CURSO DE PÓS.- GRADUAÇÃO (MESTRADO) EM CIÊNCIAS MÉDICAS
GRANULOMATOSE DE WEGENER
ASPECTOS NA TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX
EVELISE DE AZEVEDO MONTEIRO
Dissertação submetida ao Corpo Docente do Curso de Pós Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre em Ciências Médicas. Área de Concentração: Medicina.
Orientador: Prof. Edson Marchiori
Niterói 2005
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
CURSO DE PÓS - GRADUAÇÃO (MESTRADO) EM CIÊNCIAS MÉDICAS
GRANULOMATOSE DE WEGENER
ASPECTOS NA TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX
EVELISE DE AZEVEDO MONTEIRO
Orientador: Prof. Edson Marchiori
Banca Examinadora:
Prof. Dr. José Manoel da Silva Gomes Martinho Prof. Dr. Walter de Assis Mello
Prof. Dr. Domenico Capone
Niterói
FICHA CATALOGRÁFICA
M757
Monteiro, Evelise de AzevedoGranulomatose de Wegener: aspectos na tomografia
computadorizada de tórax / Evelise de Azevedo Monteiro. – Niterói : [s.n.], 2005.
63 f.:il., 30 cm.
Dissertação(Mestrado em Ciências Médicas)-Universidade Federal Fluminense, 2005.
1.Granulomatose de Wegener 2.Tomografia computadorizada por raios X. I.Título.
CDD 616.24
AGRADECIMENTOS
Ao meu professor e orientador Edson Marchiori, por quem guardo enorme respeito e admiração
Aos professores do Mestrado, Jocemir Ronaldo Lugon, Gilberto Perez Cardoso e Solange Artimos de Oliveira, pelas críticas que colaboraram para o aperfeiçoamento deste estudo.
Ao professor e amigo Cyro Teixeira da Silva Júnior pelos bons conselhos.
Ao Dr Heraldo Belmont, chefe do serviço de Radiologia do Hospital Comendador Gomes Lopes da Casa de Portugal, que gentilmente cedeu alguns casos para o trabalho.
Ao meu marido Luiz Cláudio Celestino dos Santos, que acompanhou e colaborou de forma importante na preparação deste trabalho.
A minha família, pelo amor e incentivo nos momentos de dificuldade, estimulando-me a sempre seguir em frente.
Ao Hospital Universitário Antônio Pedro, local por que guardo enorme carinho, onde fiz grandes amizades e passei agradáveis momentos da minha vida.
Aos amigos, professores e funcionários do Departamento de Radiologia da Universidade Federal Fluminense, que colaboraram de forma muito especial para meu aprendizado e aperfeiçoamento.
DEDICATÓRIA
A meu marido, pelo companheirismo e amor.
Aos meus pais Pedro Henrique e Cláudia Maria. Aos meus queridos irmãos Felipe e Heric, a minha cunhada Suzana e a minha sobrinha Júlia.
A Frederico, meu maior tesouro, que deu novo sentido a minha vida. Mamãe te ama muito.
A Deus, nosso guardião. Que continue nos mostrando o caminho certo.
“Quando o homem aprender a respeitar até o menor ser da criação, seja animal ou vegetal, ninguém precisará ensiná-lo a amar seu semelhante”.
RESUMO
A granulomatose de Wegener (GW) é uma vasculite idiopática, necrotizante e sistêmica, que resulta de um processo inflamatório envolvendo predominantemente os vasos de pequeno calibre. A doença pode se apresentar de duas formas: a limitada e a clássica. Neste trabalho foram analisadas retrospectivamente as tomografias computadorizadas de tórax de doze pacientes com GW que desenvolveram doença pulmonar. Os pacientes foram selecionados por meio da revisão dos prontuários médicos e são provenientes de instituições diferentes localizados em quatro Estados da federação, portanto não foi possível padronizar as rotinas dos exames tomográficos. Neste estudo, objetivamos demonstrar os aspectos tomográficos mais comuns e seu padrão de distribuição. As alterações mais freqüentes foram massas e nódulos (58,3%), consolidações (50%), atenuação em vidro fosco (41,6%), escavação (41,6%), sinal do halo (25%), consolidações peribroncovasculares (16,6%), reação pleural (16,6%), espessamento de septos interlobulares (8,3%) e espessamento de paredes brônquicas (8,3%). De uma maneira geral, as alterações radiológicas na GW costumam ser inespecíficas e variadas. Entretanto, a tomografia computadorizada, especialmente a tomografia computadorizada de alta resolução, é o melhor método para estimar o comprometimento pulmonar na GW, sendo também bastante útil na avaliação da atividade da doença quando correlacionada com os dados clínicos e a broncoscopia.
ABSTRACT
Wegener granulomatosis (WG) is an idiopathic systemic vasculitis with necrosis that results from an inflammation involving mainly small vessels. The disease may present one of two forms: the limited and the classic ones. In this paper the CTs of twelve patients with WG who developed pulmonary disease were retrospectively analized. They were selected through analisis of thier medical records and came from four different states of our country, therefore it was not possible to standardize their routine tomographic examinations. Their computed tomography chest scans were then analyzed to show the more common findings and its pattern of distribution. The most common findings were masses and nodules (58,3%), consolidations (50%), ground glass areas (41,6%), cavitations (41,6%), halo sign (25%), peribronchovascular consolidations(16,6%), pleuritis (16,6%), thickening of interlobular septa (8,3%), and bronchium walls (8,3%). On the whole, the radiological abnormalities of GW are generally varied and unespecific. Nevertheless the computed tomography chest scans and, most of all, the high resolution computed tomography chest scans are the best means to estimate the lung involvement that occurs in GW, and are also very useful to evaluate the activity of the disease when associated with clinical data and broncoscopy.
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS.
ANCA: Anticorpo citoplasmático antineutrofílico BA: Bahia
c-ANCA: Anticorpo citoplasmático antineutrofílico - variedade citoplasmática Céls: Células
CIM: Clinica Image Memorial
EAS: Elementos anormais e sedimentoscopia ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assays F: Feminino
FAMERP: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto Gnf: Glomerulonefrite
GW: Granulomatose de Wegener
HCGLCP: Hospital Comendador Gomes Lopes da Casa de Saúde de Portugal HC-UNICAMP: Hospital de Clínicas da Universidade de Campinas
HSC: Hospital Santa Cruz
HUAP: Hospital Universitário Antônio Pedro HUPE: Hospital Universitário Pedro Ernesto LBA: Lavado broncoalveolar
M: Masculino
ORL: Otorrinolaringologia
PAAF: Punção aspirativa por agulha fina
p-ANCA: Anticorpo citoplasmático antineutrofílico - variedade perinuclear PM: Poliangeíte microscópica
PPF: Pavilhão Pereira Filho
PROTEINASE 3: Proteinase serina neutra RJ: Rio de Janeiro
SCM: Santa Casa da Misericórdia SCS: Síndrome de Churg-Strauss
SMZ/TMP: Sulfametoxazol – Trimetropim SP: São Paulo
TCAR: Tomografia computadorizada de alta resolução UFF: Universidade Federal Fluminense
SUMÁRIO
FICHA CATALOGRÁFICA... iii
AGRADECIMENTOS... iv
DEDICATÓRIA... v
RESUMO... vi
ABSTRACT... vii
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS... viii
SUMÁRIO... ix 1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS... 1 2 REVISÃO DA LITERATURA... 2 2.1 - Considerações Gerais... 2 2.2 - Dados Históricos... 3 2.3 - Epidemiologia... 3 2.4 - Aspectos Anatomopatológicos... 4 2.5 - Aspectos Clínicos... 6 2.6 - Aspectos Radiológicos... 9 2.6.1 - Radiologia convencional... 9 2.6.2 - Tomografia computadorizada... 11 2.7 - Diagnóstico... 15 2.8 - Tratamento... 20
3 PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO... 23
4 RESULTADOS... 25 4.1 - Considerações Gerais... 25 4.2 - Aspectos tomográficos... 26 5 DISCUSSÃO... 44 6 CONCLUSÕES... 49 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 50
ANEXO 1 - Achados clínicos, radiológicos, laboratoriais e anatomopatológicos... 58
1- INTRODUÇÃO E OBJETIVOS
A granulomatose de Wegener (GW) é uma doença rara, caracterizada por uma vasculite necrotizante em vasos de pequeno e médio calibres, e que cursa com formação de granulomas intra e extravasculares1,12,34,41,56,90.
