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ALEXANDRA TENDA DA CUNHA
NOVOS TRATAMENTOS NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA B - A
PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Dissertação do Mestrado Integrado em Medicina – Artigo tipo “case report”
Orientadora: Dr.ª Maria Alexandra dos Santos Mota da Silva
Categoria: Assistente Hospitalar Graduada de Hematologia Clínica no Centro Hospitalar do Porto e Professora Auxiliar Convidada do Mestrado Integrado em Medicina do ICBAS
Afiliação: Instituto de Ciência Biomédicas Abel Salazar, Rua de Jorge Viterbo Ferreira, nº228, 4050-313, Porto
Ano letivo 2015/2016
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LISTA DE ABREVIATURAS
BCR: Recetor de Células B BR: Bendamustide e Rituximab BTK: Tirosina Cinase de Bruton β2MG: Beta-2-Microglobulina
C: Clorambucil
CHP: Centro Hospitalar do Porto CIRS: Cumulative Illness Rating Scale Del: Deleção
DM2: Diabetes Mellitus tipo 2 EMA: European Medicines Agency
FDA: Food and Drug Administration FISH: Hibridização Fluorescente In Situ FRC: Fludarabina, Rituximab e Ciclofosfamida Hgb: Hemoglobina
IgVH: Cadeia Pesada da Imunoglobulina
IWCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia LLC-B: Leucemia Linfocítica Crónica de células B
mutTP53: mutação do gene TP53
OC: Obinutuzumab e Clorambucil
PI3K: Fosfatidilinositol 3-Cinase
R-CVP: Rituximab, Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisolona SLD: Sobrevivência Livre de Doença
SU: Serviço de Urgência TK: Timidina Cinase
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RESUMO
A Leucemia Linfocítica Crónica de células B (LLC-B) é a leucemia mais comum do adulto e tem um curso clínico bastante heterogéneo. Até recentemente, as terapêuticas padrão não conseguiam dar resposta a alguns grupos de doentes nomeadamente: idosos com ou sem comorbilidades graves; portadores de marcadores de prognóstico desfavoráveis; situações de recidiva ou refratariedade. Ao longo da última década, o interesse pelo microambiente leucémico permitiu o desenvolvimento de novos fármacos com potencial para melhorar as atuais opções de tratamento. A terapêutica da LLC-B está a evoluir de forma dinâmica e rápida em direção a abordagens cada vez mais direcionadas e fortemente baseadas na compreensão da fisiopatologia da doença. O Idelalisib, o Ibrutinib, o Ofatumumab, o Obinutuzumab e o Venetoclax - alguns já aprovados pela European Medicines Agency muito recentemente - têm excelentes resultados no tratamento da doença. Contudo, não estão isentos de efeitos adversos, muitas vezes graves e que podem condicionar a qualidade de vida futura dos doentes. Neste artigo é descrito um doente com LLC-B que foi tratado com o Idelalisib e que é seguido no Serviço de Hematologia Clínica do Centro Hospitalar do Porto.
Palavras-chave: LLC-B, microambiente,
Idelalisib, Ibrutinib, Ofatumumab, Obinutuzumab, Venetoclax.
ABSTRACT
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common leukemia in adults and it presents a rather heterogeneous clinical course. Until recently, the standard therapeutics could not provide response to certain patients with recurrences, refractories, elderly and/or patients with severe comorbidities and patients with unfavorable prognostic markers. Throughout the last decade, the interest in the leukemic microenvironment allowed the development of new drugs with potential for improving the current treatment options. The CLL therapeutic is evolving in a quick and dynamic way towards even more directed approaches strongly based in the comprehension of the physiopathology of the disease. Idelalisib, Ibrutinib, Oftatumumab, Obinutuzumab and Venetoclax, some of them recently approved by the European Medicines Agency, show excelent results in the treatment of the disease. However, they can cause serious adverse effects which may affect the future quality of life of patients. This article describes a patient with CLL who was treated with Idelasilib and that is followed in the Clinical Hematology Service of the Hospital Centre of Porto.
