HIPERCOLESTEROLEMIA – PARA ALÉM DO TRATAMENTO
FARMACOLÓGICO
Mestrado integrado em Medicina
- Dissertação -
Autora:
Mariana de Bastos Fernandes
Orientadora:
Dra. Isabel Maria Gonçalves Mangas Neto da Palma
Afiliação:
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Endereço:
Hipercolesterolemia – para além do tratamento farmacológico
Hypercholesterolemia – beyond pharmacological treatment
Mariana de Bastos Fernandes
Objectivo da revisão
As terapias hipolipemiantes reduzem a incidência de doenças cardiovasculares, associando uma diminuição da morbilidade e mortalidade. As hipercolesterolemias possuem uma elevada incidência e prevalência a nível mundial e frequentemente associam-se à problemática do diagnóstico tardio. Quando a dieta e o tratamento farmacológico máximo falham na aquisição de objectivos terapêuticos são necessárias novas estratégias suplementares. Este artigo de revisão sumariza a evolução, o mecanismo e a eficácia de técnicas não-farmacológicas hipolipemiantes.
Descobertas recentes
Guidelines definitivas para o uso de lipoproteínas
de baixa densidade (LDL) aférese foram publicadas por diversas organizações internacionais, incluindo a sua aplicação a crianças. Constituindo, em diversas patologias, o tratamento standard combinado com terapia farmacológica máxima.
Sumário
A terapêutica não-farmacológica, nomeadamente LDL aférese, constitui um método eficaz na diminuição da concentração de LDL e lipoproteína(a) (Lp(a)) em doentes com hipercolesterolemia familiar que são refractários ou intolerantes à terapêutica farmacológica. A principal indicação clínica é a hipercolesterolemia familiar homozigótica. Este método induz a regressão da placa aterosclerótica e diminui a incidência de eventos cardiovasculares.
Palavras-chave
Hipercolesterolemia familiar; LDL aférese; doença cardiovascular
Purpose of review
Lipid-lowering therapies diminish the incidence of cardiovascular diseases, reducing both morbility and mortality. Hypercholesterolemias have a high incidence and prevalence worldwide, being associated with the issue of late diagnosis. When diet and maximal pharmacological treatment fail to achieve therapeutic goals, additional strategies are necessary. This review article synthesizes the evolution, mechanism and efficacy of non-pharmacological lipid-lowering techniques.
Recent findings
Definitive guidelines for using low density lipoprotein (LDL) apheresis have been published by various international organizations, including its use in children. Combined with maximal pharmacological therapy, it constitutes the standard treatment for several diseases.
Summary
Non-pharmacological therapy, particularly LDL apheresis, represents an effective method to lower LDL and lipoprotein(a) (Lp(a)) levels in patients with familial hypercholesterolemia who are either refractory or intolerant to pharmacological therapy. The main clinical indication is homozygous familial hypercholesterolemia. This method induces atherosclerotic plaque regression and reduces the incidence of cardiovascular events.
Keywords
Familial hypercholesterolemia; LDL apheresis; cardiovascular disease
CT, Colesterol total; IDL, Lipoproteínas de densidade intermédia; LDL, Lipoproteínas de baixa densidade; TG, Triglicerídeos; VLDL, Lipoproteínas de muito baixa densidade; ↑, aumentado; ↑↑, fortemente aumentado; →, normal; →↑ = normal ou aumentado. Baseado em Saraiva AM. [3].
Tabela 2 Características das Hiperlipidémias Comuns
Introdução
Quando a modificação do estilo de vida e terapêutica farmacológica falham na obtenção de níveis plasmáticos alvo de colesterol em doentes com hipercolesterolemia familiar, a LDL aférese constitui uma boa opção adjuvante.
A importância das dislipidemias
A partir de 1994 houve uma viragem na demonstração da importância das dislipidemias, que se relacionou com a publicação de vários ensaios clínicos com estatinas no tratamento das dislipidemias. Há uma eficácia comprovada das estatinas na prevenção primária e secundária da doença cardiovascular (DCV), diminuindo assim o risco de enfarte agudo do miocárdio (EAM) e outros eventos cardiovasculares em doentes com hipercolesterolemia e aterosclerose, estendendo-se os benefícios aos doentes normocolesterolémicos [1]. A dislipidemia é um incontestável factor de risco de DCV [2].
Classificação das dislipidémias
As dislipidemias podem ser primárias ou secundárias. Designam-se como primárias as dislipidemias de origem genética ou familiar que resultam de perturbações herdadas que podem ocorrer na síntese, degradação ou remoção das partículas lipoproteicas [3] (Tabela 1, 2). Tipo Aspecto do soro Partículas aumentadas CT TG I Leitoso Quilomicra → ↑↑ IIa Claro LDL ↑↑ → IIb Claro LDL, VLDL ↑↑ ↑
III Turvo IDL ↑ ↑
IV Turvo VLDL →↑ ↑↑ V Leitoso à superfície; turvo na base Quilomicra, VLDL ↑ ↑↑ Fenótipo
Lipídico Lipoproteínas elevadas Fenótipo Hipercolesterole mia isolada Hipercolesterole mia familiar Défice familiar de apoB100 Hipercolesterole mia poligénica LDL LDL LDL IIa IIa IIa Hipertrigliceri demia isolada Hipertrigliceride mia familiar Deficiência familiar de lipoproteinolipase Deficiência familiar de Apo CII VLDL Quilomicra Quilomicra IV I, V I, V Hipercolesterole mia e hipertrigliceride mia Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoprotei nemia VLDL, LDL VLDL, IDL IIb III Hipoalfalipopro teinemia familiar Apo A1 ↓
É imprescindível perante uma dislipidémia, excluir qualquer patologia que possa estar subjacente – Dislipidémia secundária. Nesta situação, o tratamento deverá ser dirigido primariamente à patologia de base, com consequente melhoria no controlo da dislipidemia [4] (Tabela 3). As causas de dislipidemias secundárias e as repercurssões destas nas lipoproteínas e lípidos plasmáticos estão descritas na Tabela 4 e a acção dos principais fármacos sobre o perfil lipídico está sumarizada na Tabela 5.