A doença pode se apresentar de duas formas: a limitada e a clássica (generalizada). A forma limitada tem manifestações leves e não cursa com complicações importantes46. Na forma clássica há comprometimento de vários órgãos, e o quadro clínico é bastante variável. Os pacientes podem apresentar desde manifestações clínicas leves, sem nenhuma complicação importante, até doença generalizada, com curso fulminante59.
Neste trabalho foram analisadas as tomografias computadorizadas de tórax de doze pacientes, objetivando demonstrar os aspectos tomográficos da GW. De uma maneira geral, as alterações radiológicas na GW costumam ser inespecíficas e variadas56,59,93. Entretanto, a TC, especialmente a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), é o melhor método para estimar o comprometimento pulmonar na GW, sendo também bastante útil na avaliação da atividade da doença, quando correlacionada com os dados clínicos e a broncoscopia69.
O objetivo deste trabalho é:
• Apresentar os aspectos tomográficos mais comuns das lesões pulmonares causadas pela granulomatose de Wegener.
2- REVISÃO DA LITERATURA
2.1 - Considerações gerais
Vasculites sistêmicas são doenças caracterizadas na anatomopatologia por inflamação necrotizante de vasos sanguíneos de diferentes tamanhos (grandes artérias, arteriolas, capilares e vênulas)33.
A classificação das vasculites utilizada atualmente foi proposta em um Consenso Internacional, na Conferência realizada em Chapel Hill (1994)33. Esta classificação se baseia no tamanho do menor vaso afetado pelo processo inflamatório, sendo dividida em vasculites de pequenos, médios e grandes vasos. O grupo caracterizado pelo acometimento de pequenos vasos é ainda classificado de acordo com a associação ou não ao anticorpo contra componentes citoplasmáticos de neutrófilos e monócitos (ANCA)33(Quadro 1).
Quadro 1 – Classificação das vasculites - Consenso Internacional de199433.
Arterite de células gigantes (temporal) Vasculite de grandes
vasos Arterite de Takayasu Poliarterite nodosa Vasculite de médios
vasos Doença de Kawasaki
Granulomatose de Wegener Síndrome de Churg-Strauss Anca associadas Poliangeíte microscópica Púrpura de Henoch-Schönlein
Vasculite essencial crioglobulinêmica Vasculite de pequenos
vasos
Não
associadas ao
Anca Angeíte leucocitoclástica cutânea
Atualmente são reconhecidos seis tipos de vasculites que cursam com acometimento pulmonar, sendo elas a granulomatose de Wegener, a síndrome de Churg-Strauss, a poliangeíte microscópica, a doença de Takayasu, a arterite temporal de células gigantes e a doença de Behçet34.
2.2 - Dados históricos
A primeira descrição de uma vasculite foi feita pelo patologista vienense Von Rokitansky(apud20), em 1852. Em 1930, Friedrich Wegener(apud20) publicou dois artigos documentando uma vasculite sistêmica, denominada na época de granulomatose rinogênica, que se caracterizava por glomerulonefrite focal associada à inflamação granulomatosa e necrotizante do trato respiratório(apud20). Seis anos depois, Friedrich Wegener89 relatou mais três casos e definiu que esta vasculite tratava-se de uma doença.
O termo granulomatose de Wegener (GW) só começou a ser utilizado em 1954, quando Godman e Churg23 descreveram 29 pacientes, detalhando os aspectos anatomopatológicos e a tríade clássica da doença, constituída por vasculite necrotizante sistêmica, inflamação granulomatosa do trato respiratório e glomerulonefrite necrotizante.
Até o início dos anos 60, a evolução da doença era invariavelmente fatal, com uma sobrevida média de cinco meses41,80,93. Com a introdução das drogas citotóxicas, o prognóstico destes pacientes melhorou consideravelmente41,85,93, pois finalmente se conseguiu alcançar a remissão completa da doença44. Atualmente o tratamento preconizado é a associação de corticóides e ciclofosfamida, que permite a remissão da doença em mais de 90% dos pacientes85.
2.3 - Epidemiologia
A GW é considerada uma doença rara, cuja prevalência estimada é de cerca de três casos a cada 100.000 habitantes12,41,93, sendo que 95% destes ocorrem em pacientes da raça branca12,80. Fauci e cols15, em seu estudo com 85 pacientes, encontraram apenas dois negros e um hispânico.
Alguns autores18,20,53,59,83 observaram um discreto predomínio da GW no sexo masculino. Entretanto, na maioria dos estudos consultados, a incidência foi semelhante entre homens e mulheres.
A GW pode acometer uma ampla faixa etária, mas a maioria dos casos ocorre entre a 4a e 5a décadas8,12,18,20,69,91, com uma idade média em torno de 45 anos66,69. Em apenas cerca de 15% dos pacientes a doença se inicia antes dos 20 anos93.
Aparentemente não existe relação entre o tabagismo e a GW. Cordier e cols10, em seu estudo com 77 pacientes, citam que 56% eram não fumantes.
O prognóstico da doença está relacionado ao diagnóstico e tratamento precoces. Atualmente, com o uso de drogas imunossupressoras, a sobrevida destes pacientes em 5 anos é de cerca de 90%34,85.
2.4 - Aspectos anatomopatológicos
A granulomatose de Wegener é uma vasculite necrotizante que predomina nos vasos de pequeno e médio calibres, cursando com formação de granulomas intra e extravasculares1,12,34,41,56,90. No caso dos pulmões, postula-se que os granulomas sejam secundários a vasculite, que leva a hemorragia na parede do vaso, oclusão trombótica e infarto pulmonar40,50.
As alterações histopatológicas da GW dependem da fase evolutiva da doença. Na fase precoce observa-se vasculite leucocitoclástica com denso infiltrado inflamatório neutrofílico. Nas lesões ativas há granulomas em paliçada envolvendo os resíduos leucocitoclásticos, fibrina e colágeno41,80. Por fim, nas fases tardias, estes granulomas apresentam fibrose e discretos resíduos leucocitoclásticos. O diagnóstico anatomopatológico é realizado através da identificação dos granulomas extravasculares (caracterizados por necrose serpiginosa, células epitelióides e células gigantes de Langhans ou de corpo estranho), acompanhados de vasculite granulomatosa ou inespecífica80. Vale ressaltar que às vezes, as alterações granulomatosas podem não ser notadas ou estarem ausentes, e os granulomas característicos só são observados em 1/3 dos pacientes ao exame histológico3,80.
Qualquer órgão pode ser acometido pela GW1. Segundo Frazier e cols20, o órgão mais afetado é o pulmão (94% dos casos)1,18,20,35,56,72 seguido dos seios paranasais (91%), rins (85%), articulações (67%), nasofaringe (64%), ouvidos (61%), olhos (58%) e pele (45%).
Nas cavidades nasais, paranasais e bucal, há áreas de necrose focal aguda, geralmente circundadas por zonas de proliferação fibroblástica, com células gigantes e infiltrado leucocitário. Algumas vezes a necrose aguda leva à desintegração granular total do tecido mucoso, criando aspecto de tubérculos. Essas lesões evoluem com fibrose progressiva e organização59. A biópsia da mucosa nasal é diagnóstica em 50% dos casos56,76, mas é de difícil interpretação, uma vez que a vasculite raramente é aí demonstrada, sendo encontrado apenas inflamação granulomatosa inespecífica59.
Nos pulmões podem ser observados nódulos necróticos com reação granulomatosa, que são localizados muito próximos às artérias e veias de médio calibre14,20. Os vasos afetados apresentam ao exame histológico vasculite necrotizante, traduzida por oclusão trombótica, hemorragia e infiltração da parede vascular por células inflamatórias, com evidências de necrose fibrinóide e microabscessos murais40,51.
Os nódulos e massas pulmonares encontram-se espalhados por todo o parênquima pulmonar, podendo ser sólidos ou escavados. Variam de 3 mm a 8 cm de tamanho e freqüentemente crescem formando grandes áreas geográficas que contém necrose de coloração marrom ou acinzentada. À microscopia podem ser observados histiócitos em paliçada, células gigantes, linfócitos e plasmócitos margeando os nódulos14,20.
Uma apresentação pulmonar atípica da GW é a capilarite alveolar necrotizante difusa, que pode ser a lesão dominante e levar à hemoptise maciça. Ao exame histológico evidencia-se inflamação em arteríolas e vênulas, e lesões escavadas com extensas áreas de necrose79.
