Sintese de 1 - aril - 2 - aminopropanos com possivel atividade simpatomimetica

S f M T E S E B E l - A R I L - 2 - A M I N O P R O P A N O S C O M

P O S S f U E L ATIUIBABE S I M P A T O M I M É T I C A

T E S E S U B M E T I D A A U H I U E R S I B A B E F E D E R A L B E S A H T A C A T A R I N A

PARA A O B T E H Ç H O D O G R A U BE - M E S T R E E M CIÊNCIAS*.

M I L T O N BANIEL AILLdN T O R R E S

F L O R I A N Ó P O L I S

S A H T A CAT A R I N A - BRASIL

S E T E M B R O - 1990

M I L T O H BANIEL AILLdH T O R R E S

E S T A T E S E FOI J U L 6 A B A E A P R O U A B A E M SUA F O R M A FINAL P E L O

O R I E H T A B O R E M E M B R O S BA B A HCA E X A M I N A D O R A

P r o f . M a rc o s C-aroli R ezen de. Dr. ORIENTADOR

P r o f . Rosendo Au<

A 6 R A D E C I M E H T 0 S

- A M a r c o s C a ro li Rezende.

- Aos p r o f e s s o r e s Hugo A. 6-a lla rd o Olmedo e B ru c e K. C a s s e ls .

ÍNBICE

I - INTROBUÇfiO

1.4.1 - p -fe n ile t ila m in a s ... ... 9

1.4.2 - F en iliso p ro p ilam in as ... ... 10

1.4.3 - T rim e to x ia n f e ta m in a s ... ... 11

1.4.4 - A n á lo g o s do TM A-2 ... ... 11

1.5 - R e la ç á o e s t r u t u r a - a t i v i d a d e ... ...13

1.6 - A n álo go s am inados do TM A-2. J u s t i f i c a t i v a do t r a b a l h o .. 14

II - R E S U L T A D O S E C O H C L U S O E S

III - P A R T E E X P E R I M E N T A L

3 .3 .2 - In t e r m e d iá r io s d a r o t a A:

6- n i t r o v e r a t r i l i d e n e - p - t o l u i d i n a ... . 26

6-n it r o p ip e r o n ilid e n e -p —to lu id in a ... 26

6-a m in o v e r a t r i li d e n e - p - t o lu i d i n a ... 26

6-a / n in o p ip e ro n ilid e n e -p -to lu id in a ... 26

2—aL/nino-4 ,5 -dim e t o x ib e n z ald e íd o ... 26

2—a m in o -4 ,5 -m e tile n d io x ib e n z a ld e id o ... 27

3.3.3 l < d i a lc o x i f e n il> 2 n it r o p r o p a n o s < p m e t ü -n it r o e s t ir e -n o s > : ... 27

3 .4 —d im e t o x i-ß -m e t iln it r o e s t ir e n o 27 3 .4 —m etillen d ioxi—ß -m e t iln it r o e s t ir e n o ... 27

3.3.4 - 3 ,4 -D ia lc o x ia n f e ta m in a s : ... „ ... 27

l - < 3 , 4 - d i m e t o x if e n il)-2 - a m in o p ro p a n o ... 28

l-C 3 ,4 -m e t ile n d io x ife n il> -2 —am inopropano .. 28

3.3.5 4,5—d im e t o x i2 n it r o b e n z a ld e íd o e t iI e n d io -xia.ce t a l ... 28 3.3.6 l< 4 , 5 d i m e t o x i 2 n i t r o f e n i l ) e n i t r o p r o -pen o ... 29 3.3.7 C l o r i d r a t o s de 2 n i t r o —4 , 5 d i a lc o x i a n f e t a -m inas: ... ... ... 29 C l o r i d r a t o de l - < 4 ,5 - d i m e t o x i - 2 - n i t r o f e n i l) —2—am inopropano ... 30 C l o r i d r a t o de l< 4 ,5 m e t ile n d io x i2 n it r o -f e n i l ) — 2 -a m in o p ro p a n o ... 30 3.3.8 C lo r i d r a t o s de 2 a m in o 4 ,5 d ia lc o x ia n fe -tam in as: ... 31 Bis c l o r i d r a t o de l< 4 ,5 d im e t o x i2 a m in o -fe n il> —2—am inopropano ... 31

Bis c l o r i d r a t o de 1- <4 ,5 -m etilen d ioxi - 2

-a m in o f e n il> -2 -a m in o p ro p a n o ... 31

3.3.9 l < 3 , 4 d i m e t o x i 2 n i t r o f e n i l > 2 ( N a c e t a

-tam ido) p ro p a n o ... ... 32

33.10 l< 3 ,4 m e t ile n d io x i2 n it r o fe n il> 2 (N

-a c e t-a m id o ) p ro p -a n o ... 33

fHDICE SE FI6URAS

1 - F ig u r a s 1 - 3 : E s p e c t r o s IU <KBr>, RMN l H CCDC13> e RMN 13C

<CDCl3> do c o m p o s to <24a): 4 ,5 -d im e to x i-2 -n it r o b e n z a ld e íd o

-e t i le n d i o x i a c e t a l ... . 34

2 - F ig u r a s 4 - 6 : E s p e c t r o s IU CKEr), RMN l H <CDC13> e RMN 13C

<CDCl3> do c o m p o sto <27a>; 1- < 4 ,5 -d im e to x i-2 - n i t r o f e n il> -2 -

n it r o t r o p r o p e n o ... 35

3 - F ig u r a s 7 - 3 E s p e c t r o s IU CKBr), RMH 1H(DE0> e RMN 13C

<CB3 0L> do c o m p o s to <3b>: C lo r i d r a t o de l-< 4 ,5 -m e t ile n d io x i-2

- n it r o fe n il> -2 -a m in o p r o p a n o ... 36

4 - F ig u r a s 10 , 11 r E s p e c t r o s IU<KBr> e RMN ! H <D20> do com ­

p o s t o <4b>i Bis c lo r i d r a t o de 1- < 4 ,5 -m etilen d io x i-2 -am in o

f e n il> -2 -a m in o p ro p a n o ... 37

5 - F ig u r a s 12 - 14 : E s p e c t r o s IUCKBr),RMN JH <CBC13) e RMN 13C

CCBCl3> do c o m p o sto <30b>: l-< 3 ,4 -m e t ile n d io x i-2 - n i t r o f e n il> -2

R E S U M O

A e s t r u t u r a da co n h ecid a d r o g a psicotom im ética l - < 2 , 4 , 5 - t r i m e t o x i f e n il> -2 -a m in o p ro p a n o (T lift -E ) tem sido a b a s e p a r a m ú lt ip la s v a r i a ç õ e s de s u b s t it u in t e s qu e visam a um a m elh or c o m p re e n sã o d a a ç á o a lu c in o g ê n ic a d a s a riliso p ro p ila m in a s no s is t e m a n e r v o s o c e n t r a l .

F oram s in t e t iz a d o s a n á lo g o s do TM A-2 onde um g r u p o n it r o ou amino s u b s t i t u i um g r u p o m etoxi n a p o sição 2- , bem como o s a n á lo g o s n itro

o u amino no C—2 do Com posto l-< 2 -m e t o x i-4 ,5 -m e t ile n d io x if e n il> -2 - am in opropan o <MMUA-2>. S-So d is c u tid a s a s r o t a s s i n t é t ic a s u s u a is d e s t a fa m ília de c o m p o s t o s .

A B S T R A C T

The s t r u c t u r e o f th e uiell-knoujn psych otom im etic d r u g l - < 2 ,4 ,5 -trim e th o x y p h e n y l> -2 -a m in o p ro p a n e <TMA-2> h as b een t h e b a s is f o r v a r io u s s u b s t i t u e n t v a r ia t io n s aimed a t u n d e rs ta n d in g th e a c tio n o f h a llu c in o g e n ic a r y lis o p r o p y la m in e s on th e c e n t r a l n e r v o u s s y s te m .

