Autor correspondente: Marcio Ferrarini. Faculdade de Farmácia Universidade do Grande ABC – Av. Industrial, 3330 – CEP.09080-511 Santo André, SP, Brasil - e-mail:marcio.ferrarini@gmail.com
Avaliação do efeito da partição de comprimidos de
furosemida sobre a uniformidade da dose
Ferreira, A.A.A.1; Prates, E.C. 2; Fernandes, J.P.S.1; Ferrarini, M.1* 1Faculdade de Farmácia, Universidade do Grande ABC. Av. Industrial, Santo André, SP, Brasil.
2Faculdade de Saúde - Universidade Metodista de São Paulo – Av. Dom Jaime de Barros Câmara, 100, São Bernardo do Campo, SP, Brasil.
Recebido 13/05/2010 / Aceito 03/12/2010
RESUMO
Buscando avaliar a uniformidade da dose unitária de comprimidos submetidos ao procedimento de partição, este trabalho avaliou a dureza, friabilidade, variação de peso e uniformidade de conteúdo em quatro amostras de comprimidos de furosemida de 40 mg, obtidas de diferentes fornecedores. Todas as amostras estudadas atendiam às especificações oficiais antes de serem submetidas ao procedimento de partição; porém, após serem partidas, o teor de fármaco nas metades apresentou excessiva variação, mostrando que esse procedimento pode ser terapeuticamente desaconselhável.
Palavras-chave: Partição de comprimidos. Uniformidade
de dose. Comprimidos. Terapia oral.
INTRODUÇÃO
Atualmente, a administração de fármacos pela via oral é a terapia de escolha quando se buscam efeitos sistêmicos. Estima-se que aproximadamente 90% de todos os fármacos usados em terapia de ação sistêmica sejam administrados por via oral, exceto em condições de emergência, em que a via parenteral é a via de escolha (Ansel et al., 2003).
Dos medicamentos destinados à via oral, os comprimidos e cápsulas tendem a ser utilizados com maior frequência devido à facilidade de manipulação e identificação, ao seu baixo custo e praticidade na administração e à sua maior estabilidade, uma vez que o fármaco encontra-se na forma sólida, o que minimiza sua degradação (Ansel et al., 2003).
Alguns tipos de fracionamento para comprimidos, como a partição ou a divisão, têm sido práticas comumente adotadas há muitos anos para a obtenção da dose prescrita do medicamento. Isso ocorre especialmente nos casos em
que o paciente necessita de uma dosagem para a qual não há apresentação comercial disponível, quando é necessário obter uma fração do fármaco para os casos de tratamento gradativo com o aumento ou diminuição da dose e para início de uma terapia com a dose mínima possível capaz de reduzir os efeitos adversos ou ajustar uma resposta individual do paciente (Marriot & Nation, 2002).
Em outros casos, a partição de comprimidos é realizada ou recomendada com a finalidade de reduzir o custo da terapia, pois, geralmente, comprimidos com doses individuais mais elevadas são mais baratos que os seus equivalentes em doses menores. Embora a Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Brasil (ANVISA) alerte sobre o fato de que partir comprimidos pode ser prejudicial aos tratamentos de saúde (Anvisa, 2003), essa prática é muito comum no Brasil, podendo ser ainda mais prejudicial ao paciente nos casos em que o medicamento tenha liberação modificada.
O presente trabalho tem a proposta de avaliar a prática de partição de comprimidos não revestidos através da determinação da uniformidade de conteúdo nos comprimidos íntegros e nas metades provenientes de sua partição. Escolheu-se como modelo de estudo a Furosemida, um diurético de alça amplamente disponível no mercado brasileiro na forma de medicamentos de referência, genéricos e similares e cuja metodologia de doseamento, por espectrofotometria, é bastante prática (Pinheiro et al., 2006).
MATERIAL E MÉTODOS
Este estudo se concentrou em quatro amostras de comprimidos de liberação imediata de furosemida, com dose unitária de 40 mg e obtidos de diferentes fornecedores. As amostras foram identificadas como
Amostra 1 (Am1) (Medicamento de Referência, Lote:
L803618, Fab: 04/2008, Val: 03/2011, sendo comprimido sulcado), Amostra 2 (Am2) (Medicamento Genérico, Lote: 0903082, Fab: 08/2008, Val: 07/2010, sendo comprimido não sulcado), Amostra 3 (Am3) (Medicamento Similar, Lote: 2014, Fab: 06/2008, Val: 06/2010, sendo comprimido sulcado) e Amostra 4 (Am4) (Medicamento de Distribuição Gratuita no sistema Único de Saúde do Brasil – SUS -,
Lote: 2579, Fab: Não especificada, Val: 09/2009, sendo comprimido sulcado).