Nas vias aéreas próximas aos vasos acometidos há uma acentuada inflamação crônica circunferencial que pode evoluir com fibrose, estreitamento luminal e atelectasias. No parênquima pulmonar distal a estes brônquios pode ser observada bronquiolite obliterante17.
Vários autores10,20,43 citam que o acometimento do sistema nervoso central também é comum na GW. No estudo de Nishino e cols60, feito com 324 pacientes, 33,6% tiveram envolvimento do sistema nervoso, predominando as mononeuropatias múltiplas. Segundo Nascimento e cols59, o acometimento do sistema nervoso central
ocorre em 20% dos casos como resultado de invasão contínua dos granulomas dos seios paranasais.
As manifestações renais geralmente são tardias e não ocorrem nas formas limitadas da doença12,80. A principal alteração observada é a glomerulonefrite, que pode ser encontrada em até 85% dos pacientes12,59. Nas formas iniciais, a mais comum é a glomerulonefrite focal e segmentar, que posteriormente pode evoluir para glomerulonefrite rapidamente progressiva. A biópsia renal é particularmente importante na avaliação do grau e extensão dos danos renais, mas apresenta elementos específicos de GW, como os granulomas, em apenas 3% dos casos. Por este motivo, quando existirem lesões pulmonares e renais concomitantes, deve-se sempre dar preferência à biópsia pulmonar, pois esta fornece mais subsídios para o diagnóstico da GW12.
O acometimento cutâneo é observado em 16 a 77% dos casos11,69. Os achados histopatológicos são habitualmente inespecíficos, incluindo vasculites leucocitoclástica, linfocítica e, mais raramente, granulomatosa19, que acomete vasos de médio calibre na derme e no tecido celular subcutâneo80. Além de ocorrer na GW, o granuloma necrotizante extravascular cutâneo pode ser observado em uma variedade de outras desordens, tais como lúpus eritematoso, artrite reumatóide, vasculites sistêmicas, endocardite bacteriana, doenças linfoproliferativas, doença inflamatória intestinal, arterite de Takayasu e outras80.
De uma maneira geral, as principais doenças cujos aspectos histopatológicos entram no diagnóstico diferencial com a GW são a tuberculose, a síndrome de Churg-Strauss, a granulomatose linfóide de Liebow (reticulose polimórfica), o nódulo reumatóide e a sarcoidose48.
2.5 - Aspectos clínicos
A doença pode se apresentar de duas formas: a limitada e a clássica (generalizada). A forma limitada tem manifestações leves e não cursa com complicações importantes46. Lie46 admite, contudo, que tal forma possa constituir fase precoce, oculta ou frustra da GW clássica, que tardiamente é capaz de se tornar sistêmica.
Na forma clássica há comprometimento de vários órgãos, e o quadro clínico é bastante variável. Os pacientes podem apresentar desde manifestações leves, sem nenhuma complicação importante, até doença generalizada com curso fulminante47,59. A GW é caracterizada pela tríade clínico-patológica constituída por: 1. granulomas necrotizantes, isolados ou confluentes, envolvendo o trato respiratório superior; 2. glomerulonefrite necrotizante (por vezes associada a vasculite necrotizante intersticial e granulomas no tecido extraglomerular); e, finalmente; 3. vasculite necrotizante ou granulomatosa, de grau variável, que envolve usualmente vasos pequenos (pequenas artérias e veias ) de múltiplos órgãos, predominantemente nos pulmões15.
Quanto à apresentação clínica, a doença pode ainda ser dividida de acordo com os locais de comprometimento, sendo as formas principais a rinocerebral, a sinorrinocerebral, a pulmorrinocerebral, a cutânea e a generalizada59.
De todas essas manifestações descritas, a forma pulmorrinocerebral é a mais freqüente, sendo comum em portadores de afecções otorrinolaringológicas. O envolvimento parece ter início na mucosa nasal ou palatina, estendendo-se para as órbitas e as meninges, numa evolução rápida e usualmente fatal se não reconhecida e tratada precocemente. O curso da doença é grave, com uma mortalidade de 82% em um ano59.
Sinais e sintomas inespecíficos também são bastante comuns e incluem febre, emagrecimento, prostração, poliartralgia, “rash” cutâneo, anemia, hematúria, nódulos esparsos na pele, ulceração mucosa e tosse não produtiva12,80,86.
O comprometimento das vias aéreas superiores geralmente é a apresentação inicial e mais sugestiva da GW12,18. A obstrução nasal, como conseqüência do ressecamento das crostas hemáticas, determina obliteração dos óstios de drenagem dos seios paranasais e pansinusopatia. Pansinusites são comuns e se manifestam por cefaléia fronto-maxilar, rinorréia purulenta de odor fétido e epistaxe, freqüentemente resistentes aos antimicrobianos convencionais59.
Em alguns casos pode haver inflamação na cartilagem nasal com destruição desta e desabamento do nariz, sendo o aspecto conhecido como nariz em sela12,47,59. Também pode ser observado destruição do assoalho da órbita com celulite peri-orbitária. Alguns trabalhos relatam comprometimento ocular em até 58% dos pacientes19. Outras manifestações também freqüentes são otorréia e hipoacusia12,19.
Segundo Frazier e cols20, o envolvimento da árvore traqueobrônquica ocorre em aproximadamente 60% dos casos e inclui traqueobronquite ulcerada com ou sem pseudotumor inflamatório, e estenoses subglótica, traqueal e brônquica. As estenoses nas vias aéreas podem ser produzidas por lesões ulceradas ativas, pseudotumores inflamatórios, fibrose, traqueomalácia ou bronquiomalácia. Estridor, dispnéia, chiado, hemoptise e pneumonia pós-obstrutiva são as manifestações clínicas mais comuns.
Fauci e cols15 acompanharam 85 pacientes com GW e observaram comprometimento pulmonar em todos os casos, com sintomas que variavam de dor torácica e dispnéia à hemorragia pulmonar maciça. Quase todos os casos também apresentavam comprometimento do trato respiratório superior. Segundo alguns autores12,21,79, a presença de hemorragia pulmonar como manifestação inicial da doença é uma condição rara.
As manifestações articulares na GW ocorrem em mais de 50% dos casos, sendo usualmente transitórias e sem relação direta com a atividade da doença80.
Cerca de 50% dos pacientes apresentam comprometimento cutâneo em algum estágio da doença12. Vários tipos de lesões podem ser observados, como por exemplo, pápulas e nódulos passíveis de necrose, vesículas, bolhas hemorrágicas, púrpuras e ulcerações, que por vezes simulam o pioderma gangrenoso. Úlceras orais são freqüentes e podem evoluir para perfuração palatina. Alguns pacientes também podem apresentar gengivite hiperplásica dolorosa, de inicio súbito e com aspecto moriforme80.
A GW pode acometer o sistema nervoso em até 54% dos casos, geralmente na forma de neuropatia craniana ou periférica, sendo a manifestação mais freqüente a mononeurite múltipla67. O envolvimento do cérebro e meninges é raro, sendo observado em cerca de 2 a 8% dos doentes12,67. As lesões mais freqüentes são os infartos cerebrais12, que raramente ocorrem na fase inicial da GW67. Outras manifestações incomuns incluem neuropatia óptica, perda auditiva, e encefalopatia67.
O comprometimento renal raramente é observado nas fases iniciais da GW12, sendo considerado uma manifestação tardia e exclusiva das formas generalizadas da doença20. A manifestação mais comum é a glomerulonefrite, que geralmente é focal e segmentar, mas pode evoluir para a forma rapidamente progressiva. Cerca de três meses após o inicio dos sintomas, há elevação dos níveis séricos de creatinina28, sendo
a apresentação clínica mais freqüente a insuficiência renal crônica, que é considerada a principal causa de óbito nesta doença80.
O envolvimento cardíaco é incomum, ocorrendo em cerca de 12% dos pacientes20,80. Entre as alterações observadas, podem ser citados a vasculite coronariana, arritmias, pancardite e lesões orovalvulares20. A vasculite pode levar a infartos em vários outros órgãos como, por exemplo, baço, fígado, intestino e glândulas salivares54,80.