Apo, Apolipoproteína; ↓, diminuída. Baseado em Saraiva AM [3]
Tabela 4 Causas secundárias de dislipidemia e principais alterações das respectivas lipoproteinas e lípidos plasmáticos
Patologia Lipoproteína elevada Lípidos elevados
Diabetes Mellitus VLDL; Quilomicra + VLDL
TG; Colesterol+ TG
Hipotiroidismo LDL; raramente
remanescentes Colesterol; raramente TG + colesterol Síndrome de Cushing LDL; VLDL+ LDL Colesterol; TG+ Colesterol Síndrome nefrótico LDL; VLDL+ LDL Colesterol; Colesterol +
TG Insuficiência renal VLDL TG Hepatite VLDL TG Alcoolismo VLDL; raramente Quilomicra+VLDL TG; TG+ Colesterol Fármaco CT LDL HDL TG Tiazidas ↑ ↑
=
↑ Bloqueadores β não selectivos ==
↓
↑Androgénios via oral ↑
↓
=
Progestativos ↑
↓
↓
Estrogénios↓
↓
↑ ↑ Tamoxifeno↓
↓
=
= ou ↑ Corticosteróides ↑ ↑ ↑ Ciclosporina ↑ ↑↓
↑Avaliação do risco cardiovascular
O risco cardiovascular pode ser calculado pelas Tabelas de Framingham ou pelo
Systematic Coronary Risk Evaluation(SCORE).
As Tabelas de Framingham incluem: idade, sexo, CT, HDL, tabagismo e pressão arterial sistólica. Todas as pessoas com risco de morbilidade e mortalidade por doença coronária a 10 anos ≥ 20%, têm prioridade de tratamento. O SCORE avalia o risco de
eventos cardiovasculares fatais. O alto risco é definido como a probabilidade ≥ 5% de ter DCV fatal dentro de 10 anos [5]. As recomendações de Executive Summary of the
Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel ou ATP-III) estão descritas na Tabela 6.
Tabela 5 Fámacos e suas acções sobre os lípidos
Baseado em Barbosa AP. [4].
↑, aumenta; ↓, diminui; =, mantém. Baseado em Barbosa AP. [4].
Tabela 3 Causas secundárias de dislipidemia
Baseado em Barbosa AP. [4].
*Hipotiroidismo * Diabetes Mellitus * Obesidade * Síndrome de Cushing * Hipopituitarismo *Anorexia Nervosa *Gota * Lipodistrofia *Gravidez *Fármacos *Transplantação: renal, hepática, cardíaca, pancreática *Alcoolismo *Tabagismo *Nefropatias (síndrome nefrótico e insuficiência renal) *Doenças hepáticas *Lúpus Eritematoso Sistémico
Tabela 6 Recomendações do NCEP – ATP III Categoria de risco
Nível-alvo de LDL-C Nível-alvo de LDL-C para iniciar terapêutica não farmacológica Nível-alvo de LDL-C para iniciar terapêutica farmacológica Doença coronária ou factores de risco equivalentes a doença coronária (risco a 10 anos > 20%) <100 mg/dL ≥ 100 mg/dL ≥ 130 mg/dL (100-129 mg/dL: farmacoterapia opcional) Múltiplos factores de risco (2 ou mais) (risco a 10 anos ≤ 20%) <130 mg/dL ≥ 130 mg/dL Risco a 10 anos de 10 a 20%: ≥ 130 mg/dL Risco a 10 anos < 10%: ≥160 mg/dL 0 a 1 factores de risco <160 mg/dL ≥ 130 mg/dL ≥ 190 mg/dL (160-189 mg/dL: famacoterapia redutora do LDL-C opcional
Hipercolesterolemia familiar
As hipercolesterolemias caracterizam-se pela elevação substancial das concentrações sanguíneas de colesterol e associam-se a um risco cumulativo de doença coronária fatal ou não-fatal [6]. Deste modo, é importante efectuar um diagnóstico precoce para orientar uma terapêutica eficaz. O diagnóstico definitivo é estabelecido pelo rastreio genético, no entanto, as mutações são apenas detectadas em 30-50% dos doentes com manifestações clínicas [7].
A hiperolesterolemia familiar (HF) corresponde a uma doença autossómica dominante do metabolismo lipoproteico. A forma homozigótica é muito rara (1 em cada 1 milhão de indivíduos) mas a heterozigótica é comum, apesar de sub-diagnosticada [8], correspondendo a 0,2% da população em geral (aproximadamente 1 em 500 indivíduos) [3]. A HF causada por mutações no gene para o receptor de LDL (LDLR) e a deficiência familiar em ApoB (DFB) são clinicamente indistinguíveis sendo actualmente englobadas no diagnóstico de HF. No entanto, em geral, as manifestações clínicas da DFB são mais leves que as causadas por defeito no gene do LDLR [9].
