Aos meus pais, pelo apoio incondicional, em especial à Mãe. Com M grande.
Obrigado aos meus 4 amigos, Matrix Crew, e um especial agradecimento ao Professor Doutor José Pedro.
Manuscript number REPC_2018_56
Title Fosfatase alcalina no enfarte agudo do miocárdio
Short title Alkaline phosphatase in MI
Article type Review Article
Abstract
Alkaline phosphatase (AP) is an enzyme that has been subject of intensive study as a biomarker in the context of acute myocardial infarction. In the present article, based on publications that appear on Pubmed, twelve articles are examined with detail (from 2009 to 2017). This ectoenzyme has been studied in the following situations: total mortality and cardiovascular mortality in the general population and in secondary prevention population; stent thrombosis in patients submitted to PCI (Percutaneous coronary intervention); mortality in diabetics and in patients with and without diabetes with acute myocardial infarction; collateral coronary circulation has been analysed too, as well as CACS (Coronary Artery Calcium Score). Globally, it has been seen that there is a relevant association between elevated serum levels of AP and mortality, as well as an augmented risk of stent thrombosis in those subjected to PCI. Elevated CACS, as well as a poor collateral coronary circulation also were strongly correlated with elevated AP.
Keywords Circulação colateral coronária, Enfarte Agudo do Miocárdio, Fosfatase alcalina Collateral coronary circulation, Acute Myocardial Infarction, Alkaline
Phosphatase Corresponding Author Afonso Fonseca
Order of Authors Afonso Fonseca
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Venho por este meio submeter um artigo de revisão para possível publicação na Revista Portuguesa de Cardiologia.
Os melhores cumprimentos Porto, 05/02/18
Fosfatase Alcalina no Enfarte Agudo do Miocárdio
4860 palavras
Afonso Q. Fonseca
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Departamento de Medicina.
Autor para correspondência: A.Q. Fonseca, Faculdade de Medicina da Universidade do
Porto, Departamento de Medicina. mimed10090@med.up.pt
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58
Resumo
A fosfatase alcalina tem sido estudada como biomarcador no contexto do enfarte do miocárdio. No presente trabalho de revisão, baseado nas publicações constantes na base de dados PubMed, são apresentados um conjunto de 12 trabalhos, publicados entre 2009 e 2017.
A fosfatase alcalina foi estudada nos seguintes contextos: mortalidade global e cardiovascular na população geral e em doentes com doença coronária; trombose de stent e outros eventos cardíacos adversos major em populações sujeitas a PCI (Intervenção Coronária Percutânea); mortalidade em doentes diabéticos e em doentes com e sem Diabetes mellitus com enfarte do miocárdio; circulação colateral coronária e calcificação coronária.
Globalmente, verificou-se uma associação importante entre níveis elevados de fosfatase alcalina e mortalidade aumentada, bem como risco aumentado de trombose de stent em populações de prevenção secundária cardiovascular sujeitas a PCI, assim como maiores níveis de calcificação arterial coronária e défice de circulação colateral coronária eficaz para suprir as necessidades miocárdicas.
Palavras-chave
Circulação colateral coronária, Enfarte Agudo do Miocárdio, Fosfatase alcalina
Siglas
AI – Angina Instável CACS – Score De Calcificação arterial coronária CV – cardiovascular DM – Diabetes Mellitus DRC – Doença Renal Crónica EAM – Enfarte Agudo do Miocárdio FA – Fosfatase Alcalina IC – Insuficiência cardíaca IRC –
62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116
Insuficiência Renal Crónica NAFLD – Fígado Gordo Não-Alcoólico PCI – Intervenção Coronária Percutânea SU – Serviço de Urgência UCI – Unidade de Cuidados Intensivos 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176
Alkaline Phosphatase in Acute Myocardial Infarction
Abstract
Alkaline phosphatase (AP) is an enzyme that has been the subject of intensive study as a biomarker in the context of acute myocardial infarction. In the present article, based on publications that appear on Pubmed, twelve articles are examined with detail (from 2009 to 2017).
This ectoenzyme has been studied in the following situations: total mortality and cardiovascular mortality in the general population and in secondary prevention population; stent thrombosis in patients submitted to PCI (Percutaneous coronary intervention); mortality in diabetics and in patients with and without diabetes with acute myocardial infarction; collateral coronary circulation has been analysed too, as well as CACS (Coronary Artery Calcium Score).
Globally, it has been seen that there is a relevant association between elevated serum levels of AP and mortality, as well as an augmented risk of stent thrombosis in those subjected to PCI. Elevated CACS, as well as a poor collateral coronary circulation also were strongly correlated with elevated AP.
Keywords: Acute Myocardial Infarction, Alkaline Phosphatase, Collateral coronary
circulation 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234
Introdução
A fosfatase alcalina é uma ectoenzima que cataliza a hidrólise do pirofosfato inorgânico, apresentando-se sob várias isoformas (óssea, intestinal, hepática, placentária e renal)1. Além de ser um marcador de diversas patologias ósseas e das
vias biliares, tem sido cada vez mais implicada como um marcador de prognóstico na doença cardíaca 2,3 . Existe sólida evidência de que a calcificação vascular
aumenta o risco cardiovascular 1.
Tonelli e col. extenderam à população geral a associação entre níveis elevados de fosfato sérico e mortalidade por causas não-cardiovasculares(já observada em doentes com IRC) 2. Os mesmos autores concluíram da associação ainda mais forte
entre fosfatase alcalina e morbilidade cardiovascular, mais concretamente, no enfarte agudo do miocárdio.
É sabido que o pirofosfato orgânico é um inibidor da calcificação vascular, pelo que níveis aumentados de fosfatase alcalina anulam o efeito protector do pirofosfato na parede arterial, passando a haver maior deposição de cálcio 4.
Têm sido descritas várias hipóteses para a ocorrência da elevação dos valores de fosfatase alcalina no enfarte agudo do miocárdio. Dado haver um concomitante aumento de transamínases hepáticas durante STEMIs, especula-se que um enfarte mais grave possa induzir lesão hepática por hipoxia devido a estase sanguínea hepática (no caso do enfarte com atingimento do ventrículo direito) 5.
Métodos
238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294Foram consultadas as bases de dados Pubmed com a query “ALKALINE PHOSPHATASE” AND “MYOCARDIAL INFARCTION”. Foram encontrados 197 artigos dos quais 14 foram objecto de análise nesta dissertação. Na tabela 1 encontram-se resumidos no final do texto os principais achados dos estudos mais relevantes.