The a n a lo g u e s o f TMA-2 w h erein a n itro o r amino g r o u p r e p l a c e s a m eth o x y g r o u p a t th e 2-p o s it io n m ere s y n th e s iz e d , a s u*ell a s

th e C -2 n it r o o r amino a n a lo g u e s o f l- < 2 - m e t h o x y - 4 ,5 - m e th y le n e d io x y - p h e n y l)-S -a m in o p r o p a n e <MMDA-2>. The u s u a l s y n t h e t ic a p p ro a c h t o th is fa m ily o f co m p o u n d s is d is c u s s e d

-I - -I H T R ODUÇHO

J-J — Otrjet-ivos

N u m e ro s o s e s t u d o s da. r e la ç ã o e s t r u t u r a - ativ id ad e fa r m a c o ló g ic a de m o lé c u la s p ossu in d o a unidade e s t r u t u r a l 1 -fe n il-E -a m in o p r o p a n o , d em o n stra m q u e a s u b s t it u iç ã o £ ,4 , 5 - no anel

a r o m á tic o p r o p o r c io n a a máxima p o tê n c ia como a g e n t e s p sicotom im éticos

em hum anps^. D e n t r o d e s t e m odelo de s u b s t it u iç ã o , o co m p o sto l - < 2 ,4 ,5 - t r i m e t o x i f e n il> -2 -a m in o p ro p a n o (TMA-2> <1> tem m a rc a d a ação

com o a g e n t e sim patorm m ético,e tem sido tom ado como b a s e p a r a v a r ia ç õ e s e s t r u t u r a i s q u e visam a um a maior c o m p re e n sã o d a s in t e r a ç fie s

r e c e p t o r -f á r n r ià c o d e s t e tip o de s u b s t-â n c ia s .^ 5^*^

D e n t r e o s a n á lo g o s s in t e t iz a d o s do TM A-2, p o u c o s e s a b e s o b r e

s e u s d ç r iv a d o s n it r o g e n a d o s . R ecen tem en te'* v e r i f i c o u - s e q u e a in t r o d u ç ã o d e um g r u p o - NOg n a p o sição 4 - do a n e l g e r a um c o m p o sto a lu c in ó g e n o d e a l t a p o tê n c ia .

N e s t e p r o j e t o p r o c u r a - s e s in t e t i z a r c o m p o s to s a n á lo g o s a TMA—2 e 1—< 4 ,5 -m e tile n d io x i-2 —m e t o x ife n il> -2-am in o p ro p an o <MMDA-2> < 2 )

onde o g r u p o m etoxi em 2- é s u b s t it u íd o p e lo s g r u p o s n it r o , amino ou

âlqu ilam in o como em <3a, b - 7a, b>. A n t e c ip a -s e q u e as in flu ê n c ia s e s t é r i c a s e e l e t r ô n i c a s d o s g r u p o s amino ou alqu ilam in o s o b r e o an el s e ja m s e m e lh a n t e s à s do g r u p o m etoxi. Tais c o m p o s to s p o d e r ã o vir a s e r t e s t a d o s mais t a r d e . A d e te rm in a ç ã o da s u a p o s s ív e l a ç ã o p o d e r á c o n t r ib u ir p a r a um m aior en ten d im en to d a r e la ç ã o e s t r u t u r a - a t i v i d a d e p sic o to m im é tic a q u e o p e r a in vivo com e s t a i n t e r e s s a n t e fa m ília de c o m p o s to s .

(

1

2

X = N02 <3>; HHg <4>; NHMe <5>; NMeg <6>; HHEt C7>

i . j ? — ftis te fric o

D esd e -a mais r e m o t a a n tig u id a d e , c a d a s o c ie d a d e tem d e s e n v o lv id o m ecanism os c a p a z e s de p ro d u z ire m e f e i t o s p r o f u n d o s s o b r e o hum or e o c o m p o rta m e n to de s e u s indivíduos.

O u s o de s u b s t â n c i a s químicas de origem p rin c ip a lm e n te v e g e t a l com e s t a fin a lid a d e é t ã o a n tig o q u a n t o a p r ó p r ia civ ilização . E xem plos a c e it o s em n o s s a s o c ie d a d e s ã o o á lc o o l, a c a f e ín a e o t a b a c o . O u t r a s s u b s t â n c ia s c a p a z e s de induzirem a l t e r a ç õ e s s o m á t ic a s ou p s íq u ic a s no homem têm e n c o n t r a d o u s o e a c e ita b ilid a d e em d i f e r e n t e s c u l t u r a s , e u s a d a s sd r a r a m e n t e em n o s s a so c ie d a d e .

R e fe r ê n c ia s à. o b t e n ç ã o e u s o do dpio e c a n n a b is são e n c o n t r a d a s h á v á r io s s é c u l o s a n t e s de n o s s a e r a . A m o rfin a <8>,principal

a lc a ló id e e princípio a t iv o do típio,foi d e s c o b e r t a em 1804 p o r S e r t u r n e r e

o t e t r a h id r o c a n a b in o l < THC > ( 9 ), princípio a tiv o da c a n n a b is , is o la d o e s in t e t iz a d o em 1964 p o r M ech ou lam . Ho novo m undo, m u ita s c u l t u r a s in d ígen as u tiliz a v a m e ainda u tiliz a m em fo r m a s a g r a d a , d i v e r s a s p la n t a s

Ca)

(b)

OMe OMe

in t o x ic a n t e s ;®

«

A c o c a n a s r e g iõ e s andinas de c u j a f o l h a f o i is o la d o o p rin cip al a lc a ló id e e princípio a tiv o , a c o c a ín a <1 0>.

0 c a c t u s San P e d ro (T r ic h o c e r e u s p a c h a n o is ), d a s r e g iõ e s an d in a s, tem como princípio a tiv o a m escalin a (1 1>, um p o d e r o s o a lu c in ó g e n o

u s a d o com fin s r e lig io s o s p e lo s indígenas da r e g iã o . E m b o ra com um t e o r de a lc o ló id e i n f e r i o r , o u t r o c a c t u s m uitíssimo mais fa m o s o , o P eio te (L o p h o p h o r a uiilliam sii), co n tém o mesmo princípio a t iv o e tem sido u t iliz a d o d e s d e o s p rim eiro s tem pos p e lo s índios do n o r t e do México e s u d o e s t e d o s EUA como um in g re d ie n te de r i t o s m á g ic o s -r e lig io s o s , o rig in a n d o em 1918 a I g r e j a Am ericana N a tiv a qu e com bina o peiotism o com

p rin cíp io s c r i s t ã o s 6.

0 pó d a s s e m e n te s do Paricá., um a á r v o r e do g ê n e r o P iptaden ia p e r e g r i n a , é u s a d o p o r índios d a Amazônia e c u l t u r a s a t a c a m e n h a s . Foram c o n s t a t a d o s como princípios a t iv o s a lc a ló id e s de r e c o n h e c id a a ç ã o tó x ic a e a lu c in ó g e n a , s e n d o o p rin c ip a l a N ,H -d im etiltrip tam in a <DMT> <12>.

Uma b e b id a a lu c in ó g e n a p r e p a r a d a com lia n a s de um a t r e p a d e i r a < B a n is te rio p s is c a a p i) é co n h ecid a na r e g iã o o e s t e d a Am azônia com o caapi O r a s i l e C olôm bia), Y agé CColômbia) e A y a h u a s c a (E q u a d o r , P e r u e B olívia). Os p rin cíp io s a t iv o s da p la n t a s ã o harm ina <13) e h a rm a lin a <14>.

No B r a s il, o u s o m ã g ic o -re lig io s o do a y a h u a s c a p a s s o u d a s e l v a am a zô n ic a p a r a a lg u n s p o v o a d o s da r e g iã o , onde s e m e s c lo u com e le m e n to s de e s p iritis m o , c a to lic ism o , p a g e la n ç a , e mesmo a lg u n s c u l t o s de origem a f r i c a n a , num m a rc a d o sin c re tism o r e lig io s o em t o r n o a u m a b e b id a a lu d n o g ê n ic a p r e p a r a d a p o r m is t u r a de c a a p i com f o l h a s d a c h a c r o n a qu e c o n té m o princípio a tiv o DMT e q u e denominam de S a n to Daime.

Em Rondônia o c a a p i é am plam ente con sum ido. Em P o r t o U elho é d r o g a d a S e it a d a União do U e g e t a l.

0 c o g u m e lo T e o n a n á c a tl f o i o c e n t r o de um c u l t o q u e e x is tiu

e n t r e os M aias e d e s a p a r e c e u a n t e s d a c h e g a d a d o s e sp a n h d is. Seu p rin cip al a lc a ló id e , psilocüna <15) a p r e s e n t a e f e i t o s p s ic o d é lic o s .

O lo liu h q u i e T lit lilt z e n s ã o o s nom es in d íg e n a s d a s s e m e n t e s de t r e p a d e i r a s c u j o h a b it a t é o s u l do México. 0 u s o r i t u a l d a s s e m e n te s a lu c in ó g e n a s é t r a d i ç ã o m ilenar e s o b re v iv e ,a in d a h o j e , e n t r e a lg u n s p o v o s d a r e g iã o . Como p l a n t a s c u l t u r a i s , s u a im p o rtâ n c ia é t a l v e z t ã o g ra n d e como a do T e o n a n á c a t l e a do P eio te . As am idas do ácido lis é r g ic o <16>, s ã o a s p rin cip ais r e s p o n s á v e i s p e lo s s e u s e f e i t o s p síq u ic o s.