Critérios de diagnóstico para a HF
Os principais critérios clínicos de diagnóstico para HF são: elevação dos níveis de colesterol, presença de xantomas nos tendões do doente ou familiar em primeiro grau e o padrão autossómico dominante de doença cardiovascular prematura ou elevação do colesterol [7].Diagnóstico Bioquímico
Pelo menos duas elevações no colesterol sanguíneo são necessárias para o diagnóstico de hipercolesterolémia [7]. Em doentes com HF os níveis de HDL estão normais (ou baixos) e por isso o diagnóstico é mais específico se for utilizado o LDL, através da fórmula de Friedewald [10] ou determinado directamente. No entanto, os níveis de colesterol por si só não são suficientes para estabelecer o diagnóstico, uma vez que os níveis de colesterol sanguíneos de doentes com HF assemelham-se aos de doentes com hipercolesterolemia não-genética poligénica, conduzindo a uma taxa de falsos positivos e negativos entre 8-18% [11, 12].
Diagnóstico Clínico
Os critérios de Simon Broome (Tabela 7) consideram diferentes níveis de LDL para adultos e crianças [13]. A presença de xantomas tendinosos constitui o critério-chave do diagnóstico “definitivo”. Uma história LDL-C, Colesterol LDL. Baseado em NCEP-ATP III. [5].
Tabela 7 Critérios de diagnóstico de Simon Broome para a hipercolesterolémia familiar
Baseado em Scientific Steering Committee et
al.[13].
Tabela 8 Diagnóstico para a
hipercolesterolémia familiar da Dutch Lipid Clinic Network
familiar de hiperlipidémia ou doença cardiovascular prematura não confirma o padrão genético ou monogénico de hereditariedade [7].
Dutch Lipid Clinic Network (Tabela 8)
baseia-se em critérios idênticos aos de Simon Broome, mas adiciona o cálculo de um score numérico [14]. Nos doentes com score ≥ 8 as mutações são encontradas em 83% dos casos. A principal diferença entre os dois sistemas de diagnóstico é a presença de xantomas tendinosos para estabelecer um diagnóstico definitivo de HF segundo os critérios clínicos de Simon Broome [7].
Diagnóstico Genético
O diagnóstico definitivo de HF deve ser feito através dos métodos de mutação baseados no DNA. Após a detecção da mutação específica no DNA, deve ser avaliado o seu potencial significado funcional através de critérios seleccionados [15].
A definitive diagnosis of FH requires:
(a) Total cholesterol level above 290 mg/dL in adults or a total cholesterol level above 260 mg/dL for children under 16,
OR LDL levels above 190 mg/dL in adults (155 mg/dL in children) (either pre-treatment or highest on pre-treatment)
PLUS (b) Tendon xanthomas in patient or relative
OR (c) DNA-based evidence of an LDL receptor mutation or familial defective apo B-100.
Possible FH is defined as (a) above plus one of (d) or (e):
(d) Family history of myocardial infarction before age 50 in a second-degree relative or before age 60 in a first-degree relative. (e) Family history of raised cholesterol in a first-degree relative or level above 290 mg/dL in a second-degree relative.
Family history
A First-degree relative with known premature (<55 years men; <60 years women) coronary and vascular disease. B First-degree relative with known LDL-C >95th percentile and/or 2
A First-degree relative with tendon xanthomata and/or arcus cornealis.
B Children below 18 years with LDL-C >95th.
1
2
Clinical history
A Patient has premature (<55 years men; <60 years women) coronary artery disease.
B Patient has premature (<55 years men; <60 years women) cerebral or peripheral vascular disease.
2 1
Physical Examination
A Tendon xanthomata
B Arcus cornealis below 45 years
6 4 Laboratory analysis (mg/dL) A LDL-C >330 B LDL-C 250-329 C LDL-C 190-249 D LDL-C 155-198 8 5 3 1 DNA analysis
A Functional mutation in the LDLR gene present
Diagnosis (diagnosis is based on the total number of points obtained)
A “definitive” HF diagnosis requires more than 8 points
A “probable” HF diagnosis requires 6-8 points A “possible” HF diagnosis requires 3-5 points Baseado em WHO-Human Genetics et al.[14].
Tabela 9 Efeito de alguns factores não farmacológicos nos lípidos
Tabela 10 Recomendações dietéticas de AHA e NCEP
Baseado em Mendes AI.[16]. Baseado em Mendes AI.[16].
Tratamento da hipercolesterolemia
Tratamento não farmacológico
Alterações do estilo de vida, nomeadamente modificação dos hábitos alimentares, aumento da actividade física e cessação alcoólica e tabágica. A Tabela 9 demonstra o efeito de alguns factores não farmacológicos nos lípidos [16]. Factor LDL HDL TG Perda de peso ± ↑ ↓ Gorduras da dieta Saturadas Polinsaturadas Monoinsaturadas ↑ ↓ ↓ ↓ ±, ↓ ± ± ± ± Fibras ↓ ↑ ↓ Álcool ± ↑ ↑ Exercício ± ↑ ↓ Tabaco ± ↓ ± Dieta
A American Heart Association (AHA) e o NCEP propõem uma dieta escalonada em 2 fases (Tabela 10) visando diminuir as gorduras saturadas e o colesterol, assim como o número total de calorias. Se os objectivos propostos não forem atingidos com a etapa 1 deverá passar-se à etapa 2 para a qual é indispensável o nutricionista [16]. ETAPA 1 (%) ETAPA 2 (%) Gorduras saturadas <10 <7 Gorduras polinsaturadas <10 <10 Gorduras monoinsaturadas 10-15 10-15 Gordura total <30 <30 Hidratos de carbono 50-60 50-60 Proteínas 10-20 10-20 Colesterol <300 mg/dL <200 mg/dL Actividade física
A actividade física é recomendada para a manutenção ou diminuição do peso.