Nas crianças, a GW é uma doença rara, geralmente diagnosticada tardiamente e que apresenta sinais e sintomas inespecíficos, como tosse, febre, exantemas, artralgia e emagrecimento29,70. Na maioria das vezes, o comprometimento é sistêmico envolvendo os pulmões, os rins, a pele, os olhos, a traquéia, o trato gastrintestinal e o sistema nervoso80. O pulmão é o órgão mais acometido nesta faixa etária29. No estudo realizado por Wadsworth e cols86 foram avaliadas onze crianças com idade média de doze anos, sendo que nove apresentavam sintomas sistêmicos e duas apenas sinusite. Vale ressaltar que nesta faixa etária há uma incidência cinco vezes maior de estenose subglótica e duas vezes maior de deformidades nasais que nos adultos70,80.
2.6 - Aspectos radiológicos
a) Radiologia convencional
De uma maneira geral, as alterações radiológicas na GW costumam ser inespecíficas e variadas56,59,93. Nas radiografias de tórax, as lesões mais freqüentes são massas e nódulos múltiplos10,53,74, alguns com escavações, seguidos pelas infiltrações pulmonares17,18,20,52,88,91. Segundo Yi e Colby93 não há diferenças radiológicas entre as manifestações pulmonares das formas limitada e clássica.
Foram descritos poucos casos de nódulos pulmonares solitários como manifestação inicial da doença10,17,35,53. Estes nódulos freqüentemente evoluem para doença sistêmica progressiva7,35. Outras formas incomuns de apresentação inicial da doença incluem hemorragia pulmonar40,69,86, consolidação17, linfonodomegalia hilar e/ou mediastinal39,40,59,72, e pneumotórax espontâneo secundário a nódulo escavado subpleural72,93.
Nas crianças, as alterações radiográficas mais comuns são as infiltrações alveolares e intersticiais difusas, que no exame histopatológico representam áreas de hemorragia parenquimatosa. Os nódulos pulmonares, com ou sem cavidades, são incomuns20,22,86.
O número e o tamanho dos nódulos pulmonares geralmente aumenta com a progressão da doença39,53,69,74. Vários trabalhos citam que a sua distribuição é aleatória, não havendo predomínio por nenhuma região pulmonar específica10,17,40,53,74,79,83. Segundo Frazier e cols20, estas lesões geralmente têm limites bem definidos, contornos regulares e tendem a preservar os ápices pulmonares. Entretanto, de acordo com outros autores, seus contornos geralmente são irregulares10,53,73,83. Calcificações intranodulares são incomuns20.
Com o tratamento os nódulos, massas ou cavidades podem resolver completamente ou resultar em uma cicatriz53.
Reuter e cols69 descreveram que os nódulos podem representar tanto uma doença inflamatória ativa como resíduos cicatriciais. As escavações ocorrem em 25 a 50% dos casos39,59,93 e possuem paredes irregulares e espessadas8,17,21,53,91. Papiris e cols64 citam que existem duas explicações possíveis para sua etiopatogenia: necrose de coagulação de um grande granuloma ou obliteração arterial.
A hemorragia alveolar difusa é uma manifestação rara e grave da GW, que se apresenta nas radiografias como uma discreta infiltração intersticial difusa. Esta condição deve ser sempre diferenciada de toxicidade por drogas e infecção41.
Alterações traqueobrônquicas são geralmente observadas na broncoscopia, sendo a região subglótica o local mais acometido. Entretanto, manifestações radiológicas são incomuns e incluem aprisionamento aéreo, áreas de enfisema e atelectasias69. Estenoses são mais freqüentes na fase tardia da doença, mas também podem ser observadas na apresentação inicial40.
Derrame e espessamento pleural têm sido observados em 20 a 25% dos casos13,17,21, porém, segundo Frazier e cols20, estas alterações podem estar presentes em até 50% dos pacientes. No estudo feito por Reuter e cols69, o espessamento pleural foi um achado comum, porém inespecífico para avaliar a atividade da doença, pois pode
representar alterações cicatriciais de nódulos justa-pleurais ou decorrer de derrames pleurais prévios.
Segundo Grotz e cols28, com o tratamento imunossupressivo adequado, há resolução das alterações observadas nas radiografias de tórax em um período de aproximadamente quatro semanas. As infiltrações tendem a desaparecer por completo, enquanto que os nódulos e massas podem deixar lesões residuais em cerca de um terço dos casos. Pacientes com culturas positivas para bactérias apresentam uma melhora mais lenta das imagens quando comparados com aqueles sem infecção associada. A demora no desaparecimento das alterações radiográficas sugere imunossupressão ou infecção bacteriana superposta.
A complicação torácica mais comum durante a terapia com drogas imunossupressoras é a infecção pulmonar, que nas radiografias freqüentemente se apresenta como consolidações ou níveis hidroaéreos em cavidades preexistentes39,40. Este aspecto pode causar confusão nos casos de GW fulminante, pois pode representar tanto progressão da doença como processo infeccioso associado21,31,39,40,59,79.
A remissão das lesões pulmonares precede a normalização dos valores séricos de creatinina e c-Anca. Isso demonstra que a curto prazo, as radiografias de tórax são um indicador mais sensível e precoce de sucesso na terapia do que o acompanhamento seriado dos títulos de c-Anca28.
A recorrência da GW pode se manifestar por uma ampla variedade de alterações radiológicas, sendo as mais comuns as consolidações bilaterais, os múltiplos nódulos escavados e as atelectasias decorrentes de estenose nas vias aéreas20. As alterações radiológicas observadas na recorrência da doença são freqüentemente diferentes das presentes na apresentação inicial, seja pelo tipo de lesão, seja pela sua localização20,40,79.
b) Tomografia computadorizada
A TC é comumente usada na avaliação das manifestações pulmonares da GW. Vários estudos têm mostrado que a TC é mais sensível e específica que a radiografia de tórax na avaliação desses pacientes58,74. Especialmente a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), é o melhor método para estimar o
comprometimento pulmonar na GW, sendo também bastante útil na avaliação da atividade da doença quando correlacionada com os dados clínicos e a broncoscopia69. Além disto, permite uma melhor definição das lesões e da sua base anatômica, podendo ser útil na compreensão dos mecanismos patogênicos envolvidos e apresentando ampla correlação entre a extensão das anormalidades pulmonares, a clínica e os marcadores imunológicos da atividade da doença93.
O aspecto típico da GW na TC é a presença de múltiplos nódulos e massas de contornos irregulares, que variam de poucos milímetros a 10 cm de diâmetro e têm uma distribuição aleatória, sem predominância por nenhuma região pulmonar específica35,72,74,91. Em um estudo feito em 77 casos por Cordier e cols10, múltiplos nódulos e massas foram vistos em aproximadamente 70% dos pacientes.
No estudo de Kuhlman e cols40, 88% dos pacientes apresentavam um vaso sanguíneo distinto terminando no nódulo pulmonar, sendo este aspecto conhecido como sinal do vaso nutridor. A embolia pulmonar séptica e as metástases hematogênicas devem entrar no diagnóstico diferencial de nódulos múltiplos associados a vasos nutridores6,57,78.
As lesões periféricas que apresentam a base em contato com a pleura podem ter um aspecto semelhante a infartos pulmonares. Entretanto, dois aspectos tomográficos observados na GW pulmonar e que não estão presentes nos infartos pulmonares agudos, na embolia séptica e nas metástases pulmonares hematogênicas, são a presença de espículas e fibrose linear nos nódulos pulmonares40.
Em alguns trabalhos20,91, todos os nódulos maiores que 2 cm de diâmetro apresentavam escavações na TC, sendo estas freqüentemente pequenas e multifocais. As cavidades são geralmente de paredes espessas e tendem a possuir margens internas irregulares. As margens externas dos nódulos são freqüentemente espiculadas e com aderência à pleura adjacente. Nível líquido e calcificações são incomuns74.
Reuter e cols69, em seu estudo com 73 pacientes, correlacionaram as alterações tomográficas com a presença ou não de atividade da doença. Neste trabalho foi observado que, embora os nódulos e massas sejam encontrados em ambos os grupos, sua prevalência é maior nos pacientes com doença ativa. Por outro lado, a presença de um contorno espiculado nestas lesões foi mais comum na forma inativa da doença. Ao contrário da maioria dos artigos consultados, as escavações neste estudo foram raras.
Algumas lesões podem apresentar uma distribuição peribrônquica, estando associadas a espessamento do interstício peribroncovascular10,17,40,64,91.No estudo de Papiris e cols64, com 14 pacientes, o espessamento do interstício peribroncovascular foi observado em 36% dos casos, sendo atribuído a infiltrado inflamatório e/ou presença de granulomas nestas regiões.