Key-words: CLL, microenvironment, Idelalisib, Ibrutinib, Ofatumumab, Obinutuzumab, Venetoclax
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INTRODUÇÃO E EPIDEDIMIOLOGIA
A Leucemia Linfocítica Crónica de células B (LLC-B) é uma doença incurável, clinicamente heterogénea, que se caracteriza pela proliferação monoclonal e acumulação progressiva de células B maduras, tipicamente CD5, CD19, CD20 e CD23 positivas, no sangue periférico, medula óssea, baço e gânglios linfáticos. [1] A LLC-B é a forma de leucemia mais prevalente nos países ocidentais, correspondendo a cerca de 9% das neoplasias hematológicas. [2] Apresenta uma incidência ajustada à idade de 4,2 casos por 100 000 habitantes [1] [3], e à medida que a incidência anual aumenta com a idade (>30 casos por 100 000 habitantes, a partir dos 80 anos), a prevalência e a mortalidade da LLC-B estão suscetíveis de continuar a aumentar devido às alterações demográficas na sociedade nas próximas décadas. [1] [3] Apesar de ser considerada uma doença do idoso, com idade média ao diagnóstico de 72 anos, 10% dos novos
casos são diagnosticados antes dos 55 anos. [3] A LLC-B é mais prevalente nos homens numa razão de 1,7:1. [4]
ETIOPATOGENIA
Os fatores etiológicos permanecem desconhecidos. A transformação leucémica é iniciada por alterações genómicas que causam a supressão de genes específicos de micro-RNA e aumentam a resistência das células B à apoptose. [1] [5] [6] Há uma suscetibilidade herdada para LLC-B, com um risco de 6-9 vezes maior para familiares. [3]
A sobrevivência das células da LLC-B depende estritamente de um microambiente específico composto por linfócitos T, macrófagos, células dendríticas, que libertam quimiocinas, citocinas e fatores angiogénicos, entre outros (Figura 1). Estes interagem via recetores de superfície específicos ou moléculas de adesão, potenciando a sobrevivência das células tumorais e a progressão da doença. [5] [7]
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A LLC-B é frequentemente diagnosticada em doentes assintomáticos que realizaram exames laboratoriais (hemograma) em avaliações de rotina. Atualmente, a doença é descoberta em estadio inicial em 70 a 80% dos casos. [9] No entanto, cerca de 33% dos doentes podem apresentar-se inicialmente com febre, sudorese noturna e perda de peso. [2]
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de LLC-B requer um número aumentado de linfócitos B monoclonais (≥5000/mL) no sangue periférico, durante pelo menos 3 meses. A clonalidade dos linfócitos B circulantes tem de ser confirmada por citometria de fluxo. Morfologicamente, apresentam-se como pequenos e maduros (citoplasma escasso, núcleo denso, ausência de nucléolos, e agregados de cromatina). Estes podem ser encontrados juntamente com linfócitos atípicos ou pro-linfócitos, que não devem exceder os 55%. [1] [3] [10]
O estudo imunofenotípico é imprescindível para o correto diagnóstico da doença, sendo que as células são caracteristicamente CD5, CD19, CD20 e CD23 positivas. [10] Os níveis de imunoglobulina de superfície (Ig), CD20 e CD79b, são caracteristicamente baixos em comparação com aqueles encontrados em células B normais. [10] [11] [12] Geralmente o exame da medula óssea não é indispensável para estabelecer o
diagnóstico, porém, caso se realize, o aspirado medular deve demonstrar ≥30% de linfócitos e a biopsia poderá revelar uma infiltração nodular ou difusa. [10]
FACTORES DE PROGNÓSTICO
Ao longo dos anos, foram definidos múltiplos fatores de prognóstico que podem ser usados para prever o risco de progressão da doença, os quais se podem dividir entre clássicos e biológicos.
Os clássicos incluem o estadiamento clínico, a contagem e a morfologia dos linfócitos no sangue periférico, o tempo de duplicação dos linfócitos e o padrão de infiltração da medula óssea.
Existem dois sistemas de estadiamento clínico: Rai e Binet. Na Europa, o estadiamento de Binet é o mais amplamente utilizado. Ambos os sistemas são simples, baratos, necessitam apenas de um exame físico e de testes laboratoriais padrão, e descrevem três grandes grupos de doentes com prognósticos diferentes. [13] [14] (tabela 1)
O sistema de estadiamento de Rai define doença de baixo risco (0) em doentes que têm linfocitose. Doentes com linfocitose e gânglios aumentados (I) ou linfocitose com esplenomegalia e/ou hepatomegalia (II) são definidos como doentes com doença de risco intermédio. Doença de alto risco inclui presença de anemia (hemoglobina (Hgb) <11g/dL) (III) ou trombocitopenia (plaquetas <100x103/μL) (IV). [13]
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Tabela 1 Sistemas de estadiamento
Estadios de Binet Estadios de Rai Sobrevivência
média Baixo risco A Hb ≥10g/dL, plaquetas
≥100x103/μL, ≤ 2 áreas envolvidas*
0 Linfocitose no sangue e medula
óssea >10 anos Risco intermédio B Hb ≥10g/dL, plaquetas ≥100x103/μL, ≥ 3 áreas envolvidas I Linfocitose + linfadenopatia II Linfocitose + esplenomegalia e/ou hepatomegalia 5-7 anos
Alto risco C Hb <10g/dL, ou plaquetas <100x103/μL
III Linfocitose + Hb <11g/dL IV Linfocitose + plaquetas
<100x103/μL
<3-4 anos
*áreas envolvidas são fígado, baço e gânglios linfáticos (unilateral ou bilateral) nas regiões inguinal, axilar e cervical.