O standard recomendado é 30-40 min/dia de exercício aeróbio moderado (4-5 dias/semana). O consumo de energia deverá ser em média de 150 Kcal/dia.
Com uma actividade física regular durante 3 a 6 meses é possível diminuir os níveis de TG, aumentar a C-HDL, melhorar a tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, factores de coagulação, perfil psicológico, tensão arterial e criar ambiente propício a deixar de fumar [16].
Tratamento farmacológico
Na terapêutica farmacológica são apresentadas as principais classes de fármacos (Tabela 11); cada classe oferece uma relação risco benefício favorável e exibe efeitos bem definidos nas fracções lipídicas [17].
LDL Aférese
LDL aférese constitui uma excelente opção em doentes com HF que são refractários ou intolerantes à terapêutica farmacológica, diminuindo drasticamente os níveis de LDL-C a longo prazo, em cerca de 40% [19]. Além disso, neste momento, a aférese é o único método que reduz eficazmente a Lp(a), uma vez que as estatinas e outros fármacos
hipolipemiantes não diminuem
significativamente esta lipoproteína aterogénica [20].
O sucesso da plasmaférese para tratar HF homozigótica foi descrito pela primeira vez em 1975 [21]. Estudos subsequentes
Tabela 11 Efeitos dos fármacos nos lípidos
demonstraram um efeito benéfico na aterosclerose aórtica e coronária [22] e sobrevivência prolongada [23].
A primeira tentativa de remoção selectiva de LDL do plasma consistiu na mistura de sangue com heparina ligada a agarose, no entanto, este procedimento foi bastante menos eficiente que a utilização de dispositivos centrífugos para separar o plasma das células sanguíneas, substituindo-o por albumina. Em 1981, Stoffel
et al. [24] combinaram estes dois conceitos
através da utilização de um separador celular para filtrar o plasma com uma coluna contendo anticorpos anti-LDL – LDL aférese.
LDL aférese – procedimentos
Os procedimentos de LDL aférese envolvem uma série de etapas distintas. O acesso vascular é feito através da cateterização bilateral das veias ante-cubitais ou fístula arteriovenosa estabelecida no braço (se tratamento crónico). O plasma é separado dos elementos celulares sanguíneos através de um separador automático e de seguida tratado fisicamente para remoção das lipoproteínas que contêm Apo B. As células sanguíneas e o novo plasma empobrecido em LDL são recombinados, retornando ao doente via cateter intravenoso normalmente colocado na veia cubital contralateral [25]. A duração de cada sessão é de 3-4horas e aproximadamente 3 litros de sangue são tratados durante o procedimento [26]. A periodicidade do tratamento em doentes com HF heterozigótica é habitualmente quinzenal e em doentes com HF homozigótica é semanal, no entanto, esta depende sobretudo da resposta do doente ao tratamento. Tratamentos de aférese regulares produzem reduções prolongadas nos níveis de LDL-C, tanto no pré como no pós-tratamento [27].
Métodos de LDL aférese
Adsorção de sulfato dextrano (DSA)
O sulfato dextrano liga-se covalentemente à celulose, selectivamente ligada ao VLDL e LDL mas não ao HDL. A perfusão de colunas contendo este material com plasma heparinizado, fornece o primeiro método disponível de LDL aférese [28]. Cada coluna é
regenerada automaticamente entre os sucessivos ciclos [29], não havendo limites para a quantidade de LDL que pode ser adsorvida. A proporção de casos adversos é de 3.6% com um follow-up de 5 anos, durante o qual quase 4000 procedimentos foram efectuados [30].
Precipitação extracorporal de LDL mediada por heparina (HELP)
Consiste na precipitação de LDL através da adição de heparina ao plasma. A precipitação de LDL ocorre sem a adição de catiões se o pH for suficientemente baixo, sendo o precipitado removido por filtração. Efeitos laterais foram moderados e infrequentes e não foram observadas complicações hemorrágicas apesar de reduções de 50% do fibrinogénio [31].
Plasmaférese por dupla filtração (DFPP) e plasmaférese por termofiltração (TFPP)
O plasma é separado das células sanguíneas e de seguida filtrado através de um segundo filtro que retém selectivamente componentes plasmáticos úteis, tais como HDL, mas descarta componentes moleculares grandes, incluindo o LDL. A termofiltração consiste em aquecer o plasma a 38ºC anteriormente à DFPP, que aumenta a quantidade de LDL removida e diminui a quantidade de HDL perdida [31]. Em estudos comparativos, DFPP foi quase tão eficiente como DSA em diminuir o colesterol LDL assim como a proporção LDL/HDL [32] e tão efectivo como HELP na remoção de Lp(a) e fibrinogénio [33].