As consolidações são comuns na GW, podendo ser um achado isolado ou serem vistas em associação com nódulos pulmonares. Elas são bastante variáveis em termos de tamanho, densidade e distribuição, podendo ser segmentares ou difusas. Vários padrões são descritos e incluem: áreas periféricas em forma de cunha alcançando a pleura e mimetizando infartos pulmonares52,74, consolidação com distribuição peribroncovascular17,49; consolidação focal com ou sem escavação, bandas parenquimatosas (faixas de consolidação)74. Calcificação dentro de áreas de consolidação, embora rara, já foi descrita10,74.
Opacidades em vidro fosco são comuns na GW em atividade e geralmente representam alveolite68,69. Outras causas que devem ser consideradas são dano alveolar agudo induzido pela ciclofosfamida e a infecção por Pneumocystis carinii, sendo que em alguns casos é necessária a realização de biópsia pulmonar para confirmação diagnóstica40,79. Em alguns casos, a doença apresenta uma rápida evolução, sendo observadas na TC extensas áreas de opacidades em vidro fosco, que representam alveolite difusa associada a vasculite de pequenos vasos69.
Deve ser enfatizado que as consolidações e as opacidades em vidro fosco nos pacientes em terapia imunossupressora sugerem a presença de infecção. O preenchimento dos espaços alveolares por exsudato inflamatório decorrente de processo infeccioso pode causar confusão com os casos de GW fulminante10,20,82.
O sinal do halo, que consiste em opacidades de baixa atenuação ao redor de um nódulo ou massa pulmonar, também pode ser observado nos pacientes com GW36. Este achado foi inicialmente descrito em pacientes imunocomprometidos com aspergilose pulmonar invasiva, mas pode ser observado em várias outras doenças pulmonares como, por exemplo, carcinoma de células escamosas, linfoma não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, metástase de adenocarcinoma de pâncreas e de pulmão, tuberculose, pneumonia eosinofílica, aspergilose invasiva, candidíase, herpes simples, coccidioidomicose e metástase de angiosarcoma21,36,66. Nenhum dos trabalhos consultados cita a prevalência desta alteração nos pacientes com GW.
As bandas parenquimatosas foram observadas pela primeira vez em trabalhadores expostos ao asbesto, estando relacionadas a áreas de fibrose focal. Nos pacientes com GW, esta alteração é freqüentemente observada nos pacientes que já apresentaram doença pulmonar em atividade69. Reuter e cols69 observaram, em seu estudo retrospectivo, que várias bandas parenquimatosas se desenvolveram a partir da resolução de nódulos, refletindo uma mudança na atividade da doença. Esse fato reforça o conceito patológico de que a GW progride de uma fase inflamatória para uma fase fibrótica.
Áreas de infiltração reticular com padrão em favo de mel distribuídas perifericamente nas bases pulmonares mimetizando fibrose pulmonar foram descritas em um pequeno número de casos52.
Ao contrário das bandas parenquimatosas, o espessamento dos septos interlobulares é incomum na GW. Quando ocorre, é mais freqüente nos pacientes com doença pulmonar em atividade, mas não é especifico desta condição, visto que a TCAR não distingue a causa do espessamento septal, seja ele por fibrose, edema ou infiltrado celular69,87.
O envolvimento da árvore traqueobrônquica é comum na GW74. Estenose subglótica, traqueobronquite e estreitamento traqueal ou brônquico foram identificados, em 55% num estudo10 e 59% em outro40. Espessamento das vias aéreas e estreitamento do lúmen pode ser visto na TC74.
Dentre as doenças pleurais, o derrame pleural é mais comum e apresenta volumes variados, podendo ser uni ou bilaterais. A literatura é contraditória em relação à freqüência com a qual ocorrem os derrames74. Segundo Cordier e cols10 eles ocorreram em 12% dos 77 casos estudados. Derrame e espessamento pleural têm sido observados em 20 a 25% dos casos por outros autores13,17,21, porém, segundo Frazier e cols20, estas alterações podem estar presentes em até 50% dos pacientes. No estudo feito por Reuter e cols69, o espessamento pleural foi um achado comum, porém inespecífico para avaliar a atividade da doença, pois pode representar alterações cicatriciais de nódulos justapleurais ou decorrer de derrames pleurais prévios. Outras anormalidades pleurais, tais como empiema e pneumotórax, são raras74.
Linfonodos mediastinais aumentados podem ser vistos na TC em até 15% dos casos, estando sempre em associação com anormalidades parenquimatosas1,74 .
Os aspectos tomográficos no grupo pediátrico foram pouco documentados. Segundo McHugh e cols55 as alterações tomográficas são bastante semelhantes às observadas nos adultos, sendo comuns as infiltrações parenquimatosas multifocais, associadas ou não a nódulos periféricos. A presença de múltiplos nódulos escavados nesta faixa etária é bastante sugestiva de GW, entretanto outras doenças devem entrar no diagnostico diferencial, como por exemplo, tuberculose, infecção fúngica, embolia séptica, abscessos pulmonares, metástases e sarcoidose29.
A reversibilidade das lesões pulmonares após o tratamento foi pesquisada por vários estudiosos da GW, através de exames seriados de TC. Em todos os casos relatados houve redução da extensão da doença após o tratamento. As alterações anatomopatológicas observadas na GW em processo de cura incluem proeminente fibrose vascular e perivascular, que pode explicar os achados da TC de espículas e fibrose linear circundando os nódulos nesta doença79.
2.7 - Diagnóstico
O diagnóstico da granulomatose de Wegener, tanto na criança como no adulto, deve obedecer aos critérios definidos pelo Colégio Americano de Reumatologia45. O diagnóstico de GW é firmado quando o paciente apresenta pelo menos dois dos quatro critérios estabelecidos, são eles: 1. estudo histopatológico de material obtido por biópsia, onde a inflamação granulomatosa na parede de uma artéria ou nas regiões peri ou extravasculares (artéria ou arteríola) deve ser detectada, sendo também o mais importante critério em separado; 2. desenvolvimento de úlceras orais, dolorosas ou não, ou descarga nasal purulenta ou sanguinolenta; 3. radiografia de tórax anormal mostrando presença de nódulos, infiltração ou cavidades, e finalmente 4. sedimento urinário evidenciando micro-hematúria ou cilindros hemáticos no EAS (elementos anormais e sedimentoscopia). Se a biópsia for indisponível, episódios de hemoptise podem substituir esse critério45(Quadro 2).
Quadro 2 – Critérios estabelecidos pelo Colégio Americano de Reumatologia para diagnóstico de granulomatose de Wegener(1990)45.
Critérios
Definição
1-Inflamação oral
ou nasal.
Desenvolvimento de úlceras orais
,
dolorosas ou não, ou descarga nasal purulenta ou sanguinolenta.
2-Radiografia de tórax anormal.
Radiografia mostrando presença de nódulos, infiltração ou cavidades.
3-Sedimento urinário.
Micro hematúria (acima de 5 hemácias por campo de grande aumento) ou cilindros hemáticos no EAS.
4-Inflamação
granulomatosa na biópsia.
Inflamação granulomatosa no interior da parede arterial ou nas regiões extra ou perivasculares (artéria ou arteríola).
Abreviatura : EAS – Elementos anormais e sedimentoscopia.
O diagnóstico de granulomatose de Wegener é firmado quando o paciente apresenta pelo menos dois dos quatro critérios acima definidos. A presença de dois ou mais critérios confere uma sensibilidade de 88,2% e especificidade de 92%45.
Até os dias de hoje foram feitas várias propostas a fim de renovar os critérios para o diagnóstico da doença, mas nenhuma delas superou os definidos pelo Colégio Americano de Reumatologia (1990). O grande número de publicações para classificar as vasculites primárias e secundárias e a falta de uniformidade de critérios nos estudos demonstram o problema inerente a este assunto.
Os dados clínicos e laboratoriais são inespecíficos e devem ser considerados como complementares ao resultado da análise anatomopatológica20,61. Entretanto, alguns autores defendem que na impossibilidade de se realizar biópsia, o diagnóstico pode ser baseado na associação de manifestação clínica típica e c-ANCA positivo27.