Todos os ensaios foram realizados até um ano depois da data de fabricação dos comprimidos, exceto para a amostra 4, cuja data de fabricação não pôde ser determinada. A partição foi realizada com o auxílio de um cortador mecânico de comprimidos Mezzo & Mezzo, exceto para os comprimidos da amostra 1, em que a partição foi mecânica, uma vez que o uso de cortador gerava mais que dois fragmentos.
Determinação da dureza e friabilidade dos comprimidos íntegros
Os comprimidos foram testados quanto a sua dureza e friabilidade, de acordo com a Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1988), individualmente, em uma amostra de dez unidades para dureza em durômetro Pharma Test modelo PTB311 e 20 unidades para friabilidade, em friabilômetro Nova Ética.
Determinação de variação de peso (peso médio) dos comprimidos
Um total de 20 comprimidos íntegros de cada amostra (am1, am2, am3 e am4) foram avaliados, individualmente, em balança analítica OHAUS modelo Adventure AR2140. Em seguida, dez comprimidos de cada amostra foram selecionados ao acaso, seccionados à metade e suas respectivas massas determinadas da mesma forma.
Determinação de uniformidade de conteúdo de furosemida
A avaliação da uniformidade de conteúdo de furosemida foi realizada de acordo com o método de uniformidade de conteúdo descrito na Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1996). O teor de furosemida foi determinado espectrofotometricamente, empregando espectrofôtometro Shimadzu UV-Vis modelo 1601, individualmente, em uma amostra de dez unidades. Os comprimidos foram analisados na forma íntegra e após terem sido partidos. Cada metade obtida com a partição dos comprimidos foi tratada como uma unidade de análise com metade do teor original.
Determinação do teor de furosemida nos comprimidos
O método utilizado para determinação do teor de furosemida seguiu a metodologia descrita na Farmacopeia Brasileira, com ajustes nas diluições (Brasil, 2006).
Cada comprimido foi transferido para balão volumétrico de 250 mL, ao qual se adicionou solução de hidróxido de sódio 0,1 M até a metade do volume, mantendo-os sob agitação por dez minutos à 150 RPM agitador Orbital (Orbital Shaker, Forma Scientific). Após
agitação, o volume foi completado com hidróxido de sódio 0,1 M, a solução filtrada e uma nova diluição de 1:20 foi feita com o mesmo solvente no doseamento dos comprimidos íntegros e de 1:10 para os comprimidos partidos. As leituras foram realizadas em espectrofotômetro Shimadzu UV-Vis modelo 1601 no comprimento de onda de 271 nm. O teor de furosemida por comprimido foi calculado tomando-se o A (1%, 1cm) de 580.
RESULTADOS
A Tabela 1 apresenta os valores de dureza (N), desvio padrão relativo – DPR (%) e friabilidade (%) obtidos para as amostras (am1, am2, am3, am4) dos comprimidos de furosemida.
Tabela 1: Valores médios de dureza (N), desvio padrão relativo (%) e friabilidade (%) obtidos para as amostras de comprimidos de furosemida 40 mg.
Amostra Dureza (N) ± DPR (%) Friabilidade (%)
1 74 ± 7,9 0,021
2 61 ± 13,6 0,92
3 47 ± 18,7 0,156
4 88 ± 13,7 0,096
A Tabela 2 apresenta a perda de massa (mg) dos comprimidos submetidos ao processo de fracionamento em metades e seus respectivos desvios padrão relativos (DPR) em porcentagem. A perda de massa, em porcentagem, foi calculada a partir da soma das massas das metades em comparação com a massa do comprimido original.
Tabela 2: valores de peso médio (PM), desvio padrão relativo (DPR) e perda de massa (%) dos comprimidos íntegros e após fracionamento.
Peso Médio (mg) ± Desvio Padrão Relativo (%) Amostra ComprimidosÍntegrosa
Comprimidos Fracionados
Metade 1b Metade 2b Perda de
Massa (%) am1 206,1±0,83 98,56±14,2 99,78±12,48 3,7 am2 199,8±0,8 94,9±15,4 87,46±16,4 8,7 am3 142,7±1,26 68,11±12,4 71,98±10,9 1,8 am4 150,3±0,96 76,64±11,8 71,83±12,4 0,88 an = 20 determinações, bn = 10 determinações
A perda de massa em cada unidade pode ser visualizada na figura 1, onde se percebe que existem perdas muito elevadas, chegando a mais de 35% em um dos comprimidos da amostra 2 que, após o fracionamento, havia produzido uma grande quantidade de pequenos fragmentos.
