do Adenocarcinma de Próstata.
Das características anatomo-patológica oferecidas durante a análise do espécime de uma biópsia de próstata, o Score de Gleason é uma, de duas considerações maiores levadas em conta durante a tomada de decisão terapêutica (a outra seria o volume tumoral avaliado através do número de fragmentos acometidos).
O uso da biópsia de próstata aumentou significativamente com a utilização do teste de PSA para câncer de próstata. A biópsia transretal da próstata é geralmente realizada com a coleta de 12 fragmentos de tecido prostático (podendo variar de 6 a 24 fragmetos), e os adenocarcinomas são classificados, conforme o grau de agressividade tumoral, dentro do Escore de Gleason.
O Escore de Gleason mostrou-se ao longo das décadas uma das principais ferramentas prognósticas e definidoras de condutas para os pacientes diagnosticados com Adenocarcinoma de próstata, bem como universalizou a classificação histopatológica do câncer prostático, facilitando a comunicação médica, padronização de condutas e desenvolvimento de pesquisa na área.
2 OBJETIVOS
12
2.1. Objetivo primário:
O presente estudo visa avaliar a concordância entre o escore de Gleason dos espécimes colhidos durante a Biópsia de Próstata e aquele obtido após a análise da peça cirúrgica dos pacientes submetidos a Prostatectomia Radical no Hospital do Servidor Público Municipal entre os anos de 2010 e 2011.
2.2. Objetivo Secundário:
Objetiva-se também avaliar fatores que posssam influenciar no grau de concordância do escore de Gleason entre a biópsia de próstata e anatomo-patológico da peça cirúrgica.
3 MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Pacientes
O estudo foi realizado através de uma análise de prontuários a partir de uma base de dados, na qual estão incluídos todos os pacientes submetidos à biópsia de próstata no ambulatório de Urologia do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo sendo posteriormente submetidos a Prostatectomia radical com intuito curativo. Foram avaliados os pacientes em rastreamento para câncer de próstata, que têm indicação de biópsia prostática por aumento de PSA e exame digital retal normal ou alterado entre os períodos de janeiro de 2010 a junho de 2011
Foram excluídos os indivíduos com diagnóstico anterior de câncer de próstata por outros métodos diferentes da biópsia e pacientes submetidos a outras formas de tratamento curativo para o câncer de próstata (radioterapia ou hormonioterapia).
Os dados buscados no prontuário foram: idade dos pacientes, valor do PSA no momento do diagnóstico, peso da próstata ao toque retal ou ao USG no momento do diagnóstico; no espécime colhido na biópsia serão avaliados: Escore de Gleason, número de fragmentos acometidos e porcentagem acometida dos fragmentos; na análise da peça cirúrgica serão avaliados: Escore de Gleason, acometimentos de margens cirúrgicas (uretral, vesical e radial) e acometimento de vesículas seminais.
Com relação a comparação entre os escores de Gleason da biópsia e da peça cirúrgica os pacientes subestadiados são os pacientes nos quais o Gleason obtido na biópsia foi inferior ao obtido na análise da peça cirúrgica; superestadiados são os pacientes cujo escore de Gleason da biópsia foi superior ao obtido na análise da peça cirúrgica e no grupo de estadiamento Correto, os escores de Gleason da biópsia e da peça cirúrgica são iguais.
3.2. Análise Estatística
Realizou-se análise estatística avaliando os dados da concordância entre o escore de Gleason da biópsia de próstata comparado com o escore de Gleason da peça cirúrgica.
Além disso, foram comparados: (1) Idade com os grupos de estadiamento, (2) Tamanho da próstata com os grupos de estadiamento, (3) PSA com os grupos de estadiamento e (4) Comprometimento da vesícula seminal e grupos de estadiamento.
Além disso, serão avaliados fatores que possam influenciar no grau de concordância entre o Score de Gleason da biópsia e da peça cirúrgica.
Na análise estatística dos dados foi considerado estatisticamente significativo valores de p iguais ou inferiores a 0,05. Na análise multivariada dos dados foram utilizados os testes qui-quadrado e de Kruskal-Wallis, sendo considera resultados com significância estatística, os que atingiram p igual ou inferior a 0,05.