Imundoadsorção (IA)
Consiste num separador contínuo que bombeia plasma para dentro das colunas contendo anticorpos policlonais de ovelha contra apoB100 humana [34]. As colunas são
regeneradas através de um dispositivo automático de adsorção-dessorção [35●●]. A anticoagulação é conseguida com heparina e dextrose de ácido cítrico (ACD), em 4-6 litros de plasma tratado em cada procedimento durante um período de 3-4h. Anticorpos IgG de ovelha são detectados na maioria dos doentes, no entanto, sem nenhuma consequência clínica óbvia a registar [35●●].
Tabela 12 Percentagem média de redução de lipoproteínas plasmáticas e fibrinogénio com diferentes métodos de LDL aférese
Baseado em Klingel R et al.[31].
Adsorção directa de lipoproteínas por hemoperfusão (DALI)
O desenvolvimento de uma técnica não-hemolítica permite a aplicação da LDL aférese sem separação prévia do plasma e simplifica significativamente o circuito extracorporal [36]. O gel adsorvente consiste em esferas com rebordos porosos revestidos por ligandos de poliacrilato aniónicos que interagem electroestaticamente com a metade da Apo B carregada positivamente da LDL, Lp(a) e VLDL, retendo estas lipoproteínas aterogénicas na coluna. Além disso, apenas pequenas partículas tais como lipoproteínas podem difundir-se livremente para dentro do dispositivo adsorvente, enquanto as células são excluídas (efeito de exclusão pelo tamanho) [37].
A anticoagulação é iniciada com heparina e mantida com ACD. A adsorção de 1.6 volumes de sangue diminui os níveis de colesterol LDL e Lp(a) em cerca de 60-70%, sem reduzir o colesterol HDL ou o fibrinogénio. No entanto, nos adultos homozigóticos ou com HF heterozigótica severa, a capacidade adsortiva standard recomendada de 480 mL (DALI-500) é
inadequada, sendo necessária uma capacidade adsortiva maior (DALI-750 e DALI-1000). A
activação dos leucócitos e do complemento é mínima e como tal este procedimento é clinicamente bem tolerado [35●●].
As reduções agudas de LDL-C em homozigóticos correspondem a cerca de 63% comparado com 69% em não-homozigóticos, provavelmente porque os dispositivos adsorventes DALI ficam saturados mais cedo devido aos elevados níveis basais de LDL-C [37].
A adsorção directa de LDL pode também ser conseguida com dextrano sulfato através da utilização de esferas maiores do que o standard recomendado [38]. Este sistema encontra-se em utilização de momento [35●●].
Comparação entre os diferentes
métodos de LDL aférese
A Tabela 12 compara a eficácia das diferentes técnicas de LDL aférese em uso corrente [31]. Os resultados reflectem não só a eficiência intrínseca de cada método na remoção de lipoproteínas plasmáticas assim como diferenças dos volumes de sangue ou plasma tratados e a amplitude da hemodiluição causada pelos anticoagulantes [35●●].
DFPP (%) Termofiltração (%) HELP (%) DALI (%) DSA (%) IA (%) Colesterol LDL 56-62 61 55-61 53-76 49-75 62-69 Colesterol HDL 25-42 6 5-17 5-29 4-17 9-27 Lp(a) 53-59 61 55-68 28-74 19-70 51-71 Triglicerídeos 37-49 56 20-53 29-40 26-60 34-49 Fibrinogénio 52-59 42 51-58 13-16 17-40 15-21
Os dados da Tabela 12 sugerem que IA e DFPP diminuem de forma mais acentuada o colesterol HDL do que os outros métodos. É necessário uma quantidade maior de plasma para ser tratado por IA em comparação com DSA, para se conseguir obter uma redução equivalente de colesterol LDL, no entanto, este facto é compensado por uma taxa de fluxo superior do separador celular centrífugo utilizado na IA. Não há limite de volume plasmático que pode ser tratado por IA, DSA e DFPP, enquanto através do sistema HELP o máximo é 4 litros, o que reflecte a sua capacidade limitada para filtrar o LDL precipitado e a extensão de redução do fibrinogénio. Os sistemas de hemoperfusão são os mais fáceis de utilizar mas, como HELP e DSA, são menos económicos que IA com as suas colunas re-utilizáveis, embora tenham a desvantagem de ter de ser mantidos estéreis entre os procedimentos [35●●].
A incidência de efeitos adversos ronda apenas os 4% durante 5575 procedimentos de aférese [39]. Todas as técnicas produzem hipotensão em 1.3% dos tratamentos e diminuição aguda das proteínas séricas. Estes efeitos são menos comuns com as técnicas DSA, HELP e DALI [26]. O único efeito adverso grave relatado foi a ocorrência de reacções anafiláticas durante DSA em doentes medicados com inibidores da ECA. Estas reacções são mediadas pela libertação de bradicinina e podem ser prevenidas pela interrupção da medicação [35●●].
Efeitos
da
LDL
aférese
nos
parâmetros clínicos
Efeitos na função endotelial vascular
A melhoria imediata do fluxo sanguíneo em resposta à acetilcolina é acompanhada por uma redução do LDL oxidado e de um aumento da produção de óxido nítrico (NO) [40].
Uma melhoria análoga da vasodilatação dependente de NO explica o aumento da velocidade do fluxo cerebral após DSA [41] assim como um aumento do fluxo sanguíneo nos membros inferiores [42] e melhoria da perfusão miocárdica regional [43].