M u ita s o u t r a s s u b s t â n c ia s f o r a m u s a d a s com fin s p rin c ip a lm e n te r i t u a i s p o r c u l t u r a s de to d o o mundo no d e c o r r e r do tem po. No e n t a n t o , so m en te no início do s é c u lo XX a c u l t u r a o c id e n ta l tom ou con h ecim en to d e s s a s s u b s t â n c ia s .

Uma d a s p rim e ira s a s e r e s t u d a d a f o i a m esc a lin a , i s o la d a em

1896 p o r L. Leuiin e A. H e f f e r , e s in t e t iz a d a em 1318 p o r E. S p a e t h ^ 5'7. M u ito s o u t r o s e s t u d o s fo r a m f e i t o s com s u b s t â n c i a s a lu c in ó g e n a s de origem v e g e t a l , m as o i n t e r e s s e in u s ita d o f o i d e s p e r t a d o p e la s

o b s e r y a ç fie s do químico su íço A. Hofmann^*^ em 1947, ao d e s c r e v e r as a l t e r a ç õ e s s u b j e t i v a s qu e e x p e rim e n to u a p ó s in g e r ir a lg u n s m ic ro g ra m a s do L S B -2 5 q u e tin h a sido s in t e t iz a d a p e lo p r ó p r io H ofm ann em 1938.

P o r o u t r o la d o , a s s o c ie d a d e s de o c id e n te fo r a m re m e x id a s p o r um fen ôm en o s ó c i o - c u l t u r a l que atingiu in te n s id a d e máxima na d é c a d a de s e s s e n t a . A r e v o l t a c o n t r a os v a lo r e s u t i l i t á r i o s e n c o n t r o u nos a lu c in ó g e n o s o sím b o lo de s u a s idéias. Tudo i s t o m a rc o u tam bém o início d a s in t e n s a s c o n t r o v é r s i a s e c o n t r a - p r e s s f l e s a r e s p e i t o do u s o ou a b u s o d o s a lu c in ó g e n o s , c o n t r o v é r s i a s q u e perm anecem v iv a s a t é h o je .

C5H11 ( 8 ) a í o r f i n a

(9) A ^ - t e t r a h i d r o c a n a b i n o l

< A 9 -THC)

NH«-<10> cocaína

_{(11) aescalina}

<12> H,H-dimetUiríptaaina (1MT>

<14> harmalina

<15) psilocina

<16> dáetílaanída d o ácido

J- 3 — Substâncias Simf*at-amiméticas c- Alucino sônicas

Embora, o i n t e r e s s e nos e f e i t o s p s ic o ló g ic o s de a g e n t e s fa r m a c o ló g ic o s s e j a t ã o a n tig o q u a n t o a hum anidade, o u s o de “d r o g a s " ou " f á r m a c o s " no t r a t a m e n t o de d is t ú r b io s p s iq u iá t r ic o s sd s e d efin iu a p a r t i r d o s m ead o s d a d é c a d a de 1950.

F a rm a c o lo g ic a m e n te s e e n te n d e p o r “d r o g a " a m a t é r ia -p r im a m in eral, v e g e t a l ou animal d a q u a l s e podem e x t r a i r um ou mais princípios a t iv o s ; de a c o r d o com e s t a a c e p ç ã o , o s a g e n t e s t e r a p ê u t i c o s de origem s in t é t ic a não s ã o d r o g a s .

F á rm a c o Cou m edicam ento, e s p e c ia lm e n te q u a n d o se e n c o n t r a n a s u a fo r m a f a r m a c ê u t i c a ) é um a s u b s t â n c ia de c o n s t it u iç ã o quím ica d e fin id a qu e p o d e t e r a p lic a ç ã o em fa r m á c ia s e j a como p re v e n t iv o , c u r a t iv o ou a g e n t e d e d ia g n d stic o . N e s te s e n tid o um a d r o g a não é e s t r it a m e n t e um f á r m a c o pois s u a c o n s t it u iç ã o não é n e c e s s a r ia m e n t e con h ecid a. E m b o ra e s t e s t e r m o s p o ssu a m , a r ig o r , s ig n ific a d o s d i f e r e n t e s , s á o u s a d o s in d is tin ta m e n te .

Os p s i c o f á r m a c o s ou a g e n t e s p s ic o t r ò p ic o s s ã o m o d ific a d o re s s e l e t i v o s do s is t e m a n e r v o s o c e n t r a l <SNC) u s a d o s no t r a t a m e n t o de d is t ú r b io s p s íq u ic o s . S ã o tam bém ch am ados de a g e n t e s p s ic o a t iv o s ou p s i c o t e r a p ê u t ic o s .

Simpatomimé t ic o s : tam bém ch am ados sim paticom im éticos ou a d r e n é r g ic o s . S ão s u b s t â n c ia s c a p a z e s de p r o v o c a r r e s p o s t a s fis io ló g ic a s e q u iv a le n t e s ou s e m e lh a n t e s à s q u e r e s u lt a m d a e s t im u la ç ã o do s e t o r sim pático a d r e n é r g ic o do s is t e m a n e r v o s o a u tô n o m o <SNA>. As d r o g a s sim patom im éticas c o n s titu e m um im p o r t a n t e g r u p o d e a g e n t e s t e r a p ê u t i c o s - D esd e o p o n to de v i s t a químico, t o d a s a s d r o g a s sim patom im éticas s á o am inas.

P sic o to m im é tic o s, A lu c in ó g e n o s , P s ic o to g ê n ic o s ou P s ic o d é lic o s :

g e r a r e s t a d o s tó x ic o s q u e p o s s u e m uma e s t r e i t a r e l a ç ã o de s e m e lh a n ç a com a p s ic o s e de o c o r r ê n c ia n a t u r a l , v a le d iz e r , q u e atu am no SNC o rigin an d o e s t a d o s q u e mímetizam a p s ic o s e .

0 t e r m o p s ic o to g ê n ic o é p r o v a v e lm e n t e mais d e s c r it iv o , d e s d e

q u e o c o n c e ito in c lu i t a n t o a s p s ic o s e s e n d ó g e n a s q u a n t o e x ó g e n a s .

V á ria s a l t e r a ç õ e s fis io ló g ic a s s ã o p r o d u z id a s , sen do qu e b o a p a r t e d e la s de n a t u r e z a sim p a t o mim é t i c a . G e ra lm e n te , e s t a s d r o g a s originam t r a n s t o r n o s v e g e t a t i v o s s e g u id o s de a lu c in a ç õ e s v is u a is in t e n s a s d o t a d a s de sig n ific a d o p s ic o ló g ic o e a l t e r a ç õ e s da p e r c e p ç ã o , c u jo sig n ific a d o s u b je t i v o é ,e m g e r a l , m uito mais p r o f u n d o - N e s t e s e n tid o , o t e r m o ,,p s ic o d é lic o a f o i cun h ado s ig n ific a n d o e x p a n s ã o d a m ente p a r a um a n o v a r e a lid a d e . A p e r c e p ç ã o do tem po tam bém pode s e r a l t e r a d a , assim como a d os lim ites f ís ic o s e d a p e r s o n a lid a d e < d e s p e rs o n a liz a ç ã o > , o c o r r e n d o a s v e z e s um a divisão e, em d o s e s m a io re s , p e r d a da id e n tid a d e . A l t e r a ç õ e s do hum or s ã o tam bém c a r a c t e r í s t i c a s predom inando a e u f o r i a a d o s e s b a ix a s. D o se s m a io re s podem p r o v o c a r a n s ie d a d e e a t é e s t a d o s de t e m o r ou pânico in c o n t r o lá v e is .

E m bora o s ú ltim o s a g e n t e s d is c u t id o s p ro d u z a m a l t e r a ç õ e s de hum or e do p e n sa m e n to , não h á um a lin h a d iv is ó ria bem d e fin id a e n t r e e l e s e o u t r a s c a t e g o r i a s de s u b s t â n c ia s .

As p s ic o s e s t ó x ic a s tê m sido d e s c r i t a s a p ó s a in g e s t ã o de um g r a n d e e v a ria d o n ú m ero de s u b s t â n c i a s . N a v e r d a d e , a m aioria d os m edicam entos de a ç ã o c e n t r a l , in clu in d o m e ta is p e s a d o s , b r o m e t o s , b a r b it ú r ic o s , a n e s t é s ic o s , n a r c ó t i c o s e d iv e r s o s sim pático mim é t ic o s , podem p r o d u z ir a l t e r a ç õ e s d e s s e tip o . No e n t a n t o , o s ú ltim o s m en cion ados s e d iferen ciam d o s p sic o to m im é tic o s ou a lu c in ó g e n o s em p e lo m enos t r i s a s p e c t o s i

— p ro d u ze m v isív eis e f e i t o s " n e u r o ló g ic o s " ou "o r g â n ic o s ", como a t a x ia , d e s e q u ilíb rio , n istagm o e d i s a r t r i a .