Van der Woude84, em 1985, estabeleceu a relação do ANCA com a GW, o que representou um avanço no diagnóstico e compreensão da patogênese da doença. Ancas são anticorpos direcionados contra constituintes citoplasmáticos de neutrófilos e monócitos. A imunofluorescência indireta (IF) foi o primeiro método a detectar ANCA sérico32. É, ainda hoje, em termos laboratoriais, considerado padrão ouro e mais sensível para o rastreio desta doença93. A GW, a síndrome de Churg-Strauss (SCS) e a poliangeíte microscópica (PM) são vasculites associadas ao ANCA e que se caracterizam imuno-histologicamente pela deposição de imunocomplexos sem o consumo de complemento26,80.
Os níveis de ANCA se correlacionam com a extensão56 e atividade da doença11, 20,35,56,61,82. Um aumento nos seus títulos é considerado como um previsor de recorrência nos pacientes em remissão clínica5,9,32 e, de acordo com alguns autores52, a monitorização regular dos seus títulos é útil na distinção entre os episódios de infecção e os de reativação da doença.
Embora o ANCA possa estar negativo mesmo na forma ativa da GW, a sua variedade citoplasmática (c-ANCA) geralmente é detectada80. Yi e Colby93 citam que a sensibilidade do c-ANCA é variável e depende da fase da doença. O c-ANCA positivo é encontrado mais freqüentemente em pacientes com a forma clássica ativa da GW, com sensibilidade variando de 90 a 98%37,93.Sua especificidade é de 98%20,63,72,80. Na formas limitada e inativa da doença, a sensibilidade é menor, variando de 65 a 70%37,93. Vale ressaltar ainda que a variedade perinuclear (p-ANCA) raramente é observada na GW, sendo freqüente na SCS80.
Segundo Yi e Colby93, mesmo a imunofluorescência indireta sendo considerada o método mais sensível para o rastreio do ANCA ,existem problemas inerentes, tais como a dificuldade em diferenciar verdadeira positividade de fluorecência não específica, subjetividade na interpretação dos padrões reativos positivos e limitação na determinação do antígeno específico. Ensaios como o ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assays), ou ensaio de imunoabsorção de ligação por enzima, elaborados para detectar anticorpos específicos compreendendo os ANCAs usando
antígenos altamente purificados ou clonados, são cada vez mais utilizados como complemento à IF para aumentar a especificidade e contornar a subjetividade na interpretação dos padrões93. Consenso internacional na testagem e resultado do ANCA recomenda a combinação da IF e ELISA em todos os pacientes71.
Porém, devido ao fato da verificação do ANCA requerer condições ótimas, como por exemplo, um profissional experimentado para assegurar resultados relevantes e ainda, desses resultados variarem com a fase da doença, é que ainda não é utilizado como critério diagnóstico oficial93.
Quanto ao diagnóstico histopatológico, o melhor tecido a ser avaliado é o pulmonar, sendo geralmente obtido através de biópsia a céu aberto59,64,83. Podem-se observar áreas focais de processo inflamatório ativo, com granulomas e vasculite necrotizante multifásica17,80. A biópsia pulmonar transbrônquica é de pouca utilidade, em virtude do caráter difuso das lesões e do pequeno tamanho dos fragmentos59.
Entre as alterações laboratoriais, são comuns a elevação da velocidade de hemossedimentação (VHS), leucocitose, anemia normocrômica e normocítica, trombocitose e hiperglobulinemia (principalmente por imunoglobulinas A e G)10,20,38.
Devido à inespecificidade das manifestações clínicas e à diversidade dos aspectos radiológicos, patológicos e laboratoriais, são incluídas no diagnóstico diferencial com GW uma vasta possibilidade de doenças granulomatosas, infecciosas, tumorais e vasculites. As mais importantes são a tuberculose, a leishmaniose, a alveolite de Churg-Strauss, a sarcoidose e a granulomatose linfóide14, 59.
No quadro 3 são apresentados, em conjunto, os principais aspectos clínicos, histológicos e radiológicos das vasculites pulmonares34.
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA
PÁGINA REFERENTE A TABELA DE VASCULITES
PÁGINA 19
2.8 - Tratamento
Até 1958, a GW era uma doença sistematicamente fatal, com uma sobrevida média de 5 meses15,93. A partir de 1960, os corticóides e uma grande variedade de drogas citotóxicas começaram a ser utilizados, tendo o prognóstico destes pacientes melhorado consideravelmente, pois finalmente se conseguiu alcançar a remissão completa da doença44,85. Atualmente o tratamento de escolha é a associação de ciclofosfamida com corticóides2,8,20,78,93.
A ciclofosfamida é uma droga imunomoduladora e citotóxica, capaz de suprimir a resposta mediada pelos linfócitos T e B. Seu mecanismo de ação é através da alquilação e fosforilação de macromoléculas, afetando assim tanto as células envolvidas na doença como as saudáveis. Por esse motivo, é também utilizada nas doenças que cursam com fenômenos de hiperreatividade imune, como por exemplo, a artrite reumatóide e o lúpus eritematoso sistêmico85.
Essa droga deve ser administrada via oral nas formas leves e venosa nas graves, devendo ser continuada por um ano após a indução da remissão completa da doença80,85. Após este período, a droga é gradualmente reduzida, até ser finalmente suspensa85. Uma outra forma de administração da ciclofosfamida é por via intravenosa, em bolus, com periodicidade mensal ou trimestral, de acordo com a gravidade da doença. Este esquema de tratamento está associado a uma menor incidência de efeitos colaterais85.
A ciclosfosfamida tem efeitos similares ao do hormônio antidiurético, devendo ser administrados grandes volumes de solução salina (cerca de 3 a 4 litros) nas 24h seguintes à sua utilização. Desta forma, reduz-se o risco de irritação vesical85.
As toxicidades relacionadas a ciclofosfamida são mais graves e freqüentes que as causadas pelos corticóides. Entre as complicações citadas na literatura estão a cistite hemorrágica em até 70% dos pacientes20, a disfunção gonadal, em até 50%, o câncer vesical em 4%, a mielodisplasia em 2%16,86 e a alopécia. O efeito colateral mais importante é a leucopenia20.
A leucometria deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia, sendo a posologia da droga ajustada com o objetivo de manter uma contagem de neutrófilos acima de 3000 / mm³. Desta forma, pode se induzir e manter a remissão clínica sem um risco significativo de infecções associadas. Vale ressaltar que alguns pacientes podem desenvolver neutropenia grave com pequenas doses do medicamento85.
Várias doenças estão relacionadas à supressão medular, sendo as mais comuns as infecções pulmonares oportunistas, como por exemplo, a pneumocistose, a aspergilose42 e a tuberculose24. Indivíduos tratados por períodos prolongados podem desenvolver neoplasias em diferentes órgãos62,80,85. A incidência de câncer vesical aumenta 15% após dez anos de tratamento80,81.
Os glicocorticóides isoladamente produzem alguma melhora sintomática, mas pouco efeito na sobrevida dos pacientes que apresentam comprometimento renal e pulmonar80. No início do tratamento, os glicocorticóides devem ser administrados juntamente com a ciclofosfamida85, sendo a droga mais utilizada a prednisona, durante 30 dias. Após este período, o medicamento é administrado em dias alternados, sendo a dose reduzida gradualmente e suspensa após cerca de seis meses30,80.
Vários citotóxicos como a azatioprina, o clorambucil e o metotrexate, também podem ser utilizados21,69. A azatioprina não apresenta a eficácia da ciclofosfamida na indução da remissão da doença, mas revelou ser eficaz na manutenção da remissão que havia sido induzida pela ciclofosfamida. O medicamento deve ser administrado em associação com os corticóides80.
Desde 1989 vem se discutindo o uso de agentes antimicrobianos no tratamento da GW80. Os granulomas, que são as lesões características da GW85, podem ser o resultado de uma cascata de eventos imunológicos desencadeados por infecções microbianas em indivíduos susceptíveis80. A melhora clínica e o desaparecimento dos anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos observados em alguns pacientes após o uso de sulfametoxazol-trimetoprim (SMZ-TMP) fortalecem esta hipótese80. Vários outros autores5,77,85,92citam resultados semelhantes. O uso isolado de SMZ/TMP parece ser suficiente para manter a remissão da doença80.
Em crianças, o tratamento preconizado é semelhante ao dos adultos, com remissão completa da doença em cerca de 90% dos casos. Os principais efeitos colaterais observados são supressão da medula óssea, infecções recorrentes, tumores
malignos secundários, interferência com o padrão normal de crescimento e esterilidade86.
O tratamento precoce é o principal fator determinante do prognóstico59, pois previne lesões renais irreversíveis, não permitindo a rápida evolução da doença10,56,59,80, 82,86.