Efeitos na cascata da coagulação
DSA causa uma diminuição mais acentuada do tempo de protrombina e aumenta o tempo
parcial de tromboplastina (aPTT) activado do que IA, verificando-se um efeito semelhante entre DALI e HELP [19]. Todos os métodos causam diminuições agudas dos factores V, VIII, XI e XII, mais marcado com DSA e DALI, enquanto HELP causa a redução mais marcada do fibrinogénio e DALI a menos. A contagem de plaquetas diminuiu 10-20% com IA e HELP mas os outros métodos foram ineficazes. Em todos os métodos, a maior parte dos factores de coagulação, com a excepção do fibrinogénio que diminui aproximadamente 30% no HELP [35●●], voltam aos seus valores pré-aférese no dia seguinte. O sistema HELP provoca uma diminuição da agregação eritrocitária e viscosidade plasmática, muitas vezes associada a aumento da incidência de EAM e morte súbita [26].
Efeitos da LDL aférese na doença
aterosclerótica
Vários estudos demonstraram a evidência angiográfica da redução da placa aterosclerótica comparando os efeitos da LDL aférese com uma estatina versus estatina isolada.
Segundo o LDL Apheresis Regression Study (LAARS), após dois anos de tratamento verificou-se uma melhoria da perfusão miocárdica regional por angiografia digital de subtracção apenas no grupo da LDL aférese [43]. Através do estudo The Low-Density
Lipoprotein Apheresis Coronary Morphology and Reserve Trial (LACMART), a angiografia
coronária quantitativa e ultra-som vascular intra-coronário (IVUS) detectaram, após um ano de tratamento e apenas no grupo de aférese, um aumento do diâmetro mínimo do lúmen (MLD) e diminuição da área da placa aterosclerótica [44]. Conclusões semelhantes foram obtidas no Japan Low-Density
Lipoprotein Apheresis Coronary Atherosclerosis Prospective Study (L-CAPS)
[45].
Embora o alívio da angina de peito seja um dado subjectivo, os estudos são comprovados por uma melhoria da depressão do segmento ST induzido pelo exercício nos doentes submetidos a LDL aférese [46].
A gravidade da estenose carotídea relaciona-se com o risco de isquemia cerebral. A espessura
das camadas íntima e média diminuiu em doentes submetidos a LDL aférese, sendo este efeito atribuído à redução dos níveis de Lp (a) [47].
Os benefícios da LDL aférese na doença arterial periférica conduzem a uma diminuição da claudicação e até desaparecimento de úlceras cutâneas nas extremidades inferiores [48].
Critérios para uso da LDL aférese da
The Food and Drug Administration
(FDA)
1). Doentes com HF homozigótica
Constitui a principal indicação clínica (inclusive heterozigóticos compostos), caracterizando-se por hipercolesterolemia severa desde a infância. Homozigóticos com hipercolesterolemia autossómica recessiva (ARH) respondem melhor ao tratamento farmacológico do que as formas autossómicas dominantes comuns de HF [49]. Hoje em dia a principal complicação da HF homozigótica é a fibrose da válvula aórtica, que conduz
frequentemente à estenose
hemodinamicamente significativa. Um controlo efectivo e precoce da hipercolesterolemia na infância reduz a necessidade de cirurgia [50].
Em crianças a LDL aférese deve ser iniciada pelos 6 ou 7 anos de idade, uma vez que após os 10 pode ser já uma idade tardia para prevenir a estenose aórtica. A única complicação documentada é a anemia ferropénica, que responde à administração oral de ferro [35●●].
Em mulheres grávidas a terapêutica farmacológica é inapropriada, no entanto, é necessário um controlo da hipercolesterolemia que é acentuada pelas mudanças hormonais. DSA é um procedimento seguro e com bastante eficácia em grávidas [49, 51], consituindo uma boa opção nos casos de pancreatite aguda com hipertrigliceridemia severa [51]. 2). LDL-C > 500 mg/dL em doentes com HF homozigótica 3). LDL-C > 300 mg/dL em doentes sem doença coronária 4). LDL-C > 200 mg/dL em doentes com
doença coronária (após 6 meses de tratamento farmacológico máximo e dieta) [26].
Guidelines publicadas para uso
terapêutico da LDL aférese
Guidelines definitivas foram publicadas por
várias organizações internacionais.
International Panel on the Management of Familial Hypercholesterolemia afirma que a
LDL aférese é o tratamento standard para HF homozigótica e que deve ser utilizada para tratar HF heterozigótica em doentes coronários sintomáticos, nos quais o colesterol LDL se mantém acima de 162 mg/dL ou diminui menos de 40% apesar do tratamento farmacológico máximo [52].
Guidelines recentes aplicáveis a crianças
estipulam que plasmaférese semanal ou bissemanal, preferencialmente LDL aférese, constitui o tratamento primordial na maioria das crianças com HF homozigótica, combinado com altas doses de estatinas e um inibidor da absorção de colesterol [53].
The American Society for Apheresis publicou
as guidelines mais recentes e recomenda a aférese para a hipercolesterolemia familiar utilizando os critérios da FDA para a selecção de doentes, com o objectivo de reduzir tanto o LDL como a Lp(a) em cerca de 40-60% [54]. Conclusão
A dislipidemia continua a ser uma causa central de doença cardiovascular e sua progressão. As medidas não-farmacológicas e a terapêutica farmacológica podem produzir diminuição nos lípidos séricos e nos eventos cardiovasculares. A LDL aférese reduz rapidamente e de forma significativa os lípidos e lipoproteínas circulantes, em doentes com HF homozigótica ou heterozigótica severa, constituindo deste modo, um tratamento adjuvante importante para doentes intolerantes ou que não respondem adequadamente à terapêutica médica.