Estudos
“Relation Between Alkaline Phosphatase, Serum Phosphate, and All-Cause or Cardiovascular Mortality”(2009) 2
O objectivo deste estudo foi testar a hipótese de que altos níveis de FA possam estar associados a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas e eventos cardiovasculares adversos. Para tal, primeiramente, foram estudados doentes com história de EAM livres de doença renal à apresentação (da população CARE). Posteriormente, as conclusões foram validadas numa base de dados mais abrangene e representativa da população do EUA (NHANES III).
Resumidamente, no primeiro estudo, CARE, foram seleccionados 4159 homens e mulheres com EAM 3 a 20 meses antes da randomização, entre os 21 e 75 anos de idade, com LDL entre 115 e 174 mg/dL, não mais que 220mg/dL de glicose em jejum e sem evidências de insuficiência cardíaca ou renal.
No estudo NHANES III (The Third National Health and Nutrition Examination Survey), 18825 adultos com pelo menos 20 anos de idade foram sujeitos a entrevista e exame físico entre 1988 e 1994. Desses, 14176 foram seleccionados (2985 foram excluídos por informação insuficiente no que respeita a variáveis de interesse) para análise.
298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352
O outcome primário a analisar nas duas bases de dados foi a mortalidade por todas as causas, sendo que, de modo a permitir comparabilidade entre os estudos, se recorreu à classificação de grupos por tercis de FA.
A duração média do follow-up foi de 58.9 meses e, após ajuste para idade, sexo e raça, no grupo CARE, níveis basais elevados de FA estavam associados a um maior risco de mortalidade por todas as causas (p <0.001). Além disso, a interacção estatística para status de IRC e risco de morte associada a altos níveis de FA foi negativa (p=0.89), o que sugere uma relação entre FA e mortalidade não limitada a doentes com IRC.
Factores associados à FA encontrados na população NHANHES III foram semelhantes aos do grupo CARE (níveis maiores de FA e fosfato sérico associados a um risco maior de morte por todas as causas e morte cardiovascular com p <0.001 e 0.008, respectivamente).
Na base de dados NHANES, a CRP e a vitamina D atenuaram, mas não eliminaram a associação entre FA e outcomes adversos. Indivíduos com ambos os níveis de FA e fosfato aumentados tinham um risco de morte 60% mais alto que indivíduos sem essas mesmas características.
Estes resultados obtidos, consistentes em ambos os grupos, sugerem que níveis elevados de FA estão associados a mortalidade e outcomes CV adversos num grupo abrangente de indivíduos, incluindo aqueles com ou sem DAC clinicamente evidente à apresentação. No entanto, como todos os estudos observacionais, a relação de causalidade entre as duas variáveis não é demonstrável.
“Alkaline Phosphatase, Serum Phosphate, and Incident Cardiovascular Disease and Total Mortality in Older Men” (2013) 3
356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412
Este estudo prospectivo incluiu 3381 homens entre os 60 e os 79 anos, sem historia de EAM ou AVC, seguidos por um período médio de 11 anos, durante os quais se registaram 605 eventos CV major (DAC fatal e EAM não fatal, AVC e morte CV) e 984 mortes.
O quartil mais alto de FA associou-se significativamente a risco aumentado de eventos coronários major, mortalidade CV e eventos CV após ajuste para vários factores (idade, actividade física, intake alcoólico, IMC, PAS, eGFR, entre outros). Ao contrário do fosfato sérico, a FA não mostrou associação com morte CV por outras causas (aneurisma da aorta, doença venosa/linfática, DAP, excluindo DAC e AVC). (HR=1.05)
No que respeita à mortalidade, a FA e o fosfato estiverem ambos associados a um aumento da mortalidade, mesmo após ajuste para inflamação e exclusão de homens com eGFR <60mL/min/1.73m2.
Os elevados níveis de FA podem refletir inflamação de origem hepática, porque a PCR também tem a mesma origem. Na doença vascular, a aterosclerose está associada a processos inflamatórios (que se traduzem em níveis elevados de PCR), havendo nas placas avançadas calcificação e expressão aumentada de FA (WEBBER ). Desta forma, a inflamação pode ser o elo entre a FA e a DAC. Este estudo sugere que a FA e o fosfato influem na mortalidade CV por mecanismos distintos.
“Serum alkaline phosphatase is a predictor of mortality, myocardial infarction, or stent thrombosis after implantation of coronary drug-eluting stent” (2013) 6
Em relação às características à apresentação (antes da PCI), os doentes com FA no tercil mais elevado tenderam a ter taxas mais altas de incidência de SCA com 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470
evento inicial, bem como níveis mais altos de PCR, TFG estimada mais baixa e mais DAC da coronária esquerda.
As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier, mostraram que o tercil mais alto apresentava outcomes significativamente mais adversos que os tercil mais baixo (mortalidade por todas as causas (p<0.0001), mortalidade CV (p< 0.0001), EAM não fatal (p=0.003), trombose do stent (p<0.0001) e MACE (p<0.0001).
Após ajuste para confundidores, a FA manteve-se significativamente associada a risco de morte por todas as causas. Além disso, uma relação aproximadamente linear foi observada no risco de mortalidade, à medida que os níveis de FA aumentavam. A interacção estatística entre diagnóstico primário de EAM à admissão e mortalidade relacionada com níveis altos de FA foi negativa (p=0.973), o que sugere que a FA e a mortalidade não estão restritas a sobreviventes de EAM.
Foi observada uma tendência para um aumento da taxa de tromboses de stent à medida que subiam os níveis de FA (p=0.010). A tendência foi cada vez mais nítida, assim que se analisava o outcome composto definido por trombose do stent provável + trombose de stent definitiva ao longo dos 3 tercis (p <0.0001).
A PCR e a FA correlacionaram-se pouco (r=0.095), o que sugere que cada uma poderá detetar diferentes grupos de alto risco. A FA manteve-se um preditor independente de mortalidade por todas as causas, mortalidade CV, EAM, trombose do stent e MACE em doentes com níveis basais elevados de PCR. Em doentes com níveis baixos de PCR a FA também se manteve um forte preditor independente de EAM, trombose do stent e MACE. A FA também se correlacionou com níveis marcados de calcificação coronária.