A associação de ciclofosfamida com corticóides permite uma remissão completa da doença em cerca de 93% dos pacientes, com uma sobrevida de cinco anos em 90 a 95% dos pacientes2,8,20,78. Segundo Taborda e Taborda80, a associação desses medicamentos permitiu melhora clínica significativa em mais de 90% dos pacientes, mas a remissão completa da doença foi obtida em apenas 75% deles. Mc Donald e De Remee54, na sua revisão de 411 casos tratados, observaram uma sobrevida de cinco anos e meio em 75% dos pacientes.
Cerca de 50% das remissões completas da doença cursam com recidivas25,30,80, e isto pode ocorrer vários anos após o término do tratamento62,80. De acordo com Fauci e cols15, a principal causa é a redução ou a interrupção da terapia citostática. Pinching e cols65 chegaram à conclusão que em quase 50% dos casos estudados, a recorrência da doença era atribuída a infecções, sendo preconizado nestes casos não apenas o tratamento com antimicrobianos específicos como também, o reinício da terapia imunossupressora (ciclofosfamida e prednisona).
Quase sempre é possível se atingir novamente a remissão da doença. Entretanto, a morbidade é alta, pois os pacientes desenvolvem várias lesões irreversíveis, tais como insuficiência renal, déficit auditivo, estenose traqueal, deformidade com nariz em sela e destruição dos seios da face80.
3 - PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO
Foi realizado um estudo retrospectivo que incluiu 12 pacientes com diagnóstico de granulomatose de Wegener, confirmado através da associação de dados clínicos, laboratoriais, radiológicos e anatomopatológicos (anexo 1). Neste estudo foram incluídos apenas os pacientes que desenvolveram doença pulmonar na fase aguda, antes do início do tratamento específico, e que obedeceram aos critérios definidos pelo Colégio Americano de Reumatologia(1990).
Os pacientes foram selecionados por meio da revisão dos prontuários médicos, e são provenientes de diversos hospitais localizados em quatro Estados da federação, estudados no período entre 2000 e 2004 (Quadro 3). Todos foram submetidos a exame de tomografia computadorizada de tórax e, como foram provenientes de instituições diferentes, não houve padronização nas rotinas dos estudos tomográficos, sendo realizados de acordo com as rotinas de cada serviço.
Os exames de tomografia de tórax foram analisados por dois radiologistas, sendo que, nos casos de discordância quanto aos achados, chegou-se a consenso. Foram os seguintes os achados de tomografia avaliados: padrão das lesões pulmonares (nódulos, massas, consolidações, opacidade em vidro fosco, escavações, sinal do halo, consolidações peribroncovasculares, reação pleural, espessamento de septos interlobulares e espessamento de paredes brônquicas), distribuição das lesões (única ou múltiplas, unilateral ou bilateral, simétricas ou assimétricas, distribuição pelos lobos superiores, médio e inferiores), e suas dimensões.
Nódulo pulmonar é caracterizado por opacidade focal arredondada e de tamanho variado, podendo ser bem ou mal definida. O nódulo é classificado de acordo com seu tamanho, como pequeno (menor que 1cm) ou grande (entre 1cm e menor que 3cm). Lesão pulmonar com medida igual ou maior que 3cm é denominada massa. Consolidação é o aumento homogêneo da atenuação do parênquima pulmonar, que obscurece as margens dos vasos e as paredes das vias aéreas. Opacidade em vidro fosco foi definida como área de aumento da atenuação do parênquima pulmonar, porém sem obscurecer as margens brônquicas e vasculares; sinal do halo refere-se a
opacidade em vidro fosco que circunda um nódulo ou massa. Espessamento da parede brônquica foi considerado quando a espessura da parede é maior que 1/6 do diâmetro brônquico. O espessamento dos septos interlobulares decorre da infiltração dos septos por fibrose, edema, ou por células inflamatórias ou neoplásicas. O espessamento pode ser liso, nodular ou irregular em diferentes doenças. Os critérios para estes achados se baseiam naqueles definidos pela Fleischner Society’s Glossary of Terms4 e na proposta do Consenso Brasileiro para a Terminologia de Tomografia Computadorizada de Tórax75.
Quadro 4 – Distribuição dos casos quanto ao sexo, idade e procedência.
Caso Procedência Idade Sexo
1 SCM-RJ 49 M 2 HSC - RJ 49 F 3 PPF - RS 48 F 4 CIM - BA 42 F 5 HUPE - RJ 42 F 6 HC – UNICAMP - SP 43 F 7 HC – UNICAMP - SP 22 F 8 HUAP - RJ 54 F 9 FAMERP- SP 48 F 10 FAMERP- SP 52 M 11 HCGLCP- RJ 18 F 12 HCGLCP - RJ 33 F
Abreviaturas: SCM-RJ: Santa Casa da Misericórdia - RJ, HSC: Hospital Santa Cruz - Niterói/RJ, PPF: Pavilhão Pereira Filho - Santa Casa de Porto Alegre- RS, CIM: Clinica Image Memorial - BA, HUPE: Hospital Universitário Pedro Ernesto - RJ, HC-UNICAMP: Hospital de Clínicas da Universidade de Campinas - SP,HUAP: Hospital Universitário Antônio Pedro – RJ,FAMERP: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto - SP, HCGLCP - Hospital Comendador Gomes Lopes da Casa de Saúde de Portugal - RJ.
4 - RESULTADOS
4.1) Considerações gerais.
Neste trabalho foram analisadas as tomografias computadorizadas de doze pacientes com granulomatose de Wegener, sendo que dez (83%) eram do sexo feminino (gráfico 1). A idade variou entre 18 e 54 anos, com uma média de 42 anos (gráfico 2).
Gráfico 1- Distribuição dos pacientes quanto ao sexo
17%
83%
Homens Mulheres
Gráfico 2- Distribuição dos pacientes quanto à faixa etária:
0 1 2 3 4 5 6 7 Número de pacientes 0 a 9 10 a 19 20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 Faixa etária
4.2) Aspectos tomográficos
As principais alterações encontradas nas tomografias computadorizadas de tórax dos doze pacientes estudados foram nódulos e massas, consolidações, sinal do halo, opacidades em vidro fosco, espessamento de septos interlobulares, espessamento de paredes brônquicas e reação pleural (Quadro 5).
Quadro 5 – Achados nas tomografias computadorizadas de tórax dos doze pacientes.
Alterações tomográficas Número de
casos
Percentual (%)
Massas e/ou nódulos 7 58,3
Consolidações 6 50,0
Opacidade em vidro fosco 5 41,6
Escavações 5 41,6
Sinal do halo 3 25,0
Consolidações peribroncovasculares 2 16,6
Reação pleural 2 16,6
Espessamento de septos interlobulares 1 8,3 Achados
associados
Espessamento de paredes brônquicas 1 8,3
As massas foram o achado mais freqüente, estando presentes em sete dos doze pacientes estudados (58,3%) (figuras 1, 2, 3 A, 4 B, 5 C e D, 6 e 7). É importante ressaltar que todas as massas apresentaram contornos irregulares e quatro casos cursaram com escavação (33,3%) (figuras 1, 3 A, 6 e 7), sendo que uma delas apresentou também nível líquido (figura 3 A). Um dos casos se manifestou sob a forma de massa solitária (figura 1). O tamanho dos nódulos e massas no nosso estudo variou de 0,2 a 5 cm.
Nódulos foram encontrados em seis pacientes (50%) (figuras 2 A e B, 3, 4, 5, 6 e 7). O número de nódulos por paciente variou de 1 a 23 e maioria deles localizava-se em região subpleural. Um destes nódulos determinava retração cissural (figura 4A), e três destes casos cursaram com escavações (figuras 3 B , 4 B e 6). Múltiplos nódulos foram encontrados em quatro pacientes (figuras 3 B, 4, 5 e 6). Nódulo único associado à massa foi observado em três casos (figuras 2 A e B, 5 B e 7), nódulo solitário não foi encontrado neste estudo.
Consolidação foi o segundo achado mais comum, sendo observada em seis casos (50%) (figuras 5, 8, 9, 10, 11 e 12), em quatro destes havia broncogramas aéreos de permeio (figura 8, 10, 11 e 12), em dois pacientes as consolidações apresentaram distribuição peribroncovascular com brônquios pérvios de permeio (figuras 11 e 12) e em três havia concomitância de vidro fosco com as consolidações (figuras 5 A e C, 9 A e 10 A e B). Em alguns cortes tomográficos as lesões assumiram aspecto “pseudonodular escavado”. Tal fato foi observado em áreas onde os brônquios estavam dispostos com trajeto mais vertical (figura 12 B). Em outro paciente a consolidação apresentava áreas escavadas em seu interior (figura 9).