- r e q u e r e m m a io re s d o s e s p a r a p r o d u z ir a l t e r a ç õ e s p s ic o ló g ic a s ou fis io ló g ic a s im p o r t a n t e s .

- além d isso , não sã o c a p a z e s de in d u z ir a l t e r a ç õ e s de c o n sc iê n c ia t ã o p r o f u n d a s .

E m b o ra no momento não p a r e ç a h a v e r nenhuma d e m o n s t r a ç ã o a c e it á v e l, as t e o r i a s de q u e na e s q u iz o fr e n ia e o u t r a s p s ic o s e s e n d ó g e n a s e x is t ir ia algu m f a t o r tó x ic o , ganhou e stím u lo a t r a v é s d o s r e l a t o s s o b r e

a s a ç õ e s d o s m ed icam en to s p s ic o to g ê n ic o s ® .

C o n tu d o , a im p o rtâ n c ia d a s d r o g a s p sic o to m im é tic a s não se e s g o t a no b e n e fíc io t e r a p ê u t i c o que e l a s podem t r a z e r . Do p o n to de v is t a c ie n t ífic o , e l a s la n ç a r a m o d e s a fio de e x p lic a r como a in t r o d u ç ã o de a lg u m a s m o lé c u la s de s u b s t â n c ia s quím icas no organ ism o, podem r e s u l t a r em a l t e r a ç õ e s t ã o m a r c a n t e s e s e le t i v a s d a s f u n ç õ e s mais c o m p le x a s qu e o c é r e b r o pode r e a l i z a r , como o r g ã o r e g u la d o r do c o m p o rta m e n to e d as f u n ç õ e s m en tais.

P o r o u t r o la d o , o u t r o s c o n c e it o s s ã o e n v o lv id o s mais além do âm bito c ie n t ífic o , t a is como a s m u dan ças c u l t u r a i s , so c ia is e p e s s o a is c a t a li z a d a s p e l a d e p e n d ê n c ia p s ic o ló g ic a e f is io ló g ic a d e s t e tip o de d r o g a s . I s t o g a r a n t e um c o n tín u o i n t e r e s s e p e lo s e u e s t u d o . Porém o s e s t u d o s com p sic o to m im é tic o s e n c o n tra m d ific u ld a d e s a s e r e a liz a r e m como c o n s e q u ê n c ia de s e r e m um tip o único de c o m p o s to s em química m edicinal.

P rim eiro : p o r q u e e m b o ra a s a l t e r a ç õ e s s e n s o r ia is a q u e l e v a o u s o de p sic o to m im é tic o s s e ja m r e v e r s ív e is e de r e la t iv a m e n t e c u r t a vida, não têm sido g e r a lm e n t e a c e it o s em a p lic a ç õ e s m édicas.

S e g u n d o : Ao c o n t r á r io de a g e n t e s f a r m a c o ló g ic o s , os p s ic o t r d p ic o s p ro d u z e m e f e i t o s q u e podem s e r r e c o n h e c id o s s ó em hum anos. M as e s t e s e s t u d o s , p o r s u a n a t u r e z a , s ã o é t i c a e le g a lm e n t e d ifíc e is de r e a l i z a r . E s t u d o s em m o d elo s animais têm sido u s a d o s p a r a c o m p a r a r p r o p r ie d a d e s f a r m a c o ló g ic a s e s p e c ífic a s d e n t r o d e fa m ília s r e la c io n a d a s de a lu c in ó g e n o s , mas a e x t r a p o la ç ã o d a q u e la s p r o p r ie d a d e s a o s e f e i t o s q u e p ro d u z e m no SNC do homem s ã o de lim itado v a l o r e, em g e r a l , não a c e it o s .

T e r c e ir o : A a u s ê n c ia de u tilid a d e médica r e c o n h e c id a d e s t a s s u b s t â n c i a s , bem como o p o t e n c ia l a b u s o p e la s o c ie d a d e , som ado ao s a s p e c t o s le g a is , têm tidô como e f e i t o um c e r t o p r e c o n c e it o c ie n tífic o de m u ito s i n v e s t ig a d o r e s a se e n v o lv e re m com o tem a.

1 , 4 — aminss

1-4 - 1 — & — f enJJ c t il aminss:

0 mais a n tig o a lu c in ó g e n o con h ecido e um d o s mais am plam en te

e s t u d a d o s é a m e s c a lin a ( 3,4,5 - t r im e t o x if e n ile tila m in a X Ele f o i o rig in a lm e n te is o la d o , em 1896, do c a c t o p e io te o rig in á rio do Rio 6ra n d e ,

s u d e s t e dos EEUU e n o r t e do M éxico , e s u a e s t r u t u r a v e r if ic a d a p o r

s í n t e s e v in te a n o s d ep ois® ’^ 0 i n t e r e s s e p e la m e s c a lin a s e b a s e ia no f a t o de q u e e l a c a u s a e f e i t o s p s íq u ic o s in u s it a d o s , o s q u a is têm fo r n e c id o um v o c a b u lá r io q u a li t a t i v o b á s ic o à. d e s c r iç ã o de o u t r a s d r o g a s a lu c in ó g e n a s . Os e f e i t o s g Q fa riT ia c o ló g ic o s d a m e s c a lin a f o r a m d e s c r i t o s p o r v á r i o s a u t o r e s . ’ E m bo ra s e j a , em t e r m o s q u a n t it a t iv o s , um d o s a lu c in ó g e n o s m en os p o t e n t e qu e s e c o n h e ç a , te m sido e x p lo r a d o clin ic a m e n te num g r a n d e n ú m ero de e s t u d o s .

Q u a n tita tiv a m e n te , a m e s c a lin a s e r v e como “s t a n d a r d " . A m aio ria d o s e s t u d o s m o stram um a in to x ic a ç ã o c o n s is t e n t e d e p o is de uma d o s e o r a l de 300 - 500 mg do s a l ( s u l f a t o ) - e q u iv a le n t e a 225 - 375 mg da b a s e liv r e - e um a d o s e c r ít ic a e f e t i v a tem sido a c e it a como 350 mg. Dividindo e s t e v a l o r p e la d o s e e f e t i v a o b s e r v a d a de um a d r o g a e s t r u t u r a l m e n t e r e la c io n a d a , s e o b té m a s u a p o t ê n c ia em r e la ç ã o a

m e s c a lin a ^ .

M o d ific a ç õ e s no a n e l d a m e sc a lin a mudam de f o r m a s ig n ific a t iv a a p o tê n c ia . Is ô m e ro s d a m e sc a lin a a p r e s e n t a m , em g e r a l , m enos p o t ê n c ia e m u ito s a n á lo g o s o b t id o s p o r s u b s t it u iç ã o de um g r u p o m etòxi, p a r t ic u la r m e n t e em 4 - no TM A -2, um au m en to de p o tê n c ia . M o d ific a ç õ e s na c a d e ia a lq u ílic a s ã o c o n h e c id a s. A in s e r ç ã o de um átom o de oxigênio e n t r e o

a n e l a ro m á tic o e a c a d e ia elim ina a a tiv id a d e a lu d n o g ê n ic a * ^ . A adição de um g r u p o m etil ao c a r b o n o oí a u m e n t a a p o t ê n c ia d e s t e s c o m p o s to s . Tais s u b s t â n c ia s s ã o d is c u t id a s na s e c ç ã o s e g u in t e .

1-4.1* — FerftálisopropiJ aminas

A fa m ília de a lu c in ó g e n o s mais am p lam en te c o n h e c id a é o g r u p o de d e riv a d o s de f e n iliso p ro p ila m in a s <2- a m i n o - l - f en ilp ro p an o > ou

a n fe t a m in a <1?> q u e é o mais s im p le s r e p r e s e n t a n t e d e s t a fa m ília - A a n fe ta m in a e s u b s t â n c ia s c o r r e l a t a s e s t ã o d o t a d a s de p ro n u n c ia d a a ç ã o c e n t r a l e f r a c a a ç ã o p e r i f é r i c a s e m e lh a n t e à s d e te rm in a d a s p e la e s t im u la ç ã o do s is t e m a sim p ático ou a d r e n á r g ic o , t a is como a c e l e r a ç ã o d o s b a tim e n to s c a r d ía c o s e a u m e n to d a p r e s s ã o a r t e r i a l . Em d o s e s t e r a p ê u t i c a s o r d in á r ia s p ro d u z e m e u f o r i a com a u m en to d a s e n s a ç ã o de b e m - e s t a r , m aior a g u d e z a m e n ta l e diminuição d a f a d ig a . M a s p o d e - s e d e s e n v o lv e r um a "p s ic o s e de a n fe t a m in a “ d u r a n t e um a b u s o p r o lo n g a d o ou b r e v e com v á r ia s c a r a c t e r í s t i c a s de e s q u i z o f r e n i a m a n ife s t a d a s p o r a lu c in a ç õ e s v is u a is e a u d itiv a s , como f o i d e m o n tra d o depois de u s a r um a

s é r i e de c o m p o s to s s in t e t iz a d o s p o r S h u lg in11 em 1964.