Os resultados dos ensaios de uniformidade de conteúdo podem ser visualizados nas figuras de 2 a 5, em que estão plotados os teores individuais de furosemida para cada unidade ensaiada, tanto do comprimido inteiro quanto após o fracionamento. As linhas horizontais em 85 e 115% do valor rotulado se referem aos limites estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1996) para o ensaio de uniformidade de conteúdo.
Figura 1: perda de massa dos comprimidos submetidos à partição
Figura 2: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 1 (am1) íntegros e após o fracionamento.
Figura 3: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 2 (am2) íntegros e após o fracionamento. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Comprimido Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Amostra 4 60 70 80 90 100 110 120 130 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Comprimido
Porcentagem do valor rotulado (%)
Comprimidos Inteiros Metades 60 70 80 90 100 110 120 130 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Comprimido
Porcentagem do valor rotulado (%)
Comprimidos Inteiros Metades
DISCUSSÃO
A partição de comprimidos é uma prática frequente, seja para redução no custo do tratamento, para a obtenção de uma dose não disponível comercialmente ou para adequar a dose a características particulares da terapia. Comprimidos de preço e dosagens mais altos e comprimidos sulcados são mais frequentemente submetidos à partição pelo paciente (Quinzler et al., 2006).
Nos Estados Unidos, programas de partição de comprimidos têm sido adotados com o objetivo de reduzir os custos anuais de tratamento de pacientes, principalmente naqueles em que a medicação é utilizada continuadamente. Alguns trabalhos clínicos mostram que a instituição do procedimento de partição parece não trazer prejuízos à eficácia do tratamento (Duncan et al., 2002).
Visando a redução pura e simples dos custos associados à terapia, muitas operadoras americanas de planos de saúde se recusam a pagar por terapias que não foram realizadas a partir da partição de doses maiores do medicamento. No entanto, essa prática vem sendo abandonada desde a introdução dos medicamentos genéricos, uma vez que seu custo menor reduz as vantagens econômicas relacionadas ao fracionamento de comprimidos de maior dosagem (Navarro, 2009).
O fracionamento de comprimidos ainda é um assunto bastante discutido. O Institute for Safe Medication
Practices recomenda uma seleção cuidadosa dos pacientes antes da indicação dessa prática, considerando que pode haver pacientes que não têm capacidade de entender o procedimento e reconhecendo que muitos podem não ter a habilidade correta para executar a partição de maneira adequada, contaminando o medicamento ou partindo em porções desiguais. A Instituição adverte ainda que a partição de comprimidos deve se limitar à partição pela metade e é contraindicada em medicamentos teratogênicos, comprimidos de diâmetro pequeno ou assimétricos e comprimidos com revestimento entérico ou com liberação prolongada (Institute for Safe Medication Practices, 2006).
Ainda não existe um consenso sobre os possíveis efeitos do procedimento de partição de comprimidos sobre a eficácia terapêutica. Em um estudo de 12 meses com a administração de sinvastatina, através da partição de comprimidos de maior dosagem no Veteran Integrated
Services Network, a instituição teve uma economia
de 37,6% no custo do tratamento, resultando em uma economia anual de US$ 126.127,00. O monitoramento dos níveis de LDL foi realizado em dois grupos, ambos utilizando a mesma dose de sinvastatina; porém, um grupo utilizou comprimidos inteiros e o outro grupo comprimidos de maior dosagem partidos, não havendo prejuízos para a eficácia ou segurança do tratamento (Parra et al., 2005).
Da mesma forma, um estudo com 2019 pacientes que utilizaram sinvastatina, atorvastatina e lovastatina, na
60 70 80 90 100 110 120 130 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Comprimido
Porcentagem do valor rotulado (%)
Comprimidos Inteiros Metades
Figura 4: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 3 (am3) íntegros e após o fracionamento. 60 70 80 90 100 110 120 130 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Comprimido
Porcentagem do valor rotulado (%)
Comprimidos Inteiros Metades
Figura 5: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 4 (am4) íntegros e após o fracionamento.
forma de comprimidos, propiciou uma economia anual de US$ 138.108,00 sem que houvesse diferença significativa nos níveis de colesterol total e triglicérides antes e após a introdução da terapia com comprimidos partidos. Outros indicadores avaliados, como satisfação do paciente, LDL HDL AST e ALT, não tiveram alterações clinicamente significativas (Gee et al., 2002).