Quanto à distribuição dos nódulos, massas e consolidações, houve um predomínio das lesões nos lobos inferiores, fato este observado em onze casos (91,6%). Em dez casos (83,3%) os dois pulmões foram envolvidos e em somente dois pacientes as lesões estavam localizadas em apenas um lobo (16,6%), o que demonstra o caráter difuso da doença.
Opacidade em vidro fosco foi um achado freqüente, sendo encontrada em cinco pacientes (41,6%) (figuras 2, 4 B, 5, 9 e 10). Em três casos eles localizaram-se adjacentes as consolidações (figuras 5 A e C, 9 A e 10 A e B), em três (sendo um deles associado a consolidações) as opacidades em vidro fosco apresentam-se na periferia dos nódulos e massas, configurando o sinal do halo (figuras 2 A, 4 B e 5 C).
O espessamento de septos interlobulares foi um achado pouco freqüente, sendo encontrado em apenas um paciente (8,3%) (figura 4B). É importante ressaltar que os septos interlobulares espessados eram pouco numerosos e localizavam-se na periferia das lesões nodulares.
O espessamento de paredes brônquicas foi observado em apenas um paciente (figura 3) e localizou-se próximo às lesões escavadas.
Reação pleural bilateral foi observada em dois pacientes (16,6%) (figuras 2 e 12). No entanto, não foi possível especificar se este achado correspondeu a derrame ou a espessamento pleural.
A
B
Fig. 1 A e B. TC de tórax com janelas para parênquima pulmonar e mediastino evidenciando massa justapleural de contornos irregulares, com escavações de permeio, localizada no lobo inferior direito (caso 1).
A
B
Fig 2 A a D. Em A e B, TC de tórax com janelas para parênquima pulmonar e mediastino demonstrando massa com densidade de partes moles, contornos irregulares, localizada no terço médio do pulmão direito, com halo em vidro fosco na periferia (sinal do halo) e nódulo de características semelhantes na região para-aórtica esquerda (continua).
C
D
Fig 2 (continuação). Em C e D, observam-se ainda massas justapleurais com densidades de partes moles, de contornos irregulares, nos lobos inferiores. Reação pleural bilateral nas bases pulmonares (caso 2).
A
B
Fig 3 A e B. TC de tórax com técnica de alta resolução onde se observam massa e nódulos escavados de paredes espessadas nos lobos superiores. Nota-se ainda nível líquido e nódulo parietal na cavidade à direita. Espessamento da parede dos brônquios adjacentes (caso 3).
A
B
Fig 4 A e B. Em A, TC de tórax com técnica de alta resolução demonstrando nódulos localizados nos lobos superiores, o esquerdo determinando retração da cissura. Em B, evidencia-se massa e nódulo escavado, ambos de contornos espiculados localizados nos lobos inferiores, com opacidade em vidro fosco na periferia, configurando o sinal do halo. Há ainda discreto espessamento de septos interlobulares em correspondência (caso 4).
A
B
Fig 5 A a D. Em A e B, TC de tórax com janelas de parênquima pulmonar e de mediastino, mostrando consolidação com áreas de vidro fosco adjacentes, localizada no lobo superior direito, e área de consolidação justapleural no lobo inferior ipsilateral. Observar imagem nodular justapleural no lobo superior esquerdo (caso 6) (continua).
C
D
Fig 5 (continuação) C e D, observam-se nódulos e massas subpleurais nos lobos inferiores, com áreas de vidro fosco na periferia, configurando o sinal do halo (caso 6).
A
B
Fig 6 A a D. Em A e B, TC de tórax com janelas para parênquima pulmonar revelando massa e múltiplas lesões nodulares, algumas escavadas com paredes espessas e contornos irregulares nos lobos superiores (continua).
C
D
Fig 6 (continuação). Em C e D, cortes dos campos inferiores revelando massa e múltiplas lesões nodulares, com características semelhantes às de A e B (caso 11).
A
B
Fig 7. Em A e B, TC de tórax com janelas para parênquima pulmonar e mediastino demonstrando nódulos e massa subpleurais com densidade de partes moles e contornos irregulares, localizados um deles no lobo médio, e os outros dois (nódulo e massa) no lobo inferior esquerdo. As lesões à esquerda apresentam escavações de permeio (caso 12).
A
B
Fig 8 A a D. Em A e B, TC de tórax com técnica de alta resolução onde se observam áreas de consolidação com broncograma aéreo no interior, localizadas nos lobos superiores e inferior esquerdo (continua).
C
D
Fig 8 (continuação). Em C e D, cortes com técnica de alta resolução e janela de mediastino evidenciando também áreas de consolidação com broncograma aéreo no interior, localizadas nos lobos superior e inferior esquerdos (caso 5).
A
B
Fig 9 A e B. TC de tórax com técnica de alta resolução e janela para mediastino demonstrando opacidade nodular subpleural e consolidação com escavações, e opacidades em vidro fosco adjacentes, localizadas no lobo inferior direito (caso 7).
A
B
Fig 10 A e B. TC de tórax com técnica de alta resolução onde se evidenciam consolidações com broncograma aéreo de permeio e áreas de vidro fosco adjacentes nos lobos superiores e inferiores. Observar também em A imagens císticas junto à fissura obliqua esquerda (bronquiectasias?) (caso 8).
A
B
Fig 11 A e B. Em A, TC de tórax com janela para parênquima pulmonar mostrando consolidações com distribuição peribroncovascular nas regiões centrais dos pulmões, predominando nos lobos inferiores. Em B, janela para mediastino, onde se observam brônquios pérvios de permeio às lesões (caso 9).
A
B
Fig 12 A e B. Em A, cortes com janela para parênquima pulmonar no terço médio dos pulmões, revelando consolidações com broncograma aéreo distribuídas ao longo dos feixes peribroncovasculares, nas regiões centrais dos pulmões. Em B, corte nas bases pulmonares com janela para parênquima, mostrando que as lesões assumiram aspecto “pseudonodular escavado", uma vez que os brônquios têm trajeto mais vertical. Reação pleural bilateral (caso 10).
5 - DISCUSSÃO
A granulomatose de Wegener é uma doença rara, idiopática, caracterizada por uma vasculite necrotizante em vasos de pequeno e médio calibres e que cursa com formação de granulomas intra e extravasculares1,12,34,41,56,90.
Neste estudo, a faixa etária acometida variou de 18 a 54 anos, com uma idade média de 42 anos, semelhante a vários outros autores que citam um predomínio da doença na 5a década de vida66,69. Em relação ao sexo, houve um predomínio da doença no sexo feminino (83,3%), estando este achado em desacordo com a maioria dos trabalhos consultados, que não demonstraram predominância entre homens e mulheres. Alguns autores18,20,53,59,83 encontraram uma discreta prevalência no sexo masculino.
A tomografia computadorizada, especialmente com a técnica de alta resolução (TCAR), permite detectar de forma mais fidedigna as variadas apresentações da GW, ajudando no diagnóstico diferencial com outras doenças que apresentam alterações radiológicas semelhantes. Vale ressaltar que na nossa casuística, a tuberculose foi a doença inicialmente suspeitada em muitos casos, sendo estes pacientes tratados empiricamente com drogas tuberculostáticas.
No trabalho de Kuhlman e cols40, todos os pacientes realizaram radiografias simples e tomografias computadorizadas de tórax para comparação, sendo a superioridade deste método nítida, definindo melhor a extensão e o padrão das lesões. Segundo Weir e cols91, dos oito pacientes nos quais as radiografias de tórax estavam disponíveis, a TC forneceu informação adicional e mais fidedigna em sete (88%), sendo bastante útil para demonstrar escavação nos nódulos observados.
Os aspectos tomográficos do acometimento pulmonar pela GW são bastante variados e pouco citados na literatura. Segundo alguns autores35,72,91, a imagem mais característica é a presença de múltiplos nódulos ou massas, de contornos irregulares, distribuição aleatória e que podem apresentar escavações. Neste estudo as principais alterações encontradas foram nódulos e massas (58,3%), e consolidações (50%). Entre os achados associados, os principais foram as opacidades em vidro fosco (41,6%), escavações (41,6%) e sinal do halo (25%).