4 RESULTADOS
Foram analisados 100 prontuários de pacientes submetidos à biópsia transretal e a prostatectomia radical como descrito abaixo. A idade média foi de 63,8 anos. O PSA sérico, determinado antes do procedimento diagnóstico variou de 1,62 a 59,4 ng/ml, com média de 8,52 ng/ml. O volume prostático ao toque e ao USG teve média de 39,9g. Os dados podem ser observados na tabela 1.
Tabela 1 - Dados demográficos e patológicos
Total de pacientes N=100
Idade
Média 63,8
Mediana 64 ( 47- 74)
Tamanho da próstata (Toque ou USG)
Média 39,9 Mediana (min-máx) 40 (20-90) PSA pré operatório Media 8,52 Mediana (min-máx) 5,76 (1,62- 59,4) Gleason da biópsia Media 6,43 Mediana (min-máx) 6 (5-10) N° de fragmentos acometidos Média 2,74 Mediana (min-máx) 2 (1-12) Gleason da peça Média 6,70 Mediana (min-máx) 7 (5-10) Margens Positivas 32 (32%) Negativas 68 (68%) Vesiculas Positivas 6 (6%) Negativas 94 (94%) Linfonodos Obturatórios Positivos 2 (2%) Negativos 98 (98%)
4.1 Comparação do escore de Gleason da biópsia com o escore de Gleason da peça cirúrgica.
Dos 100 pacientes avaliados, 26% foram subestadiados na avaliação do Gleason do material colhido durante a biópsia, 9% foram superestadiados e 65% tiveram escore de
Gleason semelhante na análise da peça cirúrgica e dos fragmentos colhidos durante a biópsia. A Tabela 2 mostra os pacientes divididos de acordo com o escore de Gleason obtido na biópsia e em três grupos de estadiamento. O grupo de pacientes subestadiados teve 21 pacientes (80,8%) com Gleason 6, enquanto o grupo de pacientes com estadiamento correto teve 41 (63,1%) de pacientes com Gleaosn 6 (p<0,001). O grupo de pacientes subestadiados possui 5 pacientes (19,2%) com Gleason ≥ 7, enquanto o grupo de pacientes com estadiamento correto possui 24 (36,9%) de seus pacientes com gleason ≥ 7 (p=0,016).
Tabela 2 - Correlação do escore de Gleason entre biópsia prostática e peça cirúrgica
Peça Cirúrgica Escore de Gleason da biópsia de prostata
6 7 8 a 10
Subestadiamento 21 (80,8%) 3 (11,5%) 2 (7,7%)
Igual 41 (63,1%) 23 (35,4%) 1 (1,5%)
Superestadiamento 0 (0%) 6 (75%) 2 (25%)
4.2 Avaliação da idade e correlação do escore de Gleason entre biópsia prostática e peça cirúrgica.
Os resultados de acordo a avaliação da idade e o estadiamento correto estão apresentado na tabela 3. Não encontramos diferenças significativas nas proporções de faixa de Idade entre os três grupos de estadio (teste qui-quadrado com p = 0,750).
Tabela 3 - Comparação entre faixa etária e correta avaliação do escore de Gleason.
Escore de Gleason
Biópsia x Peça cirúrgica Idade
≤ 50 > 50 e ≤ 60 > 60 e ≤ 70 > 70
Subestadiamento 0 (0%) 5 (25%) 16 (26,3%) 5 (31,2%)
Igual 3 (100%) 12 (60%) 39 (63,9%) 11 (68,8%)
Superestadiamento 0 (0%) 3 (15%) 6 (9,8%) 0 (0%)
4.3 Avaliação do tamanho da próstata e correlação do escore de Gleason entre biópsia prostática e peça cirúrgica.
Os resultados de acordo a avaliação do tamanho da próstata e o escore de Gleason correto estão apresentado na tabela 4. Não encontramos diferenças significativas nas proporções de valores de PSA entre os três grupos de Estadio (teste de Kruskal-Wallis com p = 0,515).
Tabela 4 - Comparação entre acurácia do estadiamento e tamanho da próstata.