474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530
De notar que o valor preditivo da FA não só se manteve significativo independentemente do valor de PCR, como foi aditivo no que toca ao valor prognóstico da PCR.
“Impact of Serum Alkaline Phosphatase Level on the Coronary Collateral Circulation” (2014) 4
Estudo no qual foi feita uma análise restrospectiva dos níveis de FA em 356 doentes com angina estável. FA> 12mg/dL e FA< 104mg/dL foram os cut-offs definidos, respetivamente, para homens e mulheres. De facto, foi observada uma correlação estatisticamente significativa entre os níveis de FA e a circulação colateral coronária, tendo-se registado que uma CCC comprometida estava associada a níveis mais elevados de FA (65.2%vs 50.9%, p=0.03).
Análises de regressão multivariável também demonstraram uma significativa correlação entre níveis altos de FA e CCC comprometida.
“Correlation between the serum alkaline phosphatase level and the severity of coronary artery disease” (2014) 7
Um total de 470 doentes (média 61+-12 anos de idade, entre os 22 e os 87) com angina estável foi avaliado retrospectivamente. O nível médio de FA foi 97.3+-56.4, variando entre 15 e 485U/l com valores de tercil de 66.0/82.5/106.0 U/l em todo o grupo, e níveis elevados de FA foram obtidos em 16.8% dos casos. Níveis elevados de FA foram mais comuns em doentes do sexo feminino, em hipertensos e em diabéticos (p <0.01 para cada). Níveis séricos de FA foram mais altos no DAC avançada (105.4+-60.7 vs 78.4+-38.7 U/l, p<0.001) e a frequência de doentes com níveis elevados de FA foi significativamente maior no grupo com DAC avançada (22 vs 5% p<0.001). 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588
Na análise multivariável para os parâmetros diabetes mellitus, Hipertensão, RCW e fracção de ejecção reduzida, níveis altos de FA mostraram-se correlacionados de forma independente com DAC avançada (OR=1.013, 95% IC 1.003-1.023, P=0.01). A análise da curva ROC mostrou que uma medição de FA acima de 79U/l era capaz de predizer a presença de DAC avançada com uma sensibilidade de 59.9% e especificidade de 64.5% (AUC=0.662, p=0.01).
Em suma, os resultados deste estudo apontam para que FA elevada possa indicar scores de Gensini mais altos e uma forma mais severa de DAC em doentes com angina estável (SHANTOUF).
“Correlation between osteocalcin-positive endothelial progenitor cells and spotty calcification in patients with coronary artery disease” (2015) 8
A calcificação “em pontilhado” (Spotty calcification), a par da placa aterosclerótica e do remoddeling vascular vêm sendo consideradas características-chave para que ocorra mobilização de alto risco de placas ateroscleróticas, resultando em síndromes coronários agudos. Alterações morfológicas são, cada vez mais, vistas como factores de risco mais importantes do que o mero score CACS (VAN VELZEN) . A calcificação em pontilhado, quando presente em placas coronárias superficiais, está não raramente associada a fibroateromas com depósitos de cálcio. Em relação às placas fibrocalcificadas, o fibroateroma tem arcos menores de cálcio . Além disso, a presença de calcificação em pontilhado está associada a aterosclerose coronária mais extensa e difusa (EHARA). As células progenitoras endoteliais (EPC) foram consideradas benéficas na reparação vascular e restauração da funcionalidade, tendo sido demonstradas como estimuladoras da angiogénese e recuperação vascular em vários modelos humanos e animais 9.
592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648
A osteocalcina (OCN) é uma pequena proteína não colagenosa sintetizada pelos osteoblastos. Foi demonstrado que é um marcador da calcificação vascular e que níveis elevados de OCN estão presentes à superfície das EPC na aterosclerose coronária, em comparação com pacientes saudáveis. EPC OCN+ têm papéis muito diferentes das EPC normais na reparação tecidual pós-evento cardiovascular 10.
Células OCN+/CD133+/CD34-/KDR+, que representam a população prematura de células EPC OCN+, apresentam uma correlação significativa com DAC. Os níveis de EPC OCN+ em circulação também se associam fortemente a DAC instável 11.
Foram colhidas as histórias clínicas e dados bioquímicos de colheita de sangue de 224 doentes (idade média 55+-9 anos, 34% sexo feminino). FA e a hsCRP estiveram significativamente aumentadas em doentes com angina instável e com EAM do que nos doentes com angina estável. Os níveis séricos de células EPC OCN+ eram mais elevados nos doentes com EAM e com angina instável do que no grupo com angina estável. Quanto à frequência de depósitos de cálcio em pontilhado, o teste de comparação múltipla concluiu que o número médio de depósitos em pontilhado por doente foi significativamente maior no grupo do EAM; e menor no grupo com angina estável.
No grupo com angina instável e EAM, os níveis séricos de FA estavam positivamente correlacionados (e de forma significativa) com o número de células OCN+/CD133+/CD34-/KDR+.
Células derivadas da linhagem óssea em circulação, iniciam os seus processos de diferenciação em resposta a factores inflamatórios, stress oxidativo, oxidação lipídica, e medeiam a calcificação aterosclerótica 9 . As células EPC séricas podem
constituir a resposta inicial à lesão vascular, promovendo a calcificação vascular em
652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706
vez dos normais processos de reparação. Sob os estímulos apropriados, a calcificação é o processo inaugural caracterizado por micro-calcificações e calcificações em pontilhado em doentes com um baixo score de cálcio em eventos coronários agudos 12.
Importa ainda referir que os doentes com angina estável tinham baixos níveis circulantes de células EPC OCN+ e não exibiam estados inflamatórios severos.
“Plasma alkaline phosphatase and survival in diabetic patients with acute myocardial infarction” (2016) 13
Estudo retrospectivo com base em 954 admissões hospitalares (num período de 15 meses) numa unidade de doentes coronários, das quais foram seleccionadas 200 que correspondiam a 195 doentes com EAM e Diabetes Mellitus. A sobrevida pós-enfarte após os 48 meses e até aos 61 meses foi estudada em associação com os níveis séricos de FA. Doentes com EAM intra-hospitalar foram excluídos; pacientes sem valor máximo de troponina I identificável, foram igualmente postos de parte neste estudo.