C o n tu d o , o s e f e i t o s q u a li t a t i v o s d a a n fe t a m in a s ã o m uito d i f e r e n t e s d a q u e le s a p r e s e n t a d o s p e lo s a lu c in ó g e n o s , como a m e sc a lin a , q u e é c a p a z de g e r a r e s t a d o s p s ic ó t ic o s r e la t iv a m e n t e i s e n t o s de d e lírio e d e s o r ie n t a ç ã o e, p o r t a n t o , mais p a r e c id o s com o s d is t ú r b io s q u e se vêem n a s p s ic o s e s e s p o n t â n e a s . As a n fe t a m in a s s ã o , n a v e r d a d e , d r o g a s sim patom im éticas de a ç ã o e s s e n c ia lm e n t e e s t i m u l a n t e , e n q u a n t o a m e sc a lin a é um a d r o g a a lu c in o g ê n ic a .

1-4 . 3 — Trimet-oxianfe t a atinas

A s u b s t it u iç ã o * no g r u p o fe n il d a a n fe ta m in a com um o u mais g r u p o s d o a d o r e s de e l é t r o n s r e s u l t a em d e r iv a d o s o s q u a is s ã o , em m u itos

c a s o s , p o t e n t e s a g e n t e s p sico to m im ético s. 1 » 4

T r im e to x ia n f etam in as s ã o c o m p o s to s quim icam ente r e la c io n a d o s à m e s c a lin a e à a n fe ta m in a . 0 e x a t o hom óíogo d a m e s c a lin a é a

3 ,4 ,5 -t r im e t o x ia n f e ta m in a <TMA> <18>, o q u a l r e p r e s e n t a um a e s t r u t u r a am algam ad a d a s e s t r u t u r a s d a s d u a s d r o g a s c e n t r a lm e n t e a t iv a s , m e s c a lin a e a n fe ta m in a - 0 isô m e ro 2,4,5—t r i s u b s t i t u i d o <TMA-2> <1> é o mais p o t e n t e d a s s e is e s t r u t u r a s p o s s ív e is , e e s t a s u b s t it u iç ã o e m e rg e f r e q u e n t e m e n t e n a s e s t r u t u r a s de s u b s t â n c ia s com a tiv id a d e a lu c in o g ê n ic a

-Também s ã o co n h e c id a s d r o g a s sim p a t o mim é t ic a s com um g r u p o m etilen dioxi em l u g a r de dois g r u p o s m etoxi a d ja c e n t e s . A mais sim p le s e m e lh o r e s t u d a d o é a 3 ,4 -m e tile n d io x ia n fe ta m in a <DMA> <19>. N o v a m e n te , o is ô m e ro t r i s u b s t i t u i d o 2 -m e t o x i-4 ,5 -m e t ile n d io x ia n f etam ina <MMDA-2> <2> é o mais p o t e n t e . E s t e s c o m p o s to s a p r e s e n t a m mais e f e i t o s e s t im u la n t e s

q u e a lu c in o g ê n ic o s .*^

1-4.4 — AnJlJosoj* tio TMA—J?

N u m e ro s o s e s t u d o s d e s s e s c o m p o s t o s têm m o s t r a d o q u e a p o siç ã o 4 - d a 2 , 4 , 5 - t r i s u b s t i t u i ç ã o tem um a p r o f u n d a in flu ê n c ia s o b r e a

p o t ê n c ia d a m o lé c u la .* ^

As 2 ,5 -d im e t o x i-4 X -a n f e tam in as, onde X= R, RO, RS, F, B r, I <R=

a lq u il de c a d e ia c u r t a ) , s ã o p o t e n t e s a lu c in ó g e n o s o ra lm e n te a t iv o s . A s u b s t it u iç ã o do g r u p o 4-O M e p o r 4 -S M e d u p lic a a p o tê n c ia e p r o v o c a um a m u d an ça n a n a t u r e z a q u a li t a t i v a com p e r d a d a s c a r a c t e r í s t i c a s p r ó p r ia s

da. m e s c a lin a , m as com g a n h o s n a c a p a c id a d e i n t e l e c t u a l ( como na a n fe t a m in a >, q u e tem sido denominado “e f e i t o alep h ". Os a n á lo g o s com g r u p o s e t ilo e n -p r o p ilo d e s t e c o m p o sto s u l f u r a d o sá o de p o t ê n c ia in c re m e n ta d a s o b r e o p r o t d t ip o m etilado.

ê

A s u b s t i t u i ç ã o do g r u p o 4-OM e p o r m etil q u a d r u p lic a a p o tê n c ia

com r e s p e i t o ao TM A-2 e q u a lit a t iv a m e n t e p r o d u z e f e i t o s q u e se asse m e lh a m à m e s c a lin a . N ovam en te o a n á lo g o e tila d o é mais p o t e n t e . 0 mais con h ecido d e s s e s c o m p o s to s é o 2 ,5 -d im e to x i—4 -m e t ila n f e tam in a <DOM ou STP>. 0 BOM é um d e riv a d o com e f e i t o s p sicotom im éticos p o s s iv e lm e n te

s in t e t iz a d o s e g u in d o o rnétodo p u b lic a d o p o r Shulgin** e c u j o s e f e i t o s s e m e lh a n t e s a o u t r o s a lu c in ó g e n o s , fo r a m e s t u d a d o s p o r H o llis t e r e

5 n y d e r.*^

A n á lo g o s h a lo g e n a d o s tam bém têm sido e s t u d a d o s , s n c o n t r a n d o - s e um in c re m e n to d a s p o t ê n c ia s com r e s p e it o ao TM A-2 em 5 v e z e s q u an d o B r e I s á o in t r o d u z id o s na p o s iç ã o 4 - . Os e f e i t o s q u a l i t a t i ­ vos s e a sse m e lh a m e s t r e i t a m e n t e a o s d o s a n á lo g o s m etilen dioxi m as, a d o s e s m a io r e s ,a p r e s e n t a m p r o p r ie d a d e s a lu c in o g ê n ic a s .

A in t r o d u ç á o de um g r u p o -N O g tam bém o rigin a um a n á lo g o de

a l t a p o tê n c ia ^ <BON). N e s t e c a s o o DON d if e r e de s e u s a n á lo g o s sim ilarm en te a t iv o s p e lo f a t o de p o s s u ir um g ru p o h id ro fílic o -NOg Dcupando o l u g a r d o s s u b s t i t u i n t e s lip o fílic o s no C -4 do a n e l a ro m á tic o .

MeO

^ 2 M e O ^ Y ^ NH2

CMe

C17> a n f e t a m i n a

(18) TMft

(19> M B A

J- 5 — Rei aç: 3o E s

í r u

\

Os s is t e m a s b io ló g ic o s e n c o n t r a d o s p e lo s f á r m a c o s , e a s é r ie de fe n ô m e n o s q u e o c o rre m d e s d e q u e s ã o in t r o d u z id o s no organ ism o a t é s u a in t e r a ç ã o f i n a l e p o s t e r i o r e x c r e ç ã o s ã o e x tre m a m e n te c o m p lexo s. E n t r e v ê - s e , daí, qu e o s f a t o r e s q u e o p e ra m em t a is fe n ô m en o s sã o n u m e ro s o s e de v a r ia d a n a t u r e z a .

A id é ia de t e n t a r e x p r e s s a r m a te m a tic a m e n te as r e l a ç õ e s e n t r e e s t r u t u r a quím ica de um a s u b s t â n c i a e a a tiv id a d e fa r m a c o ld g ic a q u e p r o d u z é b a s t a n t e a n tig a . C o n tu d o , s d u ltim a m e n te a lg u n s a u t o r e s vêm t e n t a n d o e x p r e s s a r t a is r e l a ç õ e s p o r meio de e q u a ç õ e s m a te m á tic a s. N e s s a s e q u a ç õ e s e n tra m p a r â m e t r o s q u e r e p r e s e n t a m a s p r o p r ie d a d e s fís ic o -q u ím ic a s d a s s u b s t â n c ia s em s u a c o r r e l a ç ã o com a ativ id ad e

far<T iacold gica1'i - * 7\ E s s e s p a r â m e t r o s podem s e r a g r u p a d o s em q u a t r o fa m ília s : de s o lu b ilid a d e , e l e t r ô n i c o s em p íric o s, e le t r ô n ic o s n ã o -e m p íric o s

1 ft

e e s t é r i c o s .