Uma análise cuidadosa das características do fármaco, do medicamento e do paciente deve ser realizada para se definir se um comprimido pode ser partido com segurança. Por exemplo, uma janela terapêutica ampla oferece maior segurança contra possíveis flutuações na dosagem, resultantes de um fracionamento inexato do comprimido; flutuações no nível plasmático podem ser minimizadas quando a meia-vida do fármaco é longa comparada à frequência de administração, portanto, menos sensível à potencial variação nas doses individuais; medicamentos revestidos ou com liberação modificada não devem ser partidos; medicamentos cuja embalagem auxilia no controle da administração, como os contraceptivos não devem ser partidos; não se deve partir medicamentos quando a economia resultante desse procedimento seja irrelevante. A estrutura física do comprimido deve ser considerada. Por exemplo, medicamentos com sulco profundo nas duas faces devem ser preferidos a comprimidos não sulcados. (Gupta & Gupta, 1988). Além disso, é preciso definir se o paciente é capaz de executar o fracionamento (destreza, força e capacidade visual) e se a aderência ao tratamento será mantida, ou seja, se a introdução do fracionamento do comprimido não tornará a terapia excessivamente complicada (Noviasky et al., 2006).
Baseado na segurança, frequência e possibilidade de economia, o trabalho realizado no Massachusetts
General Hospital indica como candidatos à partição
11 medicamentos: clonazepam, citalopram, paroxetina, nefazodona, sertralina, olanzapina, atorvastatina, pravastatina, doxazosina lisinopril e sildenafila. Os autores justificam que essa escolha atende aos critérios de segurança e que a implementação dessa prática gera uma redução de custos significativa sem comprometer a qualidade do tratamento (Stafford & Radley, 2002).
Por outro lado, considerando as especificações oficiais para formas farmacêuticas sólidas, o procedimento de partição produz resultados insatisfatórios. A Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais (ANFARMAG), em seu encarte técnico 65, tratou do assunto da partição de comprimidos tendo estudado os efeitos do fracionamento de comprimidos, especificamente furosemida 40 mg e espironolactona 25 mg. Os autores encontraram uma acentuada variação de massa e resultados de uniformidade de conteúdo fora das especificações oficiais nos comprimidos fracionados, tendo sugerido que o procedimento de fracionamento seja evitado e que, quando o objetivo é a simples obtenção de dosagens menores, que estas sejam produzidas por farmácias magistrais (Pinheiro et al., 2006).
Para os comprimidos de furosemida avaliados neste trabalho, a determinação da massa de cada metade, comparada com a massa inicial do comprimido, mostrou que uma quantidade apreciável do comprimido é reduzida a pó, que não pode ser recuperado, resultando em uma perda significativa da massa e, por consequência, da dose do fármaco (tabela 2); analisando a perda de massa individual,
alguns comprimidos, ao serem partidos, perderam até 35% da massa total (figura 1).
Além da perda de massa, pode-se perceber que as metades produzidas possuem uma variação muito grande em sua massa e que o desvio padrão relativo de massa foi excessivamente alto, mesmo nas amostras provenientes da partição de comprimidos sulcados.
Os resultados obtidos vão ao encontro dos achados de trabalho semelhante, com comprimidos de ciclobenzaprina 10 mg, em que os autores utilizaram dois procedimentos para a partição dos comprimidos: as metades obtidas pelo uso de cortador mecânico possuíam desvio padrão relativo de 11,6% e as obtidas pelo uso de faca de cozinha um desvio padrão relativo de 23,2% (Cook et al., 2004).
O estudo realizado por Peek e colaboradores (2002) mostrou que a idade dos pacientes parece não influir nos resultados, uma vez que 30 pacientes idosos, com idade entre 50 e 79 anos (média 64,9 anos), foram capazes de utilizar um cortador manual de comprimidos, mesmo sem instrução prévia, produzindo metades cujo peso teve variação de 9 a 37% do peso teórico (considerando peso teórico como a metade do peso original do comprimido).
Melhores resultados foram relatados em um estudo recente utilizando 12 medicamentos diferentes na forma tanto de comprimidos revestidos como sem revestimento, sulcados e não sulcados, que foram partidos com o uso de cortador mecânico (Locking Tablet Cutter, Apothecary Products, Inc), pois os desvios padrão relativos obtidos foram menores, variando entre 0,45 e 8,13% com perdas de massa entre 0,04 e 1,14% (Hill et al., 2009).