(Adaptado [15])
A classificação de Binet é baseada no número de áreas ganglionares envolvidas, organomegalias ou presença de citopenias (anemia ou trombocitopenia). O estadio A (baixo risco) caracteriza-se por Hgb ≥10.0g/dL, plaquetas ≥100x103/μL e até
duas áreas envolvidas (essas áreas são referentes ao fígado, baço e gânglios linfáticos inguinais, axilares e cervicais). O estadio B refere-se a Hgb ≥10.0g/dL, plaquetas ≥100x103/μL e presença de três
ou mais áreas ganglionares ou de órgãos envolvidos. O estadio C envolve todos os doentes com Hgb <10.0g/dL, e/ou plaquetas <100x103/μL. [14]
Devido às limitações dos parâmetros clássicos, foram desenvolvidos marcadores de prognóstico biológico que têm sido reconhecidos pelo seu potencial em avaliar a sobrevivência livre de doença (SLD) e a sobrevivência global nos estadios iniciais da LLC-B [16] [17]: níveis séricos de timidina-cinase (TK), de beta-2-microglobulina (β2MG), CD23, alterações citogenéticas detetadas por hibridização fluorescente in situ (FISH), estado mutacional dos genes da região variável das cadeias pesadas das
imunoglobulinas (IgVH) [18], expressão de ZAP70 e CD38. [19] [20]
A Beta2-microglobulina é um marcador serológico que se correlaciona com a carga tumoral e o estadio da doença; uma concentração elevada de β2M (>2x ULN14) está associada a uma menor sobrevivência. [21]
O CD23 é um marcador de superfície das células da LLC-B. Uma elevada concentração sérica de sCD23 indica um prognóstico desfavorável, pois encontra-se associado a diminuição do tempo de duplicação de linfócitos, infiltração difusa da medula óssea e uma rápida progressão da doença. [22]
A TK é uma enzima envolvida nas vias de síntese de DNA. A concentração sérica de TK correlaciona-se com a massa tumoral e com a atividade proliferativa da LLC-B, permitindo predizer a progressão da doença nos doentes em estadio precoce. [23]
As alterações citogenéticas detetadas por FISH podem ser identificadas em 80% dos casos. As mais frequentes incluem alterações estruturais e numéricas: del(17p),
7 del 11q, del 13q, del 6q; e a trissomia do 12. (Figura 2)
A del(17p) é encontrada em 5-8% dos doentes e confere resistência marcada à quimioimunoterapia convencional; a del(17p) inclui quase sempre a banda 17p13 onde está localizado o gene supressor tumoral TP53; as mutações de TP53 (mutTP53) encontram-se em 4-37% dos doentes com LLC-B e estão associadas a mau prognóstico. [24]
Deleções que afetam especificamente a banda 13q14 (del(13q14)), representam a alteração citogenética mais frequentemente observada (55% dos casos). A del(13q14) isolada é tipicamente caracterizada por um curso benigno da doença. [6]
A del(11q)) pode ser encontrada em 25% dos doentes em quimioterapia, com doença avançada e em 10% dos doentes com doença em estadio inicial. [25] [26] A deleção 11q22 envolve o gene ATM implicado nos fenómenos de reparação de DNA, e está
associada à presença de linfadenopatias marcadas e a sobrevivência diminuída.
A trissomia 12 é observada em 10-20% dos pacientes com LLC-B, contudo a relevância prognóstica e os genes envolvidos na patogénese continuam desconhecidos. [27]
Antigamente, acreditava-se que as células da LLC-B não sofriam exposição do antigénio no centro germinativo e subsequente mutação somática dos genes da imunoglobulina. Vários estudos descobriram que aproximadamente 50% dos clones das células da LLC-B exibem a mutação somática das suas cadeias de Ig, o que sugere que alguns clones surgem depois do centro germinativo. O estado mutacional do IgVH divide a LLC-B em duas categorias clínicas diferentes da doença. [28] [29] Os doentes sem genes IgVH mutados apresentam uma condição mais agressiva (doença avançada, progressiva, com morfologia atípica dos leucócitos do sangue periférico, características citogenéticas adversas, evolução clonal, e resistência à terapêutica), do que aquelas com LLC-B mutada. O significado prognóstico das mutações IgVH é independente do estadiamento clínico e das anomalias citogenéticas, particularmente em doentes com doença em estadio inicial. A metodologia necessária para determinar as mutações IgVH não está disponível na maioria dos laboratórios e, uma vez que o estado mutacional está fortemente relacionado com o prognóstico, estudos têm
Figura 2: Classificação hierárquica fortemente preditiva da sobrevivência [17]
8 procurado relacionar marcadores prognósticos e de proliferação que permitam inferir o estado mutacional das IgVH. (Figura 3) [30] [31] [32]
Uma forte expressão de CD38 (30% ou mais dos linfócitos da LLC-B), determinada por citometria de fluxo, está associada a uma morfologia atípica das células neoplásicas, uma infiltração difusa da medula óssea, um aumento de linfócitos no sangue periférico, e a um prognóstico global desfavorável. [33] Por outro lado, o limiar apropriado para definir positividade do CD38 é controverso. [34]
O primeiro marcador a ser correlacionado com o estado mutacional das IgVH foi a expressão do CD38 nas células leucémicas. No entanto, esta relação mantem-se controversa. Atualmente, a expressão do CD38 e as mutações IgVH são consideradas fatores de prognóstico independentes.