126 Doentes eram do sexo masculino e 69 do sexo feminino (idade média de 68+-11 anos). A idade média dos pacientes do sexo feminino era de 73+-8 anos, sendo significativamente superior à dos homens em estudo (p<0.001). Uma correlação não muito forte mas significativa foi observada entre os níveis de FA e do pico de troponina I no plasma. A regressão linear, tendo a troponina como variável dependente, a idade, sexo, creatinina plasmática, FA, hemoglobina e elevações do segmento ST como variáveis independentes, demonstrou uma relação com significância condicente com p<0.001, com um grau de significância de 0.004 para a FA e de <0.001 para a elevação do ST. Usando a mediana da FA como cut-off (74
710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766
UI/L), o pico de troponina não diferiu significativamente entre os dois grupos de pacientes. Já a creatinina plasmática foi significativamente mais elevada em pacientes com níveis mais elevados de FA.
Verificou-se o óbito de 61 dos 195 pacientes, o que corresponde a cerca de um terço da população em estudo. As curvas de Kaplan-Meier mostraram que FA>74UI/L significava, com robustez estatística, uma mortalidade mais elevada que os pacientes com FA <= 74 UI/L. A análise dos sub-grupos veio a confirmar que, em doentes do sexo masculino, a FA comportou-se como marcador de prognóstico, enquanto que no sexo oposto tal relação não se verificou. Estas observações podem apoiar a hipótese de que a FA poderá estar envolvida e em processos de desfosforilação da troponina fosforilada, com um possível impacto nas medições de troponina 14,16. Já foi descrita por Shantouf e col. uma forte associação entre FA e
calcificação coronária num cohort de 137 doentes em hemodiálise 15. No entanto,
importa destacar que os padrões de calcificação vascular em doentes em hemodiálise são diferentes dos de doentes que não se encontram em hemodiálise. Neste estudo, níveis baixos de FA não se revelaram protectores para o sexo feminino. De facto, regressões de Cox mostraram que o sexo feminino actuou, nesta população em estudo, como factor de mau prognóstico. As doentes do sexo feminino eram mais velhas, em média, que os doentes do sexo masculino – poderá ser esta a justificação para o achado.
“Liver and cholestatic parameters as prognostic biomarkers of in-hospital MACE in patients with STEMI” (2016) 5
Dados de 1428 doentes com STEMI foram analisados retrospectivamente. MACE, já descrito em artigos acima referidos, foi o endpoint primário deste estudo; ALAT ASAT, FA, GGT, TB e enzimas cardíacas foram analisadas. 847 Os níveis de FA no
770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824
grupo MACE foram significativamente mais altos que no grupo não-MACE (102.89 vs 77.49 UI/l; p<0.0001). A regressão logística revelou que num modelo em que a FA fosse incluída como variável independente e o MACE como dependente, a FA estava associada ao MACE (OR: 1.0188, 95%CI 1.0118-1.0258). A curva ROC confirmou a associação com uma AUC de 0.64 (p<0.0001). Após ajuste, a FA, ainda assim, estava associada a MACE. Alguns parâmetros foram capazes de prever uma FEVE <30% (FA com OR 1.0063, P=0.0230). Após a inclusão de 5 parâmetros hepáticos no modelo de regressão logística para avaliar qual o parâmetro laboratorial que melhor predizia, de forma independente, os MACE, só a FA conseguiu prever de forma estatisticamente significativa os MACE (OR=1.0158; 95% ci 1.0081-1.0236; p<0.0001).
“In Acute Myocardial Infarction Liver Parameters Are Associated With Stenosis Diameter “(2016) 16
A reperfusão precoce é neste momento o gold-standard na terapia do EAM e a única forma de reduzir o tamanho de tecido enfartado. No entanto, a reperfusão pode induzir dano adicional como lesão de reperfusão 20 (ALVAREZ). O PCI é invasivo e não
isento de risco para o doente (dissecção aórtica, aneurisma, arritmia, etc). Já que os marcadores hepáticos se correlacionaram de forma significativa com o SD, um random forest foi efectuado para testar a importância de cada parâmetro para a classificação em SD< 50% ou SD>=50%. De destacar a FA, que se revelou de elevada importância (15.81 +-0.04, cutoff de importância consiste numa pontuação >= 10). Foi então criado um novo modelo diagnóstico para prever o diâmetro da estenose coronária; tendo em conta apenas parâmetros com uma importância>= 10 (FA, idade, IMC, GGT, AST, ALT, creatinina e troponina), o modelo foi desenvolvido e atingiu uma AUC de 69.7%. Utilizando um cut-off de sensibilidade de 90%, a taxa
828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884
de falsos negativos foi de 10%, ao passo que a especificidade foi de 27%. Ou seja, doentes com estenose severa são detectados de forma fiável através deste modelo, muito embora um número não desprezável seja sujeito a cateterização desnecessária do ponto de vista clínico.
“Association between serum alkaline phosphatase and coronary artery calcification in a sample of primary cardiovascular prevention patients” (2017)
17
A amostra incluiu 555 doentes entre os 25 e os 83 anos de idade, inscritos entre Setembro de 2014 e Outubro 2016; foi uma população de prevenção primária, referida pelo MGF ou cardiologista para estratificação de risco CV. Critérios de exclusão foram pacientes de prevenção secundaria (angina estável, CABG ou PCI, AVC), doença hepática activa, bem como vesicular ou gastroinstestinal. Doenças infecciosas activas, bem como outras patologias potencialmente capazes de interferir nos níveis plasmáticos de FA foram critério de exclusão para inscrição. Como características de base da população em estudo, após exclusão de 55 doentes, a amostra passou a 500 que tiverem medições de FA basal e foram considerados elegíveis para analise estatística. A idade média foi 61+-11 anos de idade, sendo que a HTA atingia 29% dos doentes, 7% com diabetes e 71% com dislipidemia (37% faziam terapia com Estatinas). Os níveis de FA variaram entre 22 e 164 UI/l (mediana de 60). Níveis de FA fora da faixa normal foram observados em 39 doentes, 26 abaixo e 13 acima dos valores de referência. CACS médio foi de 163+-484, sendo a proporção de não calcificados de 37% e a de calcificados de 63%. Nas análises univaríável, factores de risco CV tradicionais como a idade, o sexo e a HTA revelaram um p=0.001, ao passo que, dentro do mesmo grupo de
888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942
factores de risco CV, a diabetes (p=0.004) e a GFR (p=0.003) também se associaram de forma estatisticamente significativa ao CACS.