Embora a correlação não possa ser avaliada com maior rigor devido ao número restrito de amostras deste estudo, a perda de massa não parece ter correlação com a dureza do comprimido (r2 = 0,077), mas sim uma certa
relação proporcional com a sua friabilidade (r2 = 0,81),
ou seja, comprimidos mais friáveis teriam uma perda de massa maior no processo de partição. Essa relação entre a friabilidade do comprimido e a perda de massa pode ser observada de maneira mais discreta nos resultados de trabalho semelhante (Gracia-Vásquez. et al., 2007), em que os autores encontraram uma perda de massa maior em comprimidos mais friáveis.
Interpretando esses resultados pelas especificações atuais da Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1988), que permitiria uma variação de até duas unidades em 7,5% acima ou abaixo da média (para comprimidos com peso médio entre 80 e 250 mg), desde que nenhuma unidade ultrapassasse o dobro desse limite, teríamos as quatro amostras de comprimidos partidos reprovadas com relação à variação de peso.
Nos ensaios de uniformidade de conteúdo, o teor de furosemida, determinado individualmente, em dez unidades dos comprimidos íntegros e em dez metades, observou-se que todos os comprimidos íntegros estão dentro dos parâmetros da Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1996). No entanto, para as metades, tivemos dois comprimidos fora dos limites de 85 a 115% do valor rotulado para as amostras am1 e am4, três comprimidos para a amostra am3 e seis comprimidos para a amostra am2. Os desvios padrão relativos dos teores individuais para os comprimidos fracionados foram 11,8%, 11,7%, 13,3% e 13,0%, respectivamente, para as amostras
am1, am2, am3 e am4, todos ultrapassando o limite de
Em trabalho semelhante, utilizando comprimidos de furosemida do medicamento de referência e genérico, Pinheiro e colaboradores (2006) encontraram as mesmas variações para a uniformidade de conteúdo, no entanto, com desvios padrão relativos ligeiramente inferiores.
A análise dos resultados do teste de uniformidade de conteúdo reforça a recomendação de que o fracionamento de comprimidos sulcados é preferível aos não sulcados (Noviasky et al., 2006). O teste T para as médias de teor do fármaco, no comprimido íntegro e nas metades, mostra que a média do valor teórico entre os comprimidos íntegros e as metades é igual (a = 0,05) para os comprimidos sulcados (amostras am1, am3 e am4), mas estatisticamente diferente para a amostra am2, cujo comprimido não é sulcado. Efeito semelhante pode ser visto no número de comprimidos fora dos limites de 85 a 115% do valor rotulado, que é duas a três vezes maior na amostra am2 que nas outras amostras.
Os resultados deste trabalho indicam claramente que o procedimento de partição de comprimidos é desaconselhável, uma vez que o teor do fármaco é significativamente alterado e a uniformidade das doses individuais apresenta uma irregularidade que levaria ao comprometimento dos níveis plasmáticos e, por consequência, da terapia medicamentosa.
Um procedimento aparentemente simples como a partição de um comprimido que pode trazer vantagens sob o aspecto econômico precisa de uma avaliação cuidadosa, uma vez que o paciente, sem a correta orientação, poderá estar sendo submetido a riscos. Além da redução e da variação da uniformidade de dose, temos também a possibilidade de degradação do fármaco, pois o medicamento é tirado de sua embalagem original e mantido armazenado em condições que podem não ser apropriadas.
No caso da partição para obter doses fracionadas, entendemos que uma alternativa mais adequada, visto que o Brasil dispõe de uma grande quantidade de farmácias magistrais, é a manipulação de cápsulas contendo a dose individualizada do fármaco, como sugerido pela Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais (ANFARMAG), com base nos trabalhos de Pinheiro e colaboradores (Pinheiro et al., 2006).
ABSTRACT
Influence of tablet splitting on dose uniformity
In order to assess the uniformity of the dose of active ingredient in the halves of tablets subjected to splitting, the hardness, friability, weight variability and uniformity of content were studied in four samples of 40 mg tablets of furosemide obtained on the Brazilian market, both whole and split into two parts. All the tablets complied with the official specifications before splitting, but, after this procedure, the drug content in the halves showed excessive variation, indicating that this procedure is inadvisable.
Keywords: Tablet fractioning. Uniformity of dose. Tablets.
oral therapy.
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