Referências e leitura recomendada
Artigos de interesse particular, publicados durante o período anual da revisão, foram assinalados como: ● de interesse especial
●● de interesse relevante
1 Jialal I, Devaraj S. Statin therapy in acute
cardiovascular syndromes. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 610-612.
2 Martins JM, Nunes JS, Sabino T, Vale S. Mecanismos
da aterosclerose. Em: Dislipidemias em resumo. 2ª edição. Editado por Permanyer Portugal. Portugal: SPEDM; 2004. pp. 5-18.
3 Saraiva AM. Dislipidemias primárias e classificação.
Em: Dislipidemias em resumo. 2ª edição. Editado por Permanyer Portugal. Portugal: SPEDM; 2004. pp. 19-25.
4 Barbosa AP. Dislipidemias secundárias. Em:
Dislipidemias em resumo. 2ª edição. Editado por Permanyer Portugal. Portugal: SPEDM; 2004. pp. 27-37.
5 National Cholesterol Education Program Expert Panel
on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults
(ATP-III).Bethesda, MD: National Institutes of Health, 2002: VI-1–VI-4. NIH Publication No. 02-5215.
6 Goldstein JL, Brown MS. Familial
hypercholesterolemia. In: Scriver CR, et al, editors. The metabolic basis of inherited disease. New York: McGraw Hill, 1995:1215-45.
7 Marks D, Thorogood M, Neil H, Humphries S. A
review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2003;168: 1-14.
8 Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial
Hypercholesterolemia. In: Scriver CR, BeaudetAL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic basis of inherited disease, vol II . New York: McGraw Hill, 1995:1981-2030.
9 Sözen M, Whittall R, Öner C, et al. The molecular
basis of familial hypercholesterolemia in Turkish patients. Atherosclerosis 2005; 180:63-71.
10 Friedwald WT, Levi RI, Fredrickson DS. Estimation
of the concentration of low density lipoprotein cholesterol concentration in plasma without use of preparative ultracentrifuge. Am J Hum Genet 1972; 18:499-502.
11 Kwiterovich POJ, Fredrickson DS, Levy RI. Familial
hypercholesterolemia (one form of familial type II hyperlipoproteinemia). A study of its biochemical, genetic and clinical presentation in childhood. J Cin Invest 1974; 53(5):1237-49.
12 Leonard JV, Whitelaw AGL, Wolff OH, et al.
Diagnosing familial hypercholesterolemia in
childhood by measuring serum cholesterol. BMJ1977; 1 (6076):1566-8.
13 Scientific Steering Committee on behalf of the
Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. BMJ 1991; 303:893-6.
14 WHO-Human Genetics, DoNDP, Familial
Hypercholesterolemia –Report of a Second WHO Consultation, ed. WHO.1999, Geneva.
15 Cotton R, Scriver C. Proof of ´disease causing`
mutation. Hum Mutat 1998; 12:1-3.
16 Mendes AI. Estilo de vida e factores de risco,
técnicas para auxiliar mudanças. Em: Dislipidemias em resumo. 2ª edição. Editado por Permanyer Portugal. Portugal: SPEDM; 2004. pp. 49-55.
17 Gotto A, Pownall H. Manual of lipid disorders.
Reducing the risk for coronary heart disease. 3ª ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2003.
18 National Cholesterol Education Program Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). Circulation 2002; 106: 3143-421.
19 Thompson GR. LDL Apheresis. Atherosclerosis
2003; 167:1-13.
20 Thomas HP, Steinhagen-Thiessen E. Lipoprotein
(a). Z Kardiol 2003; 92 (Suppl. 3):III/53-8.
21 Thompson GR, Lowenthal R, Myant R. Plasma
exchange in the management of homozygous familial hypercholesterolemia. Lancet 1975; 1:1208-11.
22 Thompson GR, Myant NB, Kilpatrick D et al.
Assessement of long-term plasma exchange for familial hypercholesterolemia. Br Heart J 1980; 43:680-8.
23 Thompson GR, Miller JP, Breslow JL. Improved
survival of patients with homozygous familial hypercholesterolemia treated by plasma exchange. Br Med J 1985; 291:1671-3.
24 Stoffel W, Borberg H, Greve V. Application of
specific extracorporeal removal of low density lipoprotein in familial hypercholesterolemia. Lancet 1981; 2:1005-7.
25 Ziajka P, MD. Role of Low-Density Lipoprotein
Apheresis. Am J Cardiol 2005; 96: 67-69.
26 Thompsen J, Thompson P. A systematic review of
LDL apheresis in the treatment of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2006; 189:31-38.
27 Lane DM, Mc Conathy WJ, Laughlin LO, et al.
Selective removal of plasma low-density
lipoprotein with the HELP system: biweekly versus weekly therapy. Atherosclerosis 1995; 114:203-11.
28 Yokoyama S, Hayashi R, Satani M, Yamamoto A.
Selective removal of low density lipoprotein by plasmapheresis in familial hypercholesterolemia. Ateriosclerosis 1985; 5: 613-22.