Antes de ajustes, a FA relacionou-se de forma significativa com a CACS (p=0.001). Já a regressão logística multivariável foi realizada para os factores de risco CV descritos imediatamente acima (os tradicionais). Em toda a amostra, só o sexo e a idade (p=0.001) e a FA se associaram de forma independente à CACS. Comparativamente com o grupo de menores valores de FA (< 55), níveis intermédios de FA (55 a 66) estiveram associados a CACS (OR 2.11, 95% CI (1.12;3.96) p=0.02), enquanto que altos níveis de FA (>66) estiveram associados a CACS com um OR de 3.89, num IC 95% de 2.01 a 7.54, correspondendo a um p=0.001). Houve também uma associação linear entre FA e a CACS. Dito de outra forma, resultados semelhantes foram obtidos utilizando valores contínuos de FA na análise.
A idade foi o mais forte preditor independente de CACS. No entanto, não houve interacção entre a idade e os valores de FA (P=0.35). De qualquer das formas, o achado major deste estudo foi, numa população CV primária de prevenção, o facto de níveis altos de actividade de FA estar positiva e independentemente relacionado com a presença de calcificação arterial coronária. Logo, níveis mais altos que 55 e particularmente altos (>66) foram potentes preditores de calcificação arterial coronária.
“Prognostic value of alkaline phosphatase in patients with acute coronary Syndromes” (2017) 18
Os doentes em estudo, um coorte retrospectivo de 2134 indivíduos consecutivos, investigados em 2 hospitais universitários em Munique (entre 2000 e 2011),
946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002
apresentaram-se com SCA e foram tratados com PCI. Doentes com infecções agudas, malignidades, doença hepática ou óssea conhecida, consumo excessivo de álcool, IRC com diálise à admissão ou choque cardiogénico foram excluídos do estudo. Doentes com níveis elevados de transamínases (ALT>50) foram também excluídos mesmo na ausência de doença hepática clínica evidente. Ao todo, houve 846 doentes com angina instável (AI), 346 com enfarte sem supra de ST (NSTEMI) e 942 com STEMI.
Houve 229 mortes durante o follow-up: 90 pacientes dos quais tinham FA>98 e 139 mortes em doentes com FA <=98 (Estimativas Kaplan-Meier para a mortalidade total aos 3 anos de 19.5% e 9.3%, respectivamente; HR não ajustado de 2.30, com IC 95% de 1.77 a 3.00, p<0.001). A morte cardíaca foi registada em 157 pacientes: 66 dos quais tinham FA>98 e 91 mortes em pacientes com FA<=98 (Kaplen-Meier para mortalidade cardíaca a 3 anos de 14.3% e 6%, respectivamente; HR não ajustado = 2.56 (1.86-3.51), p<0.001). EAM não fatal ocorreu em 24 doentes com FA>98 e 74 com FA<=98 (EAM a 3 anos de 5.2 e 4.8% respectivamente, HR não-ajustado de 1.11 [0.70-1.76], p=0.650). AVC ocorreu em 10 doentes com FAA >98 e em 28 com FA<=98 (Estimativas de Kaplan-Meier de AVC aos 3 anos de 2.4 e 1.8% respectivamente, HR não-ajustado de 1.25 [0.61-2.58], p=0.540).
A actividade de FA ajustada e a associação com a mortalidade, após ajuste com o modelo de Cox, se elevada, estava associada, de forma independente, ao risco a 3 anos de mortalidade total e cardíaca (HR=1.32 [1.02-1.70], P=0.033) com ambos os HR calculados para uma unidade de incremento na escala logarítmica da actividade da FA. 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060
A análise de subgrupos mostrou que a idade, diabetes, apresentação clinica, GFR, CRP, cálcio arterial coronário e LVEF tiveram uma tendência (p<0.10) para a associação com a mortalidade. Estas variáveis a par do sexo foram categorizadas em subgrupos e aferidas calculando HRs para a associação com a mortalidade (também foram feitos testes de interacção estatística entre as variáveis).
Uma interacção entre FA e a idade (p de interacção=0.006) e entre FA e GFR (p=0.038) sugeriram uma ainda mais forte associação entre FA e mortalidade total em doentes com idade <=65 anos e naqueles com função renal preservada. Uma interacção entre idade e FA (p=0.028) também sugeriu associação entre FA e mortalidade cardíaca em doentes com <=65 anos de idade. Os testes de interacção também foram usados para aferir se o período no qual foi efectuado no estudo teve impacto na associação FA-mortalidade. Não houve associação entre FA e a altura em que foram recrutados os pacientes (2000-2006 vs 2007-2011) no que respeita à relação entre a FA e a mortalidade cardíaca e total (p=0.546 and p=0.686).
Este estudo demonstrou uma melhoria na predição de risco para a mortalidade total e cardíaca com a inclusão da FA aos factores de risco CV tradicionais. Demonstrou também que a FA pode mediar o risco por outras fontes que não as cardiovasculares.
A associação entre FA elevada e o outcome em doentes vítimas de SCA permanece por explicar. Vários estudos demonstraram que FA elevada esta estreitamente ligada ao risco CV e a síndrome metabólico 19.
1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120
“Prognostic impact of alkaline phosphatise measured at time of presentation in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction” (2017) 20
Este estudo recorreu a dados da “Incheon-Bucheon cohorT of patients undERgoing primary PCI for acute ST-ELevation myocardiaL infARction (INTERSTELLAR) registry” de doentes com STEMI com 20 anos ou mais de idade tratados por PCI primário. Pacientes anteriormente diagnosticados com DAC, cardiomiopatia, valvulopatia de gravidade moderada ou maior ou doença cardíaca congénita foram excluídos do estudo (n=71), tal como pacientes com doença hepática estabelecida, doença óssea ou doença hepatica cronica capaz de alterar os níveis de FA ou os outcomes clínicos (n=275), bem como doentes sem níveis iniciais de FA (13). Após aplicar os critérios de exclusão e inclusão, 1178 (82.7% sexo masculino, idade média de 58.2+-12.3 anos) dos 1537 considerados inicialmente.
A taxa de MACCE correlacionou-se com os tercis de ALP. Dos eventos compostos, o EAM não fatal ocorreu com maior frequência nos tercis de FA altos do que nos associados a menores valores de FA. No entanto, a recorrência de STEMI não diferiu de forma significativa entre os 3 tercis (p=0.391). Kaplan-Meier para as curvas de sobrevivência mostrou que tercis mais elevados de FA experienciaram mais MACCEs que os tercis menores, tal como determinado pelo log-rank test. Após ajuste para variáveis confundidoras, o HR de MACCE aumentou com os tercis. Terci 1: referência ,Tercil 2:1.69 (1.01-2.81) , Tercil 3: 2.46 (1.48-4.09), p<0.001). Regressão cúbica sugeriu um quase linear aumento de risco para MACCE à medida que os níveis de FA aumentavam.