A proteína ZAP-70 é uma tirosina cinase necessária para o recetor das células T. Um estudo demonstrou que a expressão de ZAP-70, definida por mais de 20% de células tumorais positivas e determinada por citometria de fluxo, correlaciona-se com a ausência de mutação das IgVH, levando a uma progressão mais rápida da doença e a
uma menor sobrevivência dos doentes. [35] Demonstrou-se que a ZAP-70 era expressa em 100% de doentes com IgVH não mutada e em apenas 10% dos doentes com IgVH mutada. Outros estudos mostraram que a ZAP-70 é encontrada em doentes com níveis elevados de CD38. [36] [37] [21] Vários estudos têm mostrado que, dentro dos vários genes e marcadores, a ZAP-70 é a única com melhor capacidade de prever corretamente o estado de mutação da IgVH (93%). [38] A proteína ZAP-70 e o CD38 oferecem informação prognóstica complementar: doentes que expressam ambos os marcadores parecem ter pior prognóstico. (Figura 3) [39] [38]
Recentemente, projetos de sequenciamento de genomas na LLC-B revelaram uma série de mutações genéticas somáticas recorrentes que ocorrem em paralelo com as aberrações estruturais genómicas acima mencionadas. Estas incluem os genes NOTCH1, MyD88, TP53, ATM, SF3B1, FBXW7, POT1, CHD2, entre outros [26] [40]; em que TP53, ATM, POT1 e CHD2 codificam proteínas criticas envolvidas na sinalização e reparação de DNA danificado. [41]
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COMORBILIDADES
Considerando que a LLC-B é uma patologia frequente em idades mais avançadas, a presença de determinadas comorbilidades vai influenciar a abordagem terapêutica.
A avaliação qualitativa e quantitativa da carga de comorbilidade de determinado doente é avaliada por escalas, no entanto elas são dificilmente utilizadas na prática clínica. A Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) é a escala mais usada nos ensaios clínicos de LLC-B. [42] Um estudo [43] verificou que cerca de 46% dos doentes têm pelo menos uma comorbilidade major (doença arterial periférica, doença cerebrovascular, cardiomiopatia, doença cardíaca valvular, doença pulmonar obstrutiva cronica, diabetes, entre outras), 43% têm comorbilidades minor (hipertensão, dislipidemia e doença osteoarticular) e 11% não têm comorbilidades. Um outro estudo
[44], obteve resultados semelhantes, e concluiu que as comorbilidades mais frequentemente observadas são: hipertensão (55%), hiperlipidemia (37%), doença arterial coronária (24%), fibrilação auricular (21%), diabetes mellitus (22%) e osteoartrite (22%). Estes dados sugerem que a prevalência de comorbilidades nos doentes com LLC-B é elevada.
TRATAMENTO
O tratamento deve basear-se nos sistemas de estadiamento de Rai e de Binet, na condição física, na idade, nas comorbilidades, e nos marcadores de prognóstico biológicos, nomeadamente as alterações cromossómicas (principalmente as de mau prognóstico como a del(17p) e mutTP53.
Os critérios para o início do tratamento podem variar dependendo se o doente é ou não incluído num ensaio clinico. [1] Fora dos
Figura 3: Estratificação do risco para as células não mutadas e mutadas da IgVH: relação com outros marcadores prognósticos e com a sobrevida esperada. [21]
10 ensaios, a decisão de iniciar tratamento exige a presença de doença ativa(segundo os critérios da International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL), e não é modificada por marcadores de alto risco. Os critérios que definem doença ativa são: sintomas B proeminentes; citopenias não derivadas de fenómenos autoimunes e sintomas ou complicações de linfadenopatia; esplenomegalia ou hepatomegalia, tempo de duplicação de linfócitos <6 meses (apenas para doentes com mais de 30.000/mL de linfócitos); anemia autoimune e/ou trombocitopenia com fraca resposta à terapêutica convencional.
A abordagem padrão para os doentes com doença em estadio inicial-intermédio e assintomáticos (Rai 0-I, Binet A) [14] [13], ou seja, sem doença ativa, é uma observação cuidadosa. [10] No entanto, os intervalos de monitorização devem ser ajustados ao perfil de risco do doente, se apresentarem marcadores de alto risco como del(17p) com ou sem mtTP53, IgVH não mutada, del(11q22.3) e níveis séricos elevados de TK ou β2MG. [45]
As classes de fármacos disponíveis para o tratamento da LLC-B consistiam em análogos das purinas (Fludarabina, Pentostatina e Cladribina), agentes alquilantes (Ciclofosfamida, Clorambucil), Bendamustina (um agente alquilante com propriedades dos análogos das purinas), anticorpos monoclonais (Rituximab, anti-CD20; Alentuzumab, anti-CD52), entre outros.