J- ParS/ne tr-asr de SoJuhiJjcfade- Medem o g r a u de a t r a ç ã o dos f á r m a c o s p e lo s lipídios e p e la s r e g iõ e s h id r o fd b ic a s d as m a c r o m o lé c u la s . 0

c o e fic ie n t e de p a r t iç ã o P e a c o n s t a n t e de h i d r o f obicidade iT s ã o u n s d o s p rin cip ais p a r â m e t r o s d e s t a fam

ília-jO

O v e r t o n e M e y e r ‘ ° fo r a m o s p io n e iro s n e s s e s e s t u d o s . S egu n d o e s s e s a u t o r e s , t a is c o m p o s to s , te n d o m aior a fin id a d e p e lo s lipídios, se fix a ria m p r e p o n d e r a n t e m e n t e c é l u l a s do s is t e m a n e r v o s o , r ic a s em lipídios. A e s s e fe n ô m e n o s e d e v e r ia a s u a a ç ã o b io ló g ic a .

j?- Par-Smetros: EIetr-ônicos Empíricc**- Medem o e f e i t o e le t r ô n ic o de

um s u b s t i t u i n t e s o b r e a v a r ia ç ã o de e n e r g ia <2*6° de um a r e a ç ã o química,

v a le d iz e r , de um a i n t e r a ç ã o f á r m a c o - r e c e p t o r . Os mais u s a d o s s ã o : c o n s t a n t e de H am m ett <T, pKa.

-v. Par-Smetnos Eletrônicos: Néo-empinácots:- R e la c io n a m -s e com e l é t r o n s tí, a s e n e r g ia s c o r r e s p o n d e n t e s e v á r io s o u t r o s índices e le t r ô n ic o s , v is t o que* o s e l é t r o n s if, p o r se re m d e s lo c a liz a d o s , condicionam a m aioria d a s p r o p r ie d a d e s fís ic o -q u ím ic a s d a s m o lé c u la s .

Os p rin cip ais p a r â m e t r o s d e s t a fa m ília r e p r e s e n t a m a c a p a c id a d e d e d o a r ou r e c e b e r e l é t r o n s t a is como: HOMO, e n e r g ia do o r b i t a l m o le c u la r o c u p a d o mais a l t o , LEMO, e n e r g ia do o r b i t a l m o le c u la r vazio mais baixo.

4. P ar'S/ne tras: Est-éricos? Medem o e f e i t o e s t é r i c o in t r a m o le c u la r de

um s u b s t i t u i n t e num a m o lé c u la , v a le d iz e r, s u a in flu ê n c ia n a in t e r a ç ã o f á r m a c o - r e c e p t o r .

B a s e a d o s n o s p a r â m e t r o s v is t o s acima u s a m - s e p rin c ip a lm e n te dois m é to d o s b á s ic o s p a r a e s t u d a r a s r e l a ç õ e s q u a n t it a t iv a s e n t r e e s t r u t u r a quím ica e a tiv id a d e b io ló g ic a : M o d e lo s m a te m á tic o s e M o d e lo s de química q u â n tic a .

- O m étodo de c o r r e la c i o n a r a a tiv id a d e b io ló g ic a com e s t r u t u r a quím ica m edian te m odelos m a te m á tic o s c o n s is t e em e x p r e s s a r a a tiv id a d e b io ló g ic a em fu n ç á o de p a r â m e t r o s a t r ib u íd o s a c a d a g r u p o s u b s t i t u i n t e e / o u p o r ç ã o m a triz d a m o lé c u la .

- P o r o u t r o la d o , j á q u e t o d a s a s p r o p r ie d a d e s f í s i c a s e quím icas d as m o lé c u la s a p r e s e n t a m origem e l e t r ô n i c a , p r o c u r a r a e s s e n ível a e x p lic a ç ã o d a s i n t e r a ç õ e s d o s f á r m a c o s com s e u s r e s p e c t i v o s r e c e p t o r e s é um a a l t e r n a t i v a r a z o á v e l e u t iliz a d a p e lo s m o d e lo s da química q u â n tic a .

-I- & — A n élo so s A/minados tio TMA—iE- Ju st-if Sc ativa dl o Trai* alJjo

(

Como s e d is c u t iu a n t e r io r m e n t e , a s 2 ,5 -d im e t o x i-4 -X -a n f e t a m i- n a s s ã o p o t e n t e s a lu c in d g e n o s . As c a r a c t e r í s t i c a s do s is t e m a t a is como:

lip o fiU d d a d e , e f e i t o s e s t é r i c o s , c o n f i g u r a ç ã o e le t r ô n ic a do anel'*, podem s e r m o d ificad as d e n t r o de um am plo lim ite ,v a ria n d o o g r u p o s u b s t i t u i n t e X n e s t a s é r ie alu c in o g ê n ic a .

A s u b s t it u iç ã o do g r u p o M eO - no C -2 < e em m enor e x t e n s ã o no C -5 > do a n e l ben zên ico p o r um g r u p o E tO - ou M e S -, é a s s o c ia d o a um a c o n s id e r á v e l p e r d a d a p o tê n c ia . A m esm a s u b s t it u iç ã o no C -4 o rig in a c o m p o s to s de ig u a l ou maior a tiv id a d e p o r t a n t o o fen ôm en o não e s t á r e la c io n a d o ã lip o filic id a d e g e r a l d e s s a s m o lé c u la s .

P o r o u t r o la d o , como a s m u d a n ç a s n a c o n fig u r a ç ã o e le t r ô n i c a do a n e l, a s s o c ia d o com a s u b s t i t u i ç ã o do g r u p o -O lie p o r -O E t, devem s e r m uito p e q u e n a s , a m enor p o tê n c ia d o s a n á lo g o s 2 e 5 -O E t devem s e r a t r ib u id a s à in cap acid ad e do r e c e p t o r a a c e i t a r a n t a g o n is t a s com s u b s t i t u i n t e s v o lu m o s o s n e s s a s p o s iç õ e s .

C o n sid eran d o o f a t o de q u e g r u p o s a lc o x i e a lq u ilt io têm sido a v a lia d o s p e la s u a c o n t r ib u iç ã o à a tiv id a d e a lu c in ó g e n a de

f en ilalq u ilam in as 2,4,5 - e 3 , 4 , 5 - t r i s u b s t i t u i d a s , ^ » * ^ » ^ a fu n ç ã o alq u ilam in a como s u b s t i t u i n t e no a n e l p o d e r ia c o n s t it u ir um a e x t e n s ã o d a q u e le s t r a b a lh o s le v a n d o a um a c o n t r ib u iç ã o p a r a um a maior c o m p re e n s ã o das i n t e r a ç õ e s e n t r e e s t e tip o de d r o g a s e os n e u r o t r a n s m is s o r e s a f e t a d o s p o r e l a s .

Com r e l a ç ã o ao e s t u d o d a c o n fo r m a ç ã o p r e f e r e n c i a l de arilm e tila m in a s, o s g r u p o s m etilam ino e f e n o l , p o r um la d o , e dim etilam ino ou etílam ino e m eto xi p o r o u t r o , fa z e m sim ila re s c o n t r ib u iç õ e s h id ro fd b ic a s , sen d o e n t r e t a n t o a lg o d i f e r e n t e s nas s u a s p r o p r ie d a d e s e le t r ô n ic a s

-ft in t r o d u ç ã o de um s u b s t it u in t e o r t o em r e l a ç ã o à f u n ç i o an ãn a a f e t a o s g r u p o s metilamino e dim etilam ino de f o r m a d i f e r e n t e . é sa b id o q u e um s u b s t i t u i n t e o r t o m odifica a c o n f o r m a ç i o do s is te m a

a ril-d im e tila n ú n o em t a l fo r m a qu e a d o a ç ã o de e l é t r o n s d e s d e o

n itro g ê n io ao a n e l a ro m á tic o diminui^*.