1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178
Discussão
Tonelli e col. fizeram um grande breakthrough ao terem descoberto que a FA estava associada, bem como os níveis séricos de fosfato, a uma maior mortalidade por todas as causas, sendo que a mortalidade CV foi o achado mais relevante no que toca ao papel da FA 2. Tudo isto motivou estudos ulteriores para o risco de DAC em
doentes com FA elevada, tanto em populações de prevenção primária como de prevenção secundaria (doentes submetidos a PCI com colocação de stent). Mais tarde, após verificação das implicações prognósticas na saúde CV da FA, também a trombose de stent foi mais incidente em doentes com FA elevada pós PCI por EAM. A calcificação das artérias coronárias também se correlacionou fortemente com os níveis de FA, bem como circulação colateral coronária precária/insuficiente para as necessidades energéticas cardíacas. Além disso, níveis baixos de vitamina D estão comprovadamente associados a uma grande mortalidade CV, achado relevante para países como Portugal, que, apesar da relativa proximidade aos trópicos, apresentam populações com défices relevantes de vitamina D. De facto, níveis baixos de vitamina D induzem um estado de hiperparatiroidismo secundário (também verificado em doentes com IRC). Os níveis elevados de PTH levam a um exagerado turn-over ósseo, com aumento da FA e aumento do cálcio sérico que, a par do fosfato circulante, leva a uma deposição arterial de cálcio, sendo que quanto mais
pontilhado-like for o depósito de cálcio, mais instável é a placa aterosclerótica por
ele afectada. Já uma placa densa e homogeneamente atingida por cálcio, terá uma menor probabilidade de precipitar um evento CV agudo, como um EAM ou AI. Outro achado deveras interessante, foi o de que doentes com FA elevada tinham maiores níveis em circulação de células ósseas capazes de se diferenciar no endotélio em osteoblastos, intervindo activamente no processo de calcificação vascular com
1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238
depósitos de hidroxiapatite. Após este breve resumo de todos os artigos, passemos às eventuais explicações fisiopatológicas para os achados encontrados.
Antes de mais, denote-se o facto de um enfarte extenso que leve a choque cardiogénico poder aumentar todas as enzimas hepáticas, pelo facto de o fígado poder sofrer choque hipóxico, com morte hepatocitária e consequente libertação de enzimas hepáticas para a circulação sistémica. Mais ainda, um enfarte extenso, poderá levar a estase hepática, sendo a congestão passiva o mecanismo responsável pela necrose hepatocitária. A hipótese inflamatória foi também destacada, pelo facto de haver um aumento em paralelo de uma série de enzimas marcadoras de inflamação, como sejam a hssPCR, que, de forma independente de ter havido um EAM, aumentou a par da FA, o que poderá demonstrar, sem compromisso de causalidade, um eventual papel da FA como proteína de fase aguda em eventos catastróficos.
Sendo a FA uma ectoenzima responsável pela catalização da reacção de hidrólise do pirofosfato (protege da calcificação vascular), um aumento dos seus níveis poderá levar a uma maior propensão à calcificação extensa das paredes arteriais. De facto, os dados angiográficos confirmam-no, carecendo ainda a actual evidência de confirmação por ecografia intra-arterial, que permite uma melhor definição das placas e respectiva calcificação. A grande maioria da calcificação, ao contrário do que se pensava até há algum tempo atrás, dá-se por processos passivos de combinação de fosfato sérico com cálcio, dando origem a cristais que se depositam quer em tecidos moles quer em tecido vascular – teoria das cargas neutras. Já a activa, é um processo mais mediado pelos osteoblastos e células imaturas com potencial de diferenciação osteoblástica circulantes; muito embora esta via tenha um papel já definido, não é preponderante neste processo.
1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296
Investigações recentes sugerem que as estatinas poderão alterar os resultados da FA na calcificação vascular, uma vez que estes fármacos são já considerados estabilizadores de placa, sendo uma variável confundidora num dos estudos descritos. Há outro player de interesse, que é o sFRP2, para o qual já foram descritos inibidores in vitro (OH).
Certo e sabido é que, integrando a FA numa série de marcadores de gravidade CV já conhecidos, é possível obter uma maior AUC para predizer enfartes de maior gravidade, permitindo uma melhor estratificação de doentes nas UCI ou no SU 21. Conflitos de interesse Nenhum a assinalar. 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356
Tabela síntese dos principais achados (Tabela 1)
Autor (ano) Número de doentes e % sexo
feminino
Idade média
(anos) Resultados principais
Tonelli et al. (2009) 2 4115 (13%) no
estudo CARE e 14716 (44%) no estudo NHANES III
58 45
HR de mortalidade CV ajustada para todas as causas em doentes no tercil mais elevado de FA=1.27;
P tendência ao longo dos tercis=0.038 Wannamethee et al
(2013) 3 3381 (0%) 68 Risco de DAC e eventos CV major após ajuste para TFG e marcadores de
inflamação=1.19, p=0.004
Park J. et al (2013) 6 1636 (33%) 63 EAM e trombose do stent, tiveram,
respectivamente, 1.98 e 2.73 HRs; a correlação com da FA com calcificação coronária na angiografia teve um p=0.046 Karabulut A. . et al
(2014) 4 356 _____ A circulação colateral coronária precária correlacionou-se com níveis elevados de FA
OR=1.85, p=0.03 na regressão linear multianalítica
Sahin et al (2014) 7 460 (29%) 61 Correlação entre DAC avançada e níveis
elevados de FA OR=1.013, p=0.01
Zhang et al (2015) 8 224 (33%) 54 Em doentes com Angina Instável o nº de
células OCN/CD133+ /CD34-/KDR+ correlacionou-se com os níveis de FA, r = 0.298, P = 0.002; EAM os valores foram de , r = 0.350, P = 0.002)
Nunes JP et al (2016)
13
195 (35%) 70 A análise Kaplan-Meier (p log-rank
test=0.032). Huseynov A. et al
(2016) 5 847 (26%) 62 Evento CV major com OR 1.0188; 95% CI [ 1.0118–1.0258];
P < 0.0001)
Baars Tet al (2016) 16 437 (30%) 65 M10 (idade,
BMI, FA, AST, ALT, GGT, creatinina,
troponina)
Alcançaram uma AUC of 69.7% (CI 63.8– 75.5%, P<0.0001)
Pahn L. et al (2017) 17 500(50%) 61 Comparando com o tercil 1 de FA, o tercil
intermédio (2) registou um OR 2.11, 95% CI (1.12;
3.96), p = 0.02, assim como se registou no maior tercil, o 3, com um OR = 3.89, 95% CI (2.01; 7.54), p = 0.001), estando associados, de forma independente, ao CACS (Coronary Artery Calcium Score).
