O Músculo na Artrite Reumatoide

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O Músculo na Artrite

Reumatoide

Ricardo M. Xavier

Prof. Associado – FAMED/UFRGS

Chefe do Serviço de Reumatologia – HCPA

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Potenciais Conflitos de Interesses

• Consultorias – Janssen – Pfizer – AstraZeneca • Conferências – Abbott – AstraZeneca – Roche – Janssen – Pfizer • Pesquisas Clínicas – Bristol-Myers Squibb – Janssen – Novartis – Pfizer – Roche

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AR: Além da Articulação



Risco cardiovascular



Infecção



Distúrbios do Humor



Fadiga



Sono



Alteração da composição corporal

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Perda Muscular

 Atrofia Muscular

 Redução do diâmetro da fibra e perda da função contrátil

 Sarcopenia

 Perda de massa muscular e força associada ao envelhecimento

 Muscle wasting (perda de massa muscular) (myopenia)

 Caquexia

 Perda de massa celular corporal

Rall & Roubenoff, Rheumatology 2004,43:1219-1223, Rocha et al, Rev Bras Reumatol 2009;49(3):288-301,

(5)

Caquexia

• Perda de massa celular corporal (BCM)

– BMC: massa muscular + massa visceral + massa

imune

• Sem perda de peso: ↑ massa gorda

(obesidade caquética)

• Morbimortalidade importante

– 5%  ↓ força muscular, ↑ infecções

– 40%  morte

Walsmith J, Roubenoff R Rheumatology 2004; 43:1219 Summers GD et al Rheumatology 2008; 47:1124

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Caquexia

Reumatoide

• 2/3 dos pacientes têm diminuição BMC

– 13 a 14% de diminuição

– 45% com massa gordurosa > percentil 90

• Mecanismos

– Baixa atividade física

– Drogas

– Alterações metabolismo energético

– Alterações hormonais

– Citocinas pró-inflamatórias

Walsmith J, Roubenoff R Rheumatology 2004; 43:1219 Engval Il et al . Scand J Rheumatol 2008 e-pub

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- Coorte (40 anos seguimento) - residentes Minnesota – USA - diagnóstico AR/ não-AR

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Papel do TNF



no Catabolismo Muscular

TNF



IL1 NF-kB Proteassoma 26S Núcleo MURF-1 MAFbx Ubiquitinação proteínas das miofibrilas Degradação Caspases _Apoptose ROS ↓ Insulina, IGF-1 ↓ Síntese proteica

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Caquexia Reumatoide: Tratamento

• Exercícios

– Não piora atividade da doença

– Melhora força, função física e fadiga

– Diminui massa gorda e aumenta massa magra

• Dieta: não efetivo

• Anabolizantes: risco-benefício controverso

- Hurkmanns E et al 2009 Cochrane Database Syst Rev 7:CD006853 - Strasser B et al 2011 Clin Rheumatol 30:623

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• Anti-TNF:

– Não efetivo em modelo animal

– Estudo observacional 12 sem  sem melhora na massa magra (Metsios GS, 2007)

– ECR 26 pcts. MTX x ETN, 24 sem  sem diferença composição corporal (Marcora SM, 2006)

– ECR em 40 pcts: IFX x SZA ou HCQ: IFX levou a aumento significativo (3,8 kg) na massa gorda (Engvall IL et al, 2010)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO CIÊNCIAS MÉDICAS

EFEITOS DA ARTRITE REUMATOIDE

NAS PROPRIEDADES MECÂNICAS E

MORFOLÓGICAS DO SISTEMA

MUSCULOESQUELÉTICO

DENISE BLUM

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MATERIAIS E MÉTODOS

MEDIDAS DAS PROPRIEDADES MECÂNICAS DO QUADRÍCEPS

TORQUE VELOCIDADE : (T – V) em 60°/s TORQUE ÂNGULO: (T – A) em 60°

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RESULTADOS

VALORES DE TORQUE NORMALIZADO (Kg) (T-V) 60° NAS FAIXAS ETÁRIAS A, B e C

* p =0,001

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INTRODUÇÃO SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO PROPRIEDADES MORFOLÓGICAS • Arquitetura Muscular • Eletromiografia • Fadiga muscular

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Fraqueza Muscular na AR: Perda muscular

vs Qualidade do músculo

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Perda Muscular na AR



Grande impacto funcional



Os mecanismos moleculares envolvidos na

perda muscular na AR foram pouco

estudados

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Mecanismos de Atrofia

Teixeira, et al, Rev Bras Reumatol, 2012

Apoptose Autofagia Proteólise Proteossomo Proteases ativadas por Ca+2 Déficit de regeneração (células satélites) Células satélites Miofibra Sarcômero

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Autofagia

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Sinalização intracelular:

Proteases lisossomais

Hasselgren, PO et al. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 290,1: 1-10.

Purintrapiban, J et al. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2003;136,3: 393-401.

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Sistema Ubiquitina-Proteossomo

Hasselgren, PO et al. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 290,1: 1-10.

Purintrapiban, J et al. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2003;136,3: 393-401.