O objetivo do tratamento é a remissão a longo prazo. Embora, seja muitas vezes eficaz, nenhuma terapêutico padrão pode curar a LLC-B.
A Fludarabina, o Rituximab e a Ciclofosfamida (FRC) são o tratamento de primeira linha para doentes com doença em estadio avançado (Binet A e B com doença ativa, Binet fase C; e Rai 0-II com doença ativa, Rai III-IV) mas fisicamente aptos (ativos, sem grandes problemas de saúde, função renal normal) e sem mutTP53. [46] Em idosos (>65 anos), o tratamento com FCR foi associado a uma maior taxa de infeções graves quando comparados com Bendamustina e Rituximab (BR). [47] Assim, neste grupo de doentes a terapêutica com BR deve ser considerada embora produza menores taxas de remissão completa do que com FCR.
Doentes com comorbilidades relevantes, mas sem a mutTP53, a combinação de Clorambucil com anticorpo anti-CD20 - Rituximab, prolonga a sobrevida livre de doença (SLD), quando comparada com a monoterapia podendo ser o padrão de abordagem. [48] [49]
Os doentes com del(17p) e/ou mutTP53 têm um prognóstico desfavorável, com má resposta a esquemas de quimioimunoterapia, tais como FCR. [46] Apesar de existir um risco considerável de complicações por infeções oportunistas graves devido à depleção de células T, o Alemtuzumab poderá ser uma alternativa em alguns doentes que apresentem estas
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alterações genéticas. O transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas em doentes jovens de alto risco citogenético será uma hipótese a considerar dependendo da existência de dador HLA compatível. [50]
Na recidiva, o tratamento de primeira linha só deve ser iniciado em pacientes sintomáticos; os assintomáticos são vigiados periodicamente. A recidiva pode estar relacionada com a aquisição de novas alterações genéticas adversas que devem ser procuradas.
Os doentes com recidiva precoce após terapêutica de primeira linha apresentam, geralmente, um prognóstico muito desfavorável, que não pode ser superado pela intensificação da quimioimunoterapia anterior. O tratamento pode ser repetido se a recidiva ou progressão ocorrerem pelo menos 24 a 36 meses após quimioimunoterapia e se não apresentar mutTP53; se a recidiva ocorrer antes ou se a doença não responder a qualquer tratamento de primeira linha, a terapêutica deve ser mudada. [3]
Recentemente, foram aprovados novos fármacos com eficácia promissora para o tratamento de doentes com del(17p) e mutTP53, doentes com doença recidivante ou resistente ao tratamento. [3]
OBINUTUZUMAB é um anticorpo
monoclonal humanizado e glicogenado que mostrou taxas de apoptose de células B
mais elevadas do que com Rituximab. [51] Tem uma alta afinidade para o epítopo CD20, com aumento da atividade celular citotóxica dependente de anticorpo, baixa atividade citotóxica dependente do complemento, e aumento da indução de apoptose. [52]
Em Novembro de 2013, o Obinutuzumab (infusão intravenosa) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela
European Medicines Agency (EMA) em Julho de 2014 [53], em combinação com o Clorambucil, para o tratamento em primeira linha de doentes idosos com comorbilidades. A aprovação foi baseada em demonstração de uma melhoria na sobrevivência livre de progressão (SLD) num estudo que comparou o uso único de Clorambucil (C) com a combinação de Obinutuzumab com Clorambucil (OC), em doentes não tratados previamente e com CD20-positivo. A PFS mediana que foi de 23,0 meses para o OC e de 11,1 meses para o C, [54] embora não e tenha observado diferenças significativas na sobrevivência global: 8% e 12%, respetivamente [55].