29 Mabuchi H, Michishita I, Takeda M, et al. A new
low density lipoprotein apheresis system using two dextran sulfate cellulose columns in an automated column regenerating unit (LDL continuous apheresis). Atherosclerosis 1989; 68: 19-26.
30 Gordon BR, Kelsy SF, Dau PC, et al. for the
Liposorber Study Group. Long-term effects of low-density liprotein apheresis using an automated dextran sulphate cellulose adsorption system. Am J Cardiol 1998; 81: 407-11.
31 Klingel R, Mausfeld P, Fassbender C, Goehlen B.
Lipidfiltration–safe and effective methodology to perform lipid-apheresis. Transfus Apher Sci 2004; 30:245-54.
32 Krebs A, Krebs K, Keller F. Retrospective
comparison of 5 different methods for long-term LDL-apheresis in 20 patients between 1986 and 2001. Int J Artif Organs 2004; 27: 137-48.
33 Julius U, Metzler W, Pietzch J et al. Intraindividual
comparison of two extracorporeal LDL apheresis methods: lipidfiltration and HELP. Int J Artif Organs 2002; 25: 1180-8.
34 Richter WO, Jacob BG, Ritter MM, et al.
Three-year treatment of familial heterozygous
hypercholesterolemia by extracorporeal low-density lipoprotein immunoadsorption with polyclonal apolipoprotein B antibodies. Metabolism 1993; 42: 888-94.
35 Thompson GR, Barbir M, Davies D, et al.
●● Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis 2008; 198:247-255.
36 Bosch T, Lennertz A, Schmidt B, et al. DALI
apheresis in hyperlipidemic patients.
Biocompatibility, efficacy and selectivity of direct adsorption of lipoproteins from whole blood. Artif Organs 2000; 24: 81-90.
37 Bosch T, Gahr S, Belschner U, et al. Direct
Adsorption of Low-Density Lipoprotein by DALI-LDL-Apheresis: results of a prospective long-term multicenter follow-up covering 12291 Sessions. Ther Apher Dial 2006; 10 (3): 210-218.
38 Kobayashi A, Nakatani M, Furuyoshi S, Tani M. In
vitro evaluation of dextrane sulphate cellulose beads for whole blood infusion low-density lipoprotein-hemoperfusion. Ther Apher 2002; 6: 365-71.
39 Richter WO, Donner MG, Schwandt P. Three low
density lipoprotein apheresis techniques in
treatment of patients with familial
hypercholesterolemia: a long-term evaluation. Ther Apher 1999; 3: 203-8.
40 Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, et al. Single LDL
apheresis improves endothelium-dependent
vasodilatation in hypercholesterolemic humans. Circulation 1997; 95: 76-82.
41 Rubba P, Faccenda F, Di Soma S, et al. Cerebral
blood flow velocity and systemic vascular resistance after acute reduction of low-density lipoprotein in familial hypercholesterolemia. Stroke 1993; 24: 1154-61.
42 Rubba P, Iannuzzi A, Postiglione A, et al.
Hemodynamic changes in the peripheral circulation after repeat low density lipoprotein apheresis in familial hypercholesterolemia. Circulation 1990; 81: 610-6.
43 Aengevaeren WRM, Kroon AA, Stalenhoef AFH, et
al. Low density lipoprotein apheresis improves regional myocardial perfusion in patients with hypercholesterolemia and extensive coronary artery disease. JACC 1996; 28:1696-704.
44 Matsuzaki M, Hiramori K, Imaizumi T, et al.
Intravascular ultrasound evaluation of coronary plaque regression by low-density lipoprotein apheresis in familial hypercholesterolemia. JACC 2002; 40:220-7.
45 Nishimura S, Sekiguchi M, Kano T, et al. Effects of
intensive lipid lowering by low-density lipoprotein apheresis on regression of coronary atherosclerosis in patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1999; 144: 409-17.
46 Kroon AA, Aengevaeren WR, van der WT, et al.
LDL-apheresis atherosclerosis regression study (LAARS). Effect of aggressive versus conventional
lipid-lowering treatment on coronary
atherosclerosis. Circulation 1996; 93: 1826-35.
47 Kroon AA, van Asten WN, Stalenhoef AF. Effect of
apheresis of low-density lipoprotein on peripheral vascular disease in hypercholesterolemic patients with coronary heart disease. Ann Intern Med 1996; 125: 945-54.
48 Agishi T. Treatment of arteriosclerotic obstruction
by blood purification. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1996; 97: 563-7.
49 Naoumova RP, Thompson GR, Soutar AK. Current
management of severe homozygous
hypercholesterolemias. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 413-22.
50 Kawaguchi A, Yutani C, Yamamoto A.
Hypercholesterolemic valvulopathy: an aspect of malignant atherosclerosis. Ther Apher Dial 2003; 7: 439-43.
51 Klingel R, Gohlen B, Schwarting A, et al.
Differential indication of lipoprotein apheresis during pregnancy. Ther Apher Dial 2003; 7: 359-64.
52 Civiera F, for International Panel on Management of
Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004; 173: 55-68.
53 Kavey R-EW, Allada V, Daniels SR, et al.
Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients. A Scientific Statement from de American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research. Circulation 2006; 114: 2710-38.
54 Szczepiorkowski ZM, Bandarenko M, Kim HC, et
al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice: evidence-based approach from the apheresis applications committee of the American society for apheresis. J Clin Apher 2007; 22: 106-75.