Ndrepepa G et al
(2017) 18 2134(26%) 66 C-Statistic para o modelo multivariável com as características de base foi de 0.836
[0.807–0.866] e aumentou para o valor de 0.842 [0.814–0.874] pós-inclusão da FA(P=0.045). Isto para doentes submetidos 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414
a PCI (amostra em estudo).
Oh P et al (2017) 20 1178(18%) 58 Após ajuste para múltiplos confundidores, o
HR ajustado para eventos cardíacos major no tercil médio e no tercil alto foi de 1.69 (95% CI 1.01±2.81) e de 2.46 (95% CI 1.48±4.09), respectivamente, em comparação com o tercil mais baixo.
Tabela 1. Legenda: HR – Hazard Ratio; p – probabilidade de ser aleatório; OR – Odds Ratio; CI – intervalo de confiança a 95%; EAM – Enfarte Agudo do Miocárdio; CV – cardiovascular; TFG – Taxa de filtração glomerular; FA – Fosfatase alcalina; AST, ALT E GGT – enzimas hepáticas
1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474
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Proteção de pessoas e animais. Os autores declaram que os procedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos estabelecidos pelos responsáveis da Comissão de Investigação Clínica e ética e de acordo com os da Associação Médica Mundial e da Declaração de Helsinki.
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Responsabilidades Éticas
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Os trabalhos submetidos para publicação na Revista Portuguesa de Cardiologia devem respeitar as recomendações internacionais sobre investigação clínica (Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial, revista recentemente) e com animais de laboratório (So-ciedade Americana de Fisiologia). Os estudos aleatorizados deverão seguir as normas CONSORT.
Informação sobre autorizações
A publicação de fotografias ou de dados dos doentes não devem identificar os mesmos. Em todos os casos, os autores devem apre-sentar o consentimento escrito por parte do doente que autorize a sua publicação, reprodução e divulgação em papel e na Revista Portu-guesa de Cardiologia. Do mesmo modo os autores são responsáveis por obter as respectivas autorizações para reproduzir na Revista Portuguesa de Cardiologia todo o material (texto, tabelas ou figuras) previamente publicado. Estas autorizações devem ser solicitadas ao autor e à editora que publicou o referido material.
Conflito de interesses
Cada um dos autores deverá indicar no seu artigo se existe ou não
Declaração de originalidade
O autor deverá enviar uma declaração de originalidade. Ver anexo I
Protecção de dados
Os dados de carácter pessoal que se solicitam vão ser tratados num ficheiro automatizado da Sociedade Portuguesa de Cardiologia (SPC) com a finalidade de gerir a publicação do seu artigo na Revista Por-tuguesa de Cardiologia (RPC). Salvo indique o contrário ao enviar o artigo, fica expressamente autorizado que os dados referentes ao seu nome, apelidos, local de trabalho e correio electrónico sejam publica-dos na RPC, bem como no portal da SPC (www.spc.pt) e no portal online www.revportcardiol.org, com o intuito de dar a conhecer a autoria do artigo e de possibilitar que os leitores possam comunicar com os autores.
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
Todos os manuscritos deverão ser apresentados de acordo com as normas de publicação. Pressupõe-se que o primeiro autor é o repon-sável pelo cumprimento das normas e que os restantes autores conhe-cem, participam e estão de acordo com o conteúdo do manucrito.
1. Artigos Originais
Apresentação do documento:
• Com espaço duplo, margens de 2,5 cm e páginas numeradas.
• Não deverão exceder 5.000 palavras, contadas desde a primeira à última página, excluindo as tabelas.
• Consta de dois documentos: primeira página e manuscrito
• O manuscrito deve seguir sempre a mesma ordem: a) resumo estru-turado em português e palavras-chave; b) resumo estruestru-turado em inglês e palavras-chave; c) quadro de abreviaturas em português e em inglês; d) texto; e) bibliografia; f) legendas das figuras; g) tabelas (opcional) e h) figuras
(opcional)-Primeira página
Título completo (menos de 150 caracteres) em português e em inglês. Nome e apelido dos autores pela ordem seguinte: nome próprio, seguido do apelido (pode conter dois nomes)
Proveniência (Serviço, Instituição, cidade, país) e financiamento caso haja.
Endereço completo do autor a quem deve ser dirigida a corres-pondência, fax e endereço electrónico.
Faz-se referência ao número total de palavras do manuscrito (ex-cluindo as tabelas).
Resumo estruturado
O resumo, com um máximo de 250 palavras, está dividido em quatro partes: a) Introdução e objectivos; b) Métodos; c) Resultados e d) Conclusões.
Deverá ser elucidativo e não inclui referências bibliográficas nem abreviaturas (excepto as referentes a unidades de medida).
Inclui no final três a dez palavras-chave em português e em inglês. Deverão ser preferencialmente seleccionadas a partir da lista
publica-Normas de publicação da Revista
Headings (MeSH) da National Libray of Medicine, disponível em: www.nlm.nihgov/mesh/meshhome.html.
O resumo e as palavras-chave em inglês devem ser apresentados da mesma forma.
Texto
Deverá conter as seguintes partes devidamente assinaladas: a) In-trodução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão e e) Conclusões. Poderá utilizar subdivisões adequadamente para organizar cada uma das secções.
As abreviaturas das unidades de medida são as recomendadas pela RPC (ver Anexo II).
Os agradecimentos situam-se no final do texto.
Bibliografia
As referências bibliográficas deverão ser citadas por ordem numérica no formato ‘superscript’, de acordo com a ordem de entrada no texto.
As referências bibliográficas não incluem comunicações pessoais, manuscritos ou qualquer dado não publicado. Todavia podem estar incluídos, entre parêntesis, ao longo do texto.