As reações adversas mais comuns (≥10% dos doentes, e numa frequência maior do que no grupo de controle) com a combinação de Obinutuzumab com Clorambucil foram reações relacionadas com a infusão (69%; 21% de grau 3/4), neutropenia, trombocitopenia (40%; 34% de grau 3/4), anemia (12%), febre (10%), tosse (10%), e distúrbios osteomusculares. Mais de 20% dos indivíduos tinham testes laboratoriais
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anormais, incluindo níveis baixos de cálcio e sódio, potássio alto, aumento nos testes de creatinina e função hepática e níveis baixos de albumina. Devido ao risco de trombocitopenia e hemorragia com o Obinutuzumab deve considerar-se a suspensão de fármacos que podem aumentar o risco de hemorragia. Os doentes devem ser advertidos para o risco de reativação do vírus da hepatite B e de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva. [54] [55]
OFATUMUMAB é um anticorpo
completamente humanizado que tem como alvo o epítopo na molécula CD20 expressa nas células B humanas, tornando estas mais suscetíveis ao ataque pelo sistema imunológico. Ou seja, há um aumento de afinidade de ligação a CD20 com uma taxa de dissociação prolongada, resultando num aumento da morte celular devido à maior atividade citotóxica dependente do complemento e atividade celular citotóxica dependente de anticorpo semelhante (comparado com o Rituximab), especialmente em células que expressam baixos níveis de CD20. Parece inibir a fase precoce de ativação dos linfócitos B. [1]
O Ofatumumab (infusão intravenosa) foi aprovado pela FDA em Abril de 2014 [53], em combinação com o Clorambucil, para o tratamento de doentes em primeira linha, bem como resistentes contendo Fludarabina. A aprovação foi baseada nos resultados de um estudo que comparou a
administração isolada de Clorambucil com a sua combinação com Ofatumumab. [56]
A SLD mediana foi de 22,4 meses para doentes que receberam Ofatumumab em combinação com Clorambucil, em comparação com 13,1 meses para doentes que receberam o agente único Clorambucil. [56]
As reações adversas mais comuns com Ofatumumab em combinação com Clorambucil ocorreram em ≥5% dos doentes (≥2% mais do que no grupo de controlo) foram reações de infusão (67%; 10% pelo menos grau ¾), neutropenia, astenia, dor de cabeça, leucopenia, herpes simplex, infeção do trato respiratório inferior, artralgia e dor abdominal superior. [56]
IBRUTINIB
A Tirosina Cinase de Bruton (BTK) conduz à ativação de vias de sobrevivência, tais como NF-JB e MAP cinases através da família Src-cinases, no microambiente da célula da LLC-B. Estas vias têm um papel relevante na transdução de sinal do recetor de células B (BCR). O Ibrutinib é uma pequena molécula que se liga seletivamente e covalentemente ao BTK, inibindo-o. Assim, induz apoptose dos linfócitos B da CLL, interrompe a migração celular, impede a proliferação e evita que as células da LLC-B respondam a estímulos de sobrevivência
(CD40L, BAFF, IL-6, IL-4 e TNF-α)
provenientes do microambiente tumoral. [57] O Ibrutinib (posologia oral) foi aprovado em Fevereiro de 2014 pela FDA e em
13 Outubro de 2014 pela EMA [53], para o tratamento de doentes com LLC-B que tenham recebido pelo menos uma linha terapêutica. O fármaco foi administrado até à progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. Os resultados demonstraram eficácia com 58,3% de resposta global; não foram observadas respostas completas e a duração da resposta variou de 5,6 a 24,2 meses. [58]
As reações adversas mais comuns ocorreram em ≤20% dos doentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia, diarreia, equimoses, infeção respiratória superior do trato, fadiga, dor músculo-esquelética, erupção cutânea, febre, obstipação, edema periférico, artralgia, náuseas, estomatite, sinusite, e tonturas. [57] [58]
IDELALISIB
A classe I de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) regula funções celulares relevantes na oncogénese. [59] A expressão da isoforma PI3K p110 d (PI3K-d) está restrita a células de origem hematopoiética, onde desempenha um papel essencial na proliferação e sobrevivência de células B. Na LLC-B, a via de PI3K é constitutivamente ativada e dependente de PI3K-d. [1] [59] [60]
O Idelalisib é um inibidor seletivo da isoforma PI3K-d, que promove a apoptose das células da LLC-B em tempo e dose dependentes, sem induzir apoptose das células T normais nem das natural-killers, e sem diminuir a citotoxicidade celular
anticorpo dependente; inibe a quimiotaxia pelas células da LLC-B em relação a CXCL12 e CXCL13 e regula negativamente a secreção de quimiocinas. Para além disso, reduz sinais de sobrevivência derivados do BCR ou a partir de células nurse-like, e inibe a BCR e quimiocinas recetor-induzidos por ativação da AKT e MAP (ERK) cinases. [61] O Idelalisib foi aprovado pela FDA dos EUA em Julho de 2014 e em Setembro 2014 pela EMA, em combinação com o Rituximab, para o tratamento de recidivas ou como primeira linha, na presença de del(17p) ou mutTP53. [53] [62] [63]
O ensaio mostrou que doentes tratados com Idelalisib e Rituximab tiveram uma SLD de ≥10,7 meses, comprado aos 5,5 meses para os doentes tratados com placebo e Rituximab. [62] [63]
As reações adversas mais comuns (incidência ≤20%) são diarreia, pirexia, fadiga, náuseas, tosse, pneumonia, dor abdominal, calafrios, erupções cutâneas. As
alterações laboratoriais mais comuns (incidência ≤30%) são a neutropenia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, aumentos de ALT e AST. Existem reações adversas graves e fatais que devem ser advertidas ao doente: hepatotoxicidade, diarreia severa ou colite, pneumonite e perfuração intestinal. [1]
[63] [60]
VENETOCLAX, previamente conhecido por ABT-199, é um mimético do BH3 que atua como antagonista da proteína anti-apoptótica BCL2, levando à morte celular
14 programada das células da LLC-B. Este fármaco apresentou efeitos adversos graves e fatais nos primeiros testes a que foi sujeito, contudo tem uma eficácia muito promissora, que parece ser independente dos parâmetros de prognóstico adversos como a del(17p), IgVH não mutada e a refratariedade à Fludarabina. Está em fase de aprovação para doentes com recidiva da doença ou refratários a tratamento prévio e que têm del(17p). [64] [65] [66]
DESCRIÇÃO DO CASO CLÍNICO
Doente do sexo masculino, de 62 anos, caucasiano, enviado em Janeiro de 2008, à consulta externa de hematologia, do Centro Hospitalar do Porto, devido a alterações analíticas detetadas em hemograma de rotina. Estava totalmente assintomático e ao exame objetivo foram detetadas adenopatias cervicais e supra-claviculares bilaterais com <1cm; sem fígado nem baço palpáveis. O doente negava história familiar de doença hemato-oncológica e como antecedentes patológicos tinha HTA, DM2 e dislipidemia (medicado com sinvastatina, metformina, losartan). O estudo analítico revelou: hemoglobina de 13,9 g/L; leucócitos 28,5x103/μL; linfócitos 16,4x103/μL;
neutrófilos 7,16x103/μL; e plaquetas
258x103/μL; a DHL, as enzimas hepáticas e
os valores de β2M estavam normais. A análise morfológica e imunofenotipica do sangue periférico revelou linfócitos pequenos, maduros com pouco citoplasma e núcleo denso, com positividade CD5, CD19,
CD20 e CD23; e não foram observadas alterações cromossómicas de mau prognóstico por técnicas de FISH. Foi feito o diagnóstico de LLC-B em estadio A de Binet e iniciada vigilância clínica.