Escore de Gleason Tamanho da próstata
Subestadiamento 39,6 40 (20 -60) Igual 40,8 40 (20-90) Superestadiamento 33,8 35 (20-45)
4.4. Avaliação do valor de PSA e correlação do escore de Gleason entre biópsia prostática e peça cirúrgica.
Os resultados de acordo a avaliação do PSA e o escore de Gleason correto estão apresentados na tabela 5. Não encontramos diferenças significativas nos valores de PSA entre os três grupos de estadio (teste qui-quadrado com p = 0,422).
Tabela 5 - Comparação entre valores de PSA e correta avaliação do escore de Gleason.
Escore de Gleason PSA
Biópsia x Peça cirúrgica 0 a 4 4 a 10 Maior que 10
Subestadiamento 1 (6,6%) 19 (29,7%) 6 (28,6%)
Igual 13 (86,6%) 39 (60,9%) 13 (61,9%)
Superestadiamento 1 (6,6%) 6 (9,4%) 2 (9,5%)
4.5 Avaliação de vesículas seminais e correlação do escore de Gleason entre biópsia prostática e peça cirúrgica.
Os resultados de acordo a avaliação das vesículas seminais e o escore de Gleason correto estão apresentado na tabela 6. Encontramos que existe diferenças significativas nas proporções de vesículas seminais positivas entre os 3 grupos de estadiamento (teste qui- quadrado com p = 0,001). Procurando qual grupo difere dos demais, encontramos que o grupo de subestadiado possui uma proporção significativamente maior de vesícula positivas que o grupo Igual (p = 0,006). O grupo Superestadiado possui uma proporção significativamente maior de Vesículas positivas que o grupo Igual (p = 0,011).
Tabela 6 - Comparação entre comprometimento de vesículas seminais e correta avaliação do escore de Gleason.
Escore de Gleason Vesículas Seminais Comprometidas
Biópsia x Peça cirúrgica Não Sim Total
Subestadiamento 22 (84,6%) 4 (15,4%) 26 (100%)
Igual 65 (98,5%) 1 (1,5%) 66 (100%)
Superestadiamento 6 (75%) 2 (25%) 8 (100%)
4.6 Correlação das margens cirúrgicas com o escore de Gleason da peça cirúrgica.
Quanto a análise secundária da presença de margens positivas não encontramos diferenças significativas nas proporções de valores de Gleason da peça entre quem tem ou não margem uretral positiva (teste qui-quadrado com p = 0,797), margem vesical positiva (teste qui-quadrado com p = 0,157) ou margem radial positiva (teste qui-quadrado com p = 0,064) conforme observado na tabela 7.
Tabela 7 - Comparação entre as margens cirúrgicas com o escore de Gleason da peça cirúrgica.
Margens Cirúrgicas Escore de Gleason da peça cirúrgica 6 7 8 a 10 Vesical Não 44 (45,4%) 43 (44,3%) 10 (10,3%) Sim 0 1 (50%) 1 (50%) Uretral Não 36 (45,6%) 35 (44,3%) 8 (10,1%) Sim 8 (40%) 9 (45%) 3 (15%) Radial Não 38 (49,4%) 33 (42,9%) 6 (7,8%) Sim 6 (27,3%) 11 (50%) 5 (22,7%)
4.7. Correlação entre vesículas seminais positivas com o escore de Gleason da peça cirúrgica.
A presença de vesícula seminal acometida por neoplasia também apresentou significância estatística nas proporções de valores de Gledson da peça entre quem tem ou não vesículas positivas (teste qui-quadrado com p < 0,001). Procurando onde estão as diferenças, encontramos que o grupo com vesícula seminal positiva possui uma proporção significativamente maior de Gledson 8 a 10 (p = 0,001) conforme observado na tabela 8.
Tabela 8 - Comparação entre as margens cirúrgicas com o escore de Gleason da peça cirúrgica.
Vesículas
Escore de Gleason da peça cirúrgica p Seminais Negativas Positivas 6 7 42 (45,2%) 44 (47,3%) 2 (28,5%) 1 (14,2%) 8 a 10 7 (7,5%) 0,001 4 (57,1%) 22
5 DISCUSSÃO
O grau histológico tumoral do Adenocarcinoma de próstata, universalmente avaliado pelo escore de Gleason, é um indicativo da agressividade do tumor e, portanto, do prognóstico do paciente, sendo assim, é um fator decisivo na tomada de decisão terapêutica.