São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título.
As revistas médicas são referenciadas com as abreviaturas utiliza-das pelo Index Medicus: List of Journals Indexed, tal como se publi-cam no número de Janeiro de cada ano. Disponível em: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/citmatch_help.html#JournalLists.
O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3.
Revista médica: Lista de todos os autores. Se o número de autores for superior a três, incluem-se os três primeiros, seguidos da abreviatu-ra latina et al. Exemplo:
17. Sousa PJ, Gonçalves PA, Marques H et al. Radiação na AngioTC cardíaca; preditores de maior dose utilizada e sua redução ao lon-go do tempo. Rev Port cardiol, 2010; 29:1655-65
Capítulo em livro: Autores, título do capítulo, editores, título do livro, cidade, editora e páginas. Exemplo:
23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene therapy for cardiovascular disease. En: Haber E, editor. Molecular cardiovascular medicine. New York: Scientific American 1995. P79-96.
Livro: Cite as páginas específicas. Exemplo:
30. Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New York: Mansel Dekker; 1993. P. 33.
Material electrónico: Artigo de revista em formato electrónico.
Exemplo:
Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts it an advisory role. Am J Nurs. [serie na internet.] 2002 Jun citado 12 Ago 2002:102(6): [aprox. 3] p. Disponível em: http:// www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm
. A Bibliografia será enviada como texto regular, nunca como nota de rodapé. Não se aceitam códigos específicos dos programas de gestão bibliográfica.
1. Figuras
As figuras correspondentes a gráficos e desenhos são enviadas no for-mato TIFF ou JPEG de preferência, com uma resolução nunca inferior a 300 dpi e utilizando o negro para linhas e texto. São alvo de numera-ção árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.
• A grafia, símbolos, letras, etc, deverão ser enviados num tamanho que, ao ser reduzido, os mantenha claramente legíveis. Os detalhes especiais deverão ser assinalados com setas contrastantes com a figura.
• As legendas das figuras devem ser incluídas numa folha aparte. No
• As figuras não podem incluir dados que dêem a conhecer a proveniência do trabalho ou a identidade do paciente. As fotogra-fias das pessoas devem ser feitas de maneira que estas não sejam identificadas ou incluir-se-á o consentimento por parte da pessoa fotografada.
Tabelas
São identificadas com numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.
Cada tabela será escrita a espaço duplo numa folha aparte.
• Incluem um título na parte superior e na parte inferior são refe-ridas as abreviaturas por ordem alfabética.
• O seu conteúdo é auto-explicativo e os dados que incluem não figuram no texto nem nas figuras.
2. Cartas ao Editor
Devem ser enviadas sob esta rubrica e referem-se a artigos publica-dos na Revista. Serão somente consideradas as cartas recebidas no prazo de oito semanas após a publicação do artigo em questão.
• Com espaço duplo, com margens de 2,5 cm.
• O título (em português e em inglês), os autores (máximo quatro), proveniência, endereço e figuras devem ser especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.
• Não podem exceder as 800 palavras.
• Podem incluir um número máximo de duas figuras. As tabelas estão excluídas.
3. Casos Clínicos
Devem ser enviados sob esta rubrica.
• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.
• O título (em português e em inglês) não deve exceder 10 palavras Os autores (máximo oito) proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.
O texto explicativo não pode exceder 3.000 palavras e contem in-formação de maior relevância. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto.
Contêm um número máximo de 4 figuras e pode ser enviado mate-rial suplementar, como por exemplo vídeoclips.
4. Imagens em Cardiologia
• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.
• O título (em português e em inglês) não deve exceder oito palavras
• Os autores (máximo seis), proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas pa-ra os artigos originais.
• O texto explicativo não pode exceder as 250 palavras e contem informação de maior relevância, sem referências bibliográficas. To-dos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequada-mente explicados no texto.
• Contêm um número máximo de quatro figuras.
5. Material adicional na WEB
A Revista Portuguesa de Cardiologia aceita o envio de material electrónico adicional para apoiar e melhorar a apresentação da sua investigação científica. Contudo, unicamente se considerará para publicação o material electrónico adicional directamente relacionado com o conteúdo do artigo e a sua aceitação final dependerá do critério do Editor. O material adicional aceite não será traduzido e publicar-se-á electronicamente no formato da sua recepção.
ANEXO II
Símbolos, abreviaturas de medidas ou estatística
Formato Extensão Detalhes
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Os autores deverão submeter o material no formato electró-nico através do EES como arquivo multimédia juntamente com o artigo e conceber um título conciso e descritivo para cada arquivo.
Do mesmo modo, este tipo de material deverá cumprir também todos os requisitos e responsabilidades éticas gerais descritas nes-sas normas.
O Corpo Redactorial reserva-se o direito de recusar o material electrónico que não julgue apropriado.
ANEXO I
DECLARAÇÃO
Declaro que autorizo a publicação do manuscrito: Ref.ª ...
Título ... ... ... ...
do qual sou autor ou c/autor.
Declaro ainda que presente manuscrito é original, não foi objecto de qualquer outro tipo de publicação e cedo a inteira propriedade à Revista Portuguesa de Cardiologia, ficando a sua reprodução, no todo ou em parte, dependente de prévia autorização dos editores.
Nome dos autores:
... ... ... Assinaturas: Designação Ampere Ano Centímetro quadrado Contagens por minuto Contagens por segundo Curie Electrocardiograma Equivalente Grau Celsius Grama Hemoglobina Hertz Hora Joule Litro Metro Minuto Molar Mole Normal (concentração) Ohm Osmol Peso Pressão parcial de CO2 Pressão parcial de O2 Quilograma Segundo Semana
Sistema nervoso central Unidade Internacional Volt Milivolt Volume Watts Estatística: Coeficiente de correlação Desvio padrão (standard) Erro padrão (standard) da média Graus de liberdade Média Não significativa Número de observações Probabilidade Teste «t» de Student Português A ano cm2 cpm cps Ci ECG Eq °C g Hb Hz h J L ou L m min M mol N Ω osmol peso pCO2 pO2 kg s Sem SNC UI V mV Vol W r DP EPM gl χ NS n p teste t Inglês A yr cm2 cpm cps Ci ECG Eq °C g Hb Hz h J I ou L m min M mol N Ω osmol WT pCO2 pO2 kg sec Wk CNS IU V mV Vol W r SD SEM df χ NS n p t test