Em Junho de 2009, apresentou aumento das adenopatias cervicais bilaterais (a maior a direita de 2cm), aumento da linfocitose (30x103/μL) - sem trombocitopenia ou
anemia -, com estudo citogenético negativo para del(17p), e documentadas por TAC espessamento do anel de Waldeyer, adenopatias mediastínicas e retroperitoneais. Foi considerada progressão da doença para estadio B de Binet e iniciado tratamento com Fludarabina oral em Junho. Completou seis ciclos em Novembro de 2009, com desaparecimento das adenopatias e normalização dos paramentos hematológicos.
Manteve-se em vigilância clínica e assintomático.
Em Agosto de 2011, refere queixas de enfartamento pós-prandial e tumefação na região latero-cervical direita (3cm). Foi detetada esplenomegalia de 6cm abaixo da grade costal bem como linfocitose (28,9x103/μL), mantendo-se sem alterações
citogenéticas de prognóstico desfavorável. Foi tratado novamente com Fludarabina oral tendo completando seis ciclos em Março de 2012, com resposta.
Após 18 meses de conclusão da quimioterapia -Setembro de 2013 -apresentou ao exame físico massa cervical direita (3cm), tendo a TAC revelado uma
15 massa adenopática torácica de 93x52mm que se estendia pelo mediastino. Manteve-se Manteve-sem estudo citogenético desfavorável e iniciou tratamento R-CVP (Rituximab, Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisolona), em Janeiro de 2014. Observou-se boa resposta parcial ao tratamento, com regressão de mais de 50% do tamanho das massas. Completou os 6 ciclos em Maio de 2014.
Doze meses após a conclusão da quimioimunoterapia - Junho de 2015 – apresentou novamente queixas de enfartamento pós-prandial e mal-estar abdominal, bem como tumefação na região cervical direita (4 cm). Na TAC visualizou-se aumento franco do conglomerado adenopático na região lateral direita do pescoço (54x43x84mm) que se estendia até ao cavado supra-clavicular e varias adenopatias no tórax e abdómen. As análises clínicas revelaram 6.46x103/μL
leucócitos, 3.36x103/μL neutrófilos,
2.65x103/μL linfócitos e 205x103/μL
plaquetas e o estudo citogenético mostrou-se negativo para del(17p).
Iniciou no dia 2 de Outubro tratamento com Rituximab e Idelalisib (150 mg/12-12h). O doente tolerou bem o tratamento, não apresentando qualquer intercorrência ou alterações analíticas nomeadamente elevação das enzimas hepáticas. Verificou-se redução das adenopatias após 4 semanas de tratamento.
No dia 26 de Dezembro recorreu ao Serviço de Urgência (SU) por quadro de
diarreia aquosa sem sangue nem muco e sem febre; medicado sintomaticamente com loperamida e redução da dose de Idelalisib para 100mg. No entanto, três dias depois por persistência das queixas e por suspeita de colite secundária, com exame microbiológico das fezes negativo, suspendeu o Idelalisib e iniciou budesonida.
Não foi observada melhoria do quadro clínico apesar das medidas instituídas e no dia 4 de Janeiro de 2016 recorre novamente ao SU por mal estar, diarreia aquosa (>20 dejeções/dia), náuseas, desconforto epigástrico com pirose e eructação que piorava com o decúbito dorsal. Apresentava-se desidratado, hipotenso, com hiponatrémia, lactatos aumentados, lesão renal aguda e DM2 descompensada. Ficou internado até 13 de Janeiro com evolução favorável após introdução de prednisolona e suspensão da budesonida.