A classificação de Gleason é um dos mais fortes preditores de comportamento biológico, incluindo aí a possibilidade de doença localmente avançada e o potencial metastático do tumor. Sendo assim, o escore de Gleason deve ser sempre levado em consideração no momento de tomada de decisão terapêutica, juntamente com os outros fatores prognósticos (idade, status performance, nível de PSA, estadiamento clínico, etc).
Por tratar-se de neoplasia muitas vezes multifocal e com grande heterogenicidade histológica, nem sempre a classificação de Gleason obtida na análise dos espécimes da biópsia de próstata, é o mesmo obtido após análise da peça cirúrgica. No caso de biópsias sextantes, o grau de concordância do escore é de aproximadamente 50%, sendo a discordância em geral associada à dificuldade em obter uma amostragem de tecido neoplásico satisfatória com a coleta de apenas 6 fragmentos, além do que a chance de erro de graduação histológica aumenta nos casos de neoplasias de baixo grau e com pequeno volume tumoral.
Subestadimento, em geral, ocorre com freqüência maior que o superestadiamento e em geral está muito relacionados com o grau de diferenciação tumoral. Biing-Yir e colaboradores, em uma análise retrospectiva de 78 pacientes, encontraram acurácia na graduação de Gleason da biópsia de próstata quando comparada com a peça cirúrgica de 23% para tumores Gleason 2-4 e de 78% para tumores Gleason 5-7. Todos os pacientes com Gleason 8-10 tiveram concordância entre as graduações, 33% dos pacientes com escore de Gleason ˂ 7 foram subestadiados.
Bostwick e colaboradores encontraram resultados semelhantes ao agrupar os pacientes analisados: nos pacientes com escore de 2-4 houve erro de graduação em 91%, contra 71% para escore de 5-6 e 47% para escore ≥ 7.
O número de fragmentos retirados durante a biópsia de próstata também é fator com influência na concordância do escore de Gleason, enquanto a taxa de concordância para biópsia de até 12 fragmentos ficam em torno de 50% (Kahl e colaboradores), Lucia et al encontratam taxas de concordância de até 70% para biópsias extendidas (coletados de 43 a 111 fragmentos).
Na nossa análise a proporção de concordância entre o escore de Gleaosn da biópsia e aquele obtido na análise da peça cirúrgica foi de 65%. Valor um pouco acima do encontrado na maioria dos estudo, que gira em torno de 50%. Assim como nos estudos já citados, tumores com maior diferenciação celular, ou seja, escore de Gleason 6 ou inferior , tiveram maiores taxas de subestadimento.
Na avaliação da influência do volume prostático no índice de subestadiamento, diferente do esperado, o tamanho da peça cirúrgica não influenciou de forma estatisticamente significativa nas taxas de erro de estadiamento entre os grupos.
Além da questão da heterogenicidade dos padrões histológicos em um mesmo paciente e da dificuldade em obter uma amostra fidedigna do padrão tumoral através da biópsia transretal, outro aspecto que não deve ser esquecido é que a reprodutibilidade interobservador do escore de Gleason, que também pode representar um desafio. Novamente nessa questão o grau histológico do tumor entra como fator determinanate. Allsbrook et al demonstratam uma reprodutibilidade de apenas 64% para os escores de Gleason de 2-4, sendo que o score 4 foi subestadiado como 3 em 21% dos casos, sendo o maior responsável pela taxa de discordância interobservadores.
6 CONCLUSÃO
Apesar de estar atualmente entre os principais fatores prognóstico e de tomada de conduta nos casos de adenocarcinoma de próstata, o escore de Gleason ainda carece de melhor reprodutibilidade intraobservador e interobservador. Além do que, técnicas para melhorar a acurácia na coleta dor fragmentos durante a biópsia de próstata ainda devem ser desenvolvidas, para que haja redução, principalmente, nos índices de subestadiamento, que podem comprometer a tomada de conduta mais adequada ao paciente.