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Ubiquitina-Proteossomo

MuRF-1 Atrogina

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Células satélites são progenitores

miofibrilar

o quiescentes no músculo esquelético

o regeneração das fibras lesadas e hipertrofia muscular

o progenitores mononucleares encontradas no músculo esquelético maduro

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Mecanismos de Atrofia

Teixeira, et al, Rev Bras Reumatol, 2012

Apoptose Autofagia Proteólise Proteossomo Proteases ativadas por Ca+2 Déficit de regeneração (células satélites) Células satélites Miofibra Sarcômero

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Objetivo

Descrever o envolvimento muscular e algumas vias moleculares de proteólise em ratas com artrite

induzida por colágeno (CIA)

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Modelo Experimental de Artrite

Ratos Wistar, fêmeas, 8-12 semanas

Controle

(n=10)

CIA

Colágeno bovino to tipo II + adjuvante completo de Freund

(n=10)

Imobilizado (IM)

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Avaliação

 Padrão da locomoção

 Peso do animal e do músculo gastrocnêmio

 Escore histopatológico de artrite do tornozelo  Mudanças hitopatológicas do músculo

gastrocnêmio

 Diâmetro e área cross-seccional da miofibra

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Avaliação da Locomoção

 Monitor de Atividades IR, Insight Equipamentos

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Resultados

 Escore histopatológico da severidade da artrite no

tornozelo (dia 21)

Controle (n=10) CIA (n=10) Significância

Inflamação sinovial 0,0  0,0 2,6  0,70 p=0,000 Hiperplasia sinovial 0,0  0,0 0,3  0,48 p=0,060 Extensão do pannus 0,0  0,0 2,1  0,88 p=0,000 Fibrose sinovial 0,0  0,0 1,1  0,32 p=0,000 Erosão cartilaginosa 0,0  0,0 1,5  1,27 p=0,013 Erosão óssea 0,0  0,0 0,7  0,48 p=0,000

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Padrão de locomoção antes e

depois do desenvolvimento da

artrite

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Mudanças histopatológicas (HE)

Controle (n=10) CIA (n=10) Significância Atrofia Perifascicular 0,05  0,16 0,40  0,84 p=0,217 Multifocal 0,20  0,26 1,20  0,92 p=0,007 Infiltrado

inflamatório Endomisio _Perimisio 0,15 _0,00_ 0,24 1,10 _{0,00 0,90}_ 0,74 _0,74 p=0,003 _p=0,005 Edema 0,15  0,24 0,80  0,79 p=0,020 Vacúolo

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Medida do diâmetro da miofibra

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Área da miofibra do músculo

gastrocnêmio

Redução de 34% no grupo CIA e 60% na área da

miofibra no grupo imobilizado

Controle (n=10) Imobilizado (n=5) CIA (n=10) Significância Diâmetro da miofibra (m) 69,2  9,6 40,96  3,9 59,9  9,1 p = 0,001 Área da miofibra (m2₎ 7175,6  1418,2 1396,32 121,3  4233,6 1066,1  p = 0,001

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(45)

(46)

Perda de massa muscular em

modelo experimental de artrite

crônica e impacto do

metotrexato e agente anti-TNF

Vivian de Oliveira Nunes Teixeira

Paulo Alabarse, Lidiane Filippin, Jordana Souza, Adriano Linhares, Ricardo Xavier

Laboratório de Doenças Autoimunes – Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Brazil

20-23 de novembro de 2013

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Perda Muscular em CIA –

Tratamentos com ETN e MTX

Indução dia 0

Booster dia 18

Morte

Semanas após o booster 1 2 3 4 5 6

Escore da artrite, edema, peso

Tratamentos Etanercept (ETN) 5,5 mg/kg 2x por semana Metotrexato (MTX) 35 mg/kg 2x por semana

(48)

Escore Clínico da Artrite

Tratamentos

(49)

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Miogenin a CIA ETN MTX 34 kDa a) b) GAPDH 36 kDa

Expressão da Miogenina

(51)

MuRF-1 CIA ETN MTX 44 kDa a) b) GAPDH 36 kDa

Expressão da MuRF-1

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Piloto: Exercício Aeróbico

Moderado em CIA

Indução dia 0 Booster dia 18 4 Morte

Semanas após o início da artrite 1 2 3

Protocolo de corrida

3X/semana 30 min/dia por 4 semanas Fase ativa do treinamento: Vel = 15 m/min

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Piloto: Exercício em CIA



Não foi capaz de alterar os parâmetros clínicos

avaliados

• Escore clínico • Edema

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Piloto: Exercício em CIA

•Redução da perda muscular

–↑ 24% área da miofibra

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

Composição das dietas



Hiperlipídica

• Acréscimo de 10% de óleo de soja



Hipercalórica

• Acréscimo de 10% de sacarose



Hiperprotéica

• Acréscimo de 10% de albumina



Padrão (Ração comercial AIN-93)

63

Ratos com CIA aumentam ingesta

proteica espontaneamente

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Acompanhamento Alimentar

 Os animais serão expostos as 4 dietas

durante todo tempo do experimentos

 A cada 3 dias será pesado o consumo

de cada dieta e o animal

Dia 0 - Indução

Dia - 14 Dia 20 - Morte

Ambientação das dietas Acompanhamento da

alimentação

Acompanhamento do desenvolvimento da artrite Acompanhamento da alimentação

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Ratos com CIA aumentam ingesta

proteica espontaneamente

0-2 3-5 6-8 _9-11 12-14 15-17 18-20 60 70 80 90 100 110 120 * * A

Days after immunization

F o o d I n ta k e ( g ) 0-2 3-5 6-8 _9-11 12-14 15-17 18-20 180 190 200 210 220 230 240 250 260 * * B

Days after immunization

Bo d y W e ig h t (g ) 0-2 3-5 6-8 _9-11 12-1 4 15-1 7 18-2 0 0 5 10 15 20 25 Da ys after immunization * * * Hi g h p ro te in I n ta k e ( % )

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Conclusões

 O desenvolvimento da artrite experimental estava

associada a perda muscular:

 Diminuição da locomoção  Atrofia muscular

 Degradação e proteólise muscular  Proliferação de células satélites

 Diferentes mecanismos da atrofia por desuso

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Regulação da miostatina

W Hamrick MW. IBMS BoneKEy (2010) 7, 8–17. Smith RC & Lin BK. Curr Opin Support Palliat Care 2013, 7:352-60