Observado na consulta dia 2 de Março apresentando-se ainda bastante debilitado, e referindo episódios de dejeções de consistência mole mas com exame objetivo negativo. A TAC realizada não mostrou adenopatias.
No dia 5 de Abril, ainda sem normalização do trânsito intestinal, foi observada nova adenopatia cervical direita (2cm), analiticamente apresentava hemoglobina de 10g/dL, plaquetas 394x103/μL, leucócitos
8.21x103/μL, neutrófilos 4.91x103/μL e
linfócitos 2.47x103/μL. No entanto o
tratamento foi definitivamente suspenso devido á toxicidade grave.
16
DISCUSSÃO E CONCLUSÃO
O caso clínico reflete a evolução clínica típica de um doente com LLC-B. Embora sem intercorrências, durante os 8 anos de doença, teve necessidade de vários tratamentos após recidivas (não acompanhadas de alterações citogenéticas de mau prognóstico) com intervalo entre elas progressivamente menor.
O tratamento com o Idelalisib está associado a vários efeitos laterais descritos na literatura, entre os quais, os mais graves são a hepatotoxicidade, a diarreia severa com ou sem colite, a pneumonite e a perfuração intestinal. [67] [68] Apesar de o doente estar a responder bem ao Idelalisib (com redução das adenopatias e normalização dos valores hematológicos) apresentou um efeito lateral grave com necessidade de internamento e suspensão do fármaco – diarreia grave com pancolite.
Segundo a literatura, a diarreia é um dos efeitos adversos mais comuns do tratamento com Idelalisib. Num estudo de fase III em doentes tratados com Rituximab e Idelalisib, a diarreia de qualquer grau foi observada em 21% dos doentes, a diarreia grau 3 em 5% e a diarreia grave em 5%. [67] [68] [60]
A gravidade relaciona-se com a fase do tratamento em que ocorre bem como com a resposta aos tratamentos e necessidade de suspensão do fármaco. [67] [68] [60]
No tratamento com Idelalisib estão descritos dois tipos de diarreia. O primeiro tipo tende a ser autolimitada, ocorre nas primeiras 8 semanas de tratamento, é
tipicamente leve a moderada (grau 1-2) e responde ao tratamento com antidiarreicos. O segundo tipo de diarreia é mais tardia, grave (grau 3-4), responde mal aos antidiarreicos e antibióticos, e obriga à suspensão do fármaco. Os estudos consideram que, embora o mecanismo
subjacente da diarreia seja desconhecido, este último tipo está mais relacionado com o Idelalisib, com cultura de fezes negativa e histologicamente com uma colite linfocítica. [69] [70] [60]
O episódio de diarreia que este doente apresentou é consistente com a diarreia tardia descrita na literatura: a diarreia apareceu às 12 semanas de tratamento, foi grave - de grau 4, com mais de 20 dejeções por dia - associada a pancolite e com microbiologia negativa. Para além disso, obrigou à suspensão do fármaco e a internamento devido à sua gravidade e às implicações no estado de saúde do doente: descompensação da DM2, hipotensão, desidratação e lesão renal aguda.
Na literatura está descrito que os sintomas (diarreia ou colite) desaparecem com a suspensão do Idelalisib. Contudo, para diminuição do tempo de resolução, após exclusão de causas infeciosas, o tratamento com budesonida ou corticosteroides está recomendado para doentes com diarreia grave ou colite. O tratamento deve ser continuado até ao desaparecimento dos sintomas; demorando em média 12,1 dias com a budesonida. [67] [68] [60]
17 O doente do caso clinico apesar do tratamento com prednisolona apresenta atualmente - cinco meses depois - algumas alterações do trânsito intestinal que alteram a sua qualidade de vida.
É discutível se este doente, com 70 anos, com as comorbilidades que apresentava (uma major e duas minor) e sem del(17p), foi corretamente selecionado para este tratamento.
As descobertas sobre o microambiente tumoral foram muito importantes para o desenvolvimento de novos fármacos com alvos terapêuticos mais específicos. A abordagem da LLC-B é cada vez mais direcionada e fortemente baseada na compreensão da fisiopatologia da doença.
A introdução destes novos fármacos permite dar resposta às necessidades terapêuticas que muitos doentes precisam.
Contudo, apesar da excelente resposta clínica, não estão isentos de efeitos laterais graves (e até fatais) que podem condicionar a qualidade de vida futura dos doentes. O desafio com estes novos fármacos passa por definir a melhor combinação e sequência de linhas terapêuticas,
A maioria dos ensaios clínicos é feita numa faixa etária mais “jovem” com menos comorbilidades. Uma das questões que se coloca é o impacto que a sub-representação de doentes idosos e/ou com comorbilidades tem na resposta destes ao tratamento com novos agentes e combinações. É desejável que os estudos possam ser generalizados a estes doentes.
AGRADECIMENTOS
À Dr.ª Alexandra Mota pela disponibilidade e apoio cruciais no desenvolvimento desta dissertação.
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