7 REFERÊNCIAS
1. Biing-Yir Shen, MD; Ke-Hung Tsui MD; Phei-Lang Shang MD (2003) Correlations Between the Gleason Scores og Needle Biopsies and Radical Prostatectomu Specimes. Chang Gung Med Vol. 26 No. 12
2. Kenneth, MD; Lucia, MD; (2011) Current Perpectives on Gleason Grading of Prostate Cancer. Curr Urol Resp 12:216,222
3. Khal, S. A., M. Graefen, T. Steuber, A. Haese, T. Schlomm, J. Walz, J. Kollermann, A. Briganti, M. Zacharias, M. G. Friedrich, P. I. Karakiewicz, F. Montorsi, H. Huland & F. K. Chun (2008) Contemporary prostate cancer prevalence among T1c biopsy- referred men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. Eur Urol, 53, 750-7.
4. Aus, G., C. C. Abbou, M. Bolla, A. Heidenreich, H. P. Schmid, H. van Poppel, J. Wolff & F. Zattoni (2005) EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol, 48, 546-51.
5. Catalona, W. J., J. P. Richie, F. R. Ahmann, M. A. Hudson, P. T. Scardino, R. C. Flanigan, J. B. deKernion, T. L. Ratliff, L. R. Kavoussi, B. L. Dalkin & et al. (1994) Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol, 151, 1283-90.
6. Catalona, W. J., D. S. Smith & D. K. Ornstein (1997) Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA, 277,1452-5.
7. Bostwick, A., P. Antiphon, L. Salomon, M. Cherfan, R. Porcher, A. Hoznek, F. Saint, D. Vordos, A. Cicco, R. Yiou, E. S. Zafrani, D. Chopin & C. C. Abbou (2003) Prospective evaluation of a 21-sample needle biopsy procedure designed to improve the prostate cancer detection rate. Urology, 61, 1181-6.
8. De Torres Ramirez, I. (2007) [Prognosis and predictive factors of prostate cancer in the prostatic biopsy]. Actas Urol Esp, 31, 1025-44.
9. Djavan, B., A. Zlotta, M. Remzi, K. Ghawidel, A. Basharkhah, C. C. Schulman & M. Marberger (2000) Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1,051 men. J Urol, 163, 1144-8; discussion 1148-9.
10. Eskew, L. A., R. L. Bare & D. L. McCullough (1997) Systematic 5 region prostate biopsy is superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. J Urol, 157, 199-202; discussion 202-3.
11. Jemal, A., R. Siegel, J. Xu & E. Ward (2010) Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin, 60, 277-300.
12. Kawakami, S., N. Hyochi, J. Yonese, M. Yano, Y. Fujii, Y. Kageyama, I. Fukui & K. Kihara (2006) Three-dimensional combination of transrectal and transperineal biopsies for efficient detection of stage T1c prostate cancer. Int J Clin Oncol, 11, 127-32.
13. Lu-Yao, G. L., P. C. Albertsen, D. F. Moore, W. Shih, Y. Lin, R. S. DiPaola, M. J. Barry, A. Zietman, M. O'Leary, E. Walker-Corkery & S. L. Yao (2009) Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA, 302, 1202- 9.
14. Pepe, P. & F. Aragona (2005) Prostate needle biopsy: 12 vs. 18 cores -- is it necessary? Urol Int, 74, 19-22.
15. (2007) Saturation prostate needle biopsy and prostate cancer detection at initial and repeat evaluation. Urology, 70, 1131-5.
16. Taneja, S. S. (2006) Prostate biopsy: targeting cancer for detection and therapy. Rev Urol, 8, 173-82.
17. Thompson, I. M., D. K. Pauler, P. J. Goodman, C. M. Tangen, M. S. Lucia, H. L. Parnes, L. M. Minasian, L. G. Ford, S. M. Lippman, E. D. Crawford, J. J. Crowley & C. A. Coltman (2004) Prevalence of Prostate Cancer among Men with a Prostate- Specific Antigen Level ≤4.0 ng per Milliliter. New England Journal of Medicine, 350, 2239-2246.
30