P o r o u t r o lad o * a m o n o s u b s titu iç ã o o r t o de a r i l —m etilam inas n áo a l t e r a s ig n ific a t iv a m e n t e a c o n fo r m a ç ã o do g r u p o amino, Um se g u n d o s u b s t i t u i n t e em o r t o s e r i a n e c e s s á r io p a r a f o r ç a r o g r u p o H—m etil f o r a do p la n o do a n e l a ro m á tic o com a c o n s e q ü e n t e p e r d a d e c o n ju g a ç ã o . N e ste s e n t id o a f u n ç ã o m etilam ino é m elhor mímético do g r u p o -O M e q u e s u a c o n t r a p a r t e d im e tila d a . C on sid eran d o, tam bém , q u e o g r u p o etilam ino c o n s e r v a s u a c o n fo r m a ç ã o , s u a m aior c o n t r ib u iç ã o à. lip o filic id a d e o f a r i a um c a n d id a to ain d a m e lh o r a s u b s t i t u i r o g r u p o —OMe.

ft l i t e r a t u r a r e g i s t r a dois e x e m p lo s de a rila m in a s a n á lo g a s de a lu c in ó g e n o s f e n iia lq u ila m in a s. São e l a s : o I-C £, 5 - dim etoxi—4 -d im e tila in i- n o fe n ii > -2-a/nino p ro p a n o , se n d o e s t e c o m p o s to um inibidor f r a c o mas

s e l e t i v o d a m onoam inoxidase <M A G >^, e o 1- C 3, 4—dim etoxi—E -a m ín o f enil >

- 2-am in o p r o p a n o , q u e é um in te rm e d iá rio d e s í n t e s e e h ip o ten sivo .

C o n tu d o , nenhum d e s t e s c o m p o s to s f o i t e s t a d o em hum anos como a g e n t e a lu d n o g ê r â c o .

C o n sid e ra n d o q u e a c o n trib u iç ã o à lip o f ilicid ad e do g ru p o dim etilam ino é d e s p r e z í v e l , e q u e a p r e s e n ç a d e um s u b s t i t u i n t e em o r t o

pf inibe a c o n ju g a ç ã o d o s e l é t r o n s do n itro g ê n io com o an el a ro m á tic o , p a r e c e r a z o á v e l p r e d i z e r q u e o a n t e s m encionado inibidor d a MAO e o u t r o s p o s s ív e is a n á lo g o s dim etilam inados de f e n iialq u ilam in as 2 , 4 , 5 - t r i s u b s t i t u i d a s não s e r ã o m uito mais a t iv o s q u e a s c o r r e s p o n d e n t e s s u b s t â n c i a s c ü s s u b s t it u id a s sem a fu n ç ã o a min a a ro m á tic a .

Como o g r u p o arilm e tila m in o c o n s e rv a , s u a c o n fig u r a ç ã o na p r e s e n ç a de su b stit-u in t.e s o r t o , a n á lo g o s com e s t a fu n ç ã o no l u g a r de —OHe poderiam s e r a lu c in ó g e n o s mais p o t e n t e s a p e s a r de s u a p r o v á v e l m e n o r lip o filid d a d e . A n á lo g o s e tila m in a d o s podem s e r ainda mais a t iv o s em v i r t u d e de s u a m aior lip o s s o lu b ilid a d e .

N o sso p r o j e t o in icial e n v o lv ia , p o r t a n t o , a s ín t e s e de a n á lo g o s do TM A -2 <1> e MMDA-2 <2) onde s e s u b s t i t u i um g r u p o MeO em - 2 p o r g r u p o s NHg, NHMe, NHEt, e N H eg como p o s s ív e is c o m p o s to s com a tiv id a d e sim p a to ou p sico to m im ética.

B. J — fíesu mo tios Objet-ivos

Foram p r e p a r a d o s c o m p o s to s a n á lo g o s a TM A-2 <1> e MMBA-2 <2), onde o g r u p o m e to x i em 2- f o i s u b s t it u íd o p e lo s g r u p o s n itro e amino

como em 3 a,b e 4a, b de a c o r d o com a s r o t a s m o s t r a d a s no e s q u e m a 3.

X X

3a, 4a

3b, 4b

c o n s id e r a a in t r o d u ç ã o d o s g r u p o s amino o u alqu ilam in o n a p o s iç á o 2 - , no

e s t a d o inicial de b e n z a ld e íd o .

Os m é to d o s d e s c r i t o s n a l i t e r a t u r a2 4 p a r a a p r e p a r a ç i o de

d e r iv a d o s de O -a m in o b e n z a ld e íd o s s-So g e r a lm e n t e lim ita d o s à red u ç-ão de

0—n i t r o b e n z a ld e íd o s e à. o x id a ç ã o de 0—to lu id in a s .

- b e n z a ld e íd o s <23b> fo r a m p r e p a r a d o s em b a ix o s re n d im e n to s (i n f e r i o r e s a

lOXy a p a r t i r de v e r a t r a l d e í d o e p ip e ro n a l, r e s p e c t iv a m e n t e , se g u n d o o

«

m é to d o d e s c r i t o n a l i t e r a t u r a ^ » ^ como a p r e s e n t a d o n ò e sq u e m a 1.

A p re p a ra ç -S o d os d e r iv a d o s in te rm e d iá rio s 2—NOg <20a, b> e s u a c o n d e n s a ç ã o com um a p -a lq u ila n ilin a p a r a d a r a s c o r r e s p o n d e n t e s b a s e s de S c h i f f (2 ia , b> n ão o f e r e c e u d ific u ld a d e s e pôde s e r e f e t u a d a em a l t o s re n d im e n to s. A r e d u ç á o d a 6 - n i t r o v e r a t r i l i d e n e - p - a l q u i l a n i l i n a (2 1 a) e

G -n it r o p ip e r o n ilid e n e -p -a lq u ila n ilin a <21b> f o i f e i t a s e g u n d o o p ro ced im en to

27 oo

g e r a l de Zinin _ A l i t e r a t u r a ° m o s t r a q u e a r e d u ç á o de n it r o a ro m á tic o s com NagS é s e n s ív e l à s c o n d iç õ e s e x p e rim e n ta is e o s re n d im e n to s s á o

in c re m e n ta d o s n o t a v e lm e n t e ( s o b r e 90X) q u an d o co n d iç õ e s a n id ra s s á o u s a d a s . P o r é m ,n a p r á t i c a não f o i p o s s ív e l o b t e r re n d im e n to s m a io re s que

20X com NaoS"9HoO. A s t e n t a t i v a s de m e lh o r a r o re n d im en to com NagS p re v ia m e n te d e s id r a t a d o a p a r t i r do r e a g e n t e d is p o n ív e l, não tiv e ra m s u c e s s o .

As d if ic u ld a d e s p r á t i c a s p a r a m e lh o r a r o s re n d im e n to s d e s t a e t a p a , além do f a t o de q u e o s 2 -a m in o b e n z a ld e íd o s fin a is <23a, b> s á o

p r o d u t o s in s t á v e is q u e s e decom põem e s o f r e m a u t o c o n d e n s a ç á o ^ m otivaram o ab a n d o n o d e s t a r o t a . C H O

E s q u e m a 1

(a) Olte CMe

(b) O-Q^-O r2 2 0 a , b

NH,

R1

D iv e r s a s v a r ia n t e s d a e s t r a t é g i a A fo ra m t e n t a d a s como a p r e s e n t a d o s no e s q u e m a 2.

«

T e n t a t iv a s p a r a sim p lific a r a p r e p a r a ç ã o o rigin al em 4 - e t a p a s d e s t e s c o m p o s to s p o r r e d u ç ã o s e l e t i v a do g r u p o 2 -N 0 g n a p r e s e n ç a do g r u p o - c a r b o n ila do a ld eíd o , não tiv e ra m s u c e s s o . Foram t e s t a d o s como

a g e n t e s r e d u t o r e s : S n C lg / E tQ H 30, FeS04/ H H40H31, N a g S / E tO H 32,

H g/H i(R >33. P o ré m , e s t e s s is te m a s le v a r a m , nos t r ê s p rim e iro s c a s o s , a m i s t u r a s de p r o d u t o s de r e d u ç ã o na f o r m a de um m a te ria l i n t r a t á v e l e , no ú ltim o ,a o o -n it r o a lc o x ib e n z a ld e íd o de p a r t id a .

O u t r a t e n t a t i v a de g e r a r o g r u p o amino na p o sição 2 - c o n s id e r a a p r o t e ç ã o p r é v ia da fu n ç ã o ald eíd o como o e t i le n a c e t a l (24a>, q u e não o f e r e c e u d ific u ld a d e s n a s u a p r e p a r a ç ã o , s e g u id a de r e d u ç ã o do g r u p o -N O g p a r a o b t e r <25a>. Porém o g r u p o -N O g a p r e s e n t o u um a in e s p e r a d a r e s i s t ê n c i a a u m a v a r ie d a d e de a g e n t e s r e d u t o r e s n e u t r o s ou b á s ic o s

com o: S n C lg / E tO H 3 ®, N a g S / E tO H3 2, S / N a O H / a c e t o n a - m e t a n o l 3^,

P d - C / H g 3'* ou NgH4 3^ o u c ic lo h e x e n o 3^, e a r e d u ç ã o in u s u a l com h id r e t o de

lítio e alumínio (LAH ) de n it r o c o m p o s t o s a ro m á tic o s e s t e r ic a m e n t e

im pedidos a aminas a t r a v é s de um in te rm e d iá rio a z o 38.

Havendo f r a c a s s a d o n a in t r o d u ç ã o do g r u p o - NHg no e s t a d o inicial em ren d im en to r a z o á v e l, d e c id iu -s e t r a b a l h a r na c a d e ia l a t e r a l

d ep o is de in t r o d u z ir o g r u p o n it r o na p o siç ã o 2— do a n e l a ro m á tic o .

T e n t a t iv a s de p r e p a r a r o c o r r e s p o n d e n t e l - a r i l - 2 - n i t r o p r o p e - no <27a> p o r c o n d e n s a ç ã o de (2 0 a ) com E tNO g/NH ^O Ac - HOAc f r a c a s s a r a m . P o r é m ,a n it r a ç ã o de l- (3 ,4 - d i m e t o x i f e n i l)- 2 - n i t r o p r o p e n o (2 6 a ), o b tid o p e la c o n d e n s a ç ã o a n t e r i o r in t r o d u z iu o g r u p o —NOg n a p o siç ã o 2- d an d o com bom

r e s u l t a d o in e s p e r a d o é c o n firm a d o p e lo s s e u s e s p e c t r o s RMN e *H, c o n s is t e n t e s com a s u b s t i t u i ç ã o em 2- .

I n fe liz m e n t e , o 2 -n it r o p r o p e n o (27a> não pôde s e r c o n v e rtid o à amina (4 a ). A r e d u ç ã o do n it r o c o m p o sto r e s u l t a n t e com d u p la lig a ç ã o c o n ju g a d a l e v a a n it r o c o m p o s to s s a t u r a d o s , ou m is t u r a s de c o m p o sto s

d im éricos f o r m a d o s p e lo a c o p la m e n to d o s in te rm e d iá rio s p a rc ia lm e n te r e d u z id o s , se n d o o b t id a um a m is t u r a a m o r f a de s u b s t â n c ia s , c o n firm a n d o o f a t o de q u e n it r o c o m p o s to s « , p - i n s a t u r a d o s s e com portam em r e l a ç ã o a

a g e n t e s r e d u t o r e s de f o r m a s e m e lh a n te a c e t o n a s co p i n s a t u r a d a s 4*. A

r e d u ç ã o c a t a l í t i c a de <C27a) com P d - C / H g S0 4- H0Ac42’ 4^ m o s t r o u t r a ç o s da

amina (4 a ) is o la d a como o b i s - c l o r i d r a t o .

E s q u e m a £

OU

111

>< [

]

>< iii

(a) Ot-fe OMe

(b) o-c h2-o

J&.3 — Estr-at-tfgMa I?

Uma s e g u n d a e s t r a t é g i a t e s t a d a d e m o n s tro u t e r mais ê x ito . E la c o n s is t iu na e la b o r a ç ã o no ú ltim o e s t á g io d a fu n ç ã o amino a r o m á t ic a d e p o is de d e s e n v o lv id a t o t a lm e n t e a c a d e ia alquilam in o l a t e r a l , como a p r e s e n t a d o no e s q u e m a 3.

0 c o m p o sto (4 a ) f o i p re v ia m e n te o b tid o p o r e s t a r o t a como um

in te rm e d iá rio s in t é t ic o d e s c r i t o n a p a t e n t e * ^ , a p a r t i r d a c o n d e n s a ç ã o do c o r r e s p o n d e n t e b e n z a ld e íd o com n it r o e ta n o dando o l - a r i l -2- n i t r o p r o p e -

no (2 6 a ) o q u a l f o i fa c ilm e n t e re d u z id o com h id r e t o de lítio e alumínio ao d e s e j a d o l - a r i l -2-a m in o - p r o p a n o (28a>. 0 c o m p o sto (28b> fo i p r e p a r a d o de

f o r m a a n á lo g a .

A n it r a ç ã o d a 3 ,4 -d im e t o x i- ou 3 ,4 -m e tile n d io x ia n f eta m in a s (2 8 a , b> d á , em bom ren dim en to , a s c o r r e s p o n d e n t e s 2—n i t r o - a l c o x i a n f eta m in a s (3 a , b> is o la d a s como o s r e s p e c t i v o s c l o r i d r a t o s .

F inalm ente a r e d u ç ã o c a t a l í t i c a d o s c o m p o s to s (3 a , b> l e v a à. o b t e n ç ã o , em bom re n d im e n to , d o s c o r r e p o n d e n t e s 2 -arrdno

a lc o x ia n fe t a m in a s (4 a , b> is o la d o s como o s bis h id r o c lo r e t o s .

A p r e p a r a ç ã o d a s aminas s u b s t it u íd a s (5 a , b - 7a, b> onde X =alq u ilam in o , a p a r t i r d o s c o r r e s p o n d e n t e s diaminas 4 a e 4b, c o n te m p la a n e c e s s id a d e de p r o t e g e r s e le t iv a m e n t e o g r u p o amino a lif á t ic o como um a e t a p a p ré v ia a f u n d o n a l i z a ç ã o do g r u p o amino a ro m á tic o . A t r i c l o r o a c e t o n a (TCA) f o i u s a d a com e s t e o b je t iv o e s p e r a n d o - s e o b t e r a s c o r r e s p o n d e n t e s amidas a l i f á t i c a s (31a, b> sem a f e t a r a fu n ç ã o amina a r o m á t ic a . P orém , o s r e s u l t a d o s o b t id o s não fo r a m s a t i s f a t ó r i o s . Os r e n d im e n to s d a r e a ç ã o fo r a m b a ix o s so b o p o n to de v i s t a s in t é t ic o e a p a r e n t e m e n t e s e o b t e v e um a m i s t u r a de p r o d u t o s a c e t ila d o s . Uma e s t r a t é g i a a l t e r n a t i v a c o n s id e r a a p r o t e ç ã o p r é v ia com TCA d a s n i t r o - a lc o x i a n f e ta m in a s , c o m p o s to s (3 a , b>, a n t e s da r e d u ç ã o do I

g r u p o n itro a ro m á t ic o . A r e a ç ã o in t r o d u z iu o g r u p o a d i a , como d e s e ja d o , o b t e n d o - s e a s c o r r e s p o n d e n t e s a c e t a n ilid a s , c o m p o s to s ( 30a, b >, em bom ren d im en to . E s t a s a c e t a r iilid a s tam bém fo r a m o b tid a s , em ren d im en to s e m e lh a n te , p e l a a c ila ç á o p r é v ia d a s a lc o x ia n fe ta m in a s , c o m p o s t o s < 28a, b ), s e g u id a d a n itra ç -á o . E n t r e t a n t o , a s t e n t a t i v a s p o s t e r i o r e s de r e d u z ir a fu n ç á o n it r o de t a i s c o m p o s to s p o r h id ro g e n a ç á o c a t a lí t i c a p a r a o b t e r (31a, b>, f r a c a s s a r a m .

E s q u e m a 3

R-,

4 — C o n c lu s õ e s

1. - Na o b t e n ç ã o d o s d e r iv a d o s n it r a d o s e am inados, a e s t r a t é g i a B tem d e m o n s t r a d o t e r mais s u c e s s o qu e a e s t r a t é g i a A.

2. — Os d e r iv a d o s n it r a d o s <3a) e <3b> s ã o o b tid o s com fa c ilid a d e , bons re n d im e n to s e c r is t a lin id a d e .

Os d e r iv a d o s am inados (4 a ) e <4b> s ã o o b tid o s com bons re n d im e n to s . P o rém , existe m d ific u ld a d e s n a p u r if ic a ç ã o p o s s iv e lm e n te d ev id o ao g r u p o - NHg a ro m ã tic o n a p o s iç ã o - E.

3. - A r e d u ç ã o do g r u p o - NOg em - 2 , a p a r t i r de <30a> ou <30b> é in e x p lic a v e lm e n te d ifíc il. A m esm a d ific u ld a d e p a r e c e e x is t ir p a r a o c o m p o s to <32) c u j a r e d u ç ã o não o c o r r e como no c a s o do d e riv a d o aminado

n ão p r o t e g id o l-< 2 ,5 - d i m e t o x i - 4 - n i t r o f e n i l)- 2 - a m i n o p ro p a n o CDOA)44.

E s t e s p r o b le m a s d e v e r ã o s e r c o n t o r n a d o s f u t u r a m e n t e n a o b t e n ç ã o d e s t e s d e r iv a d o s am inados.

4. — T an to do p o n to de v i s t a p r á t ic o como p e la m aior fa c ilid a d e de m a n ip u la ç ã o , o s a lv o s 1—< 2 ,5 -d im e t o x i-4 -X -f e n il> -2 —a m in o p ro p an o s, onde X= NHR, se ria m mais in d ic a d o s p a r a p o s t e r i o r e s e s t u d o s .