Grelina: condição energética e reprodução
Fernando Andrade Souza Igor Frederico Canisso Erotides Capistrano Silva Vicente Ribeiro Vale Filho Álan Maia Borges Jair Perez Osorio
RESUMO
Há mais de duas décadas os principais avanços têm sido realizados na identificação de peptídeos que atuam no hipotálamo, sendo produzidos local ou perifericamente, e que partici-pem do processo homeostático da energia. Neste contexto, a grelina, peptídeo orexígeno de 28 aminoácidos que está primariamente envolvido no controle da ingestão de alimentos e na secre-ção do hormônio do crescimento, propicia novos entendimentos quanto à existência de um eixo hipotalâmico-hipofisário-gástrico, que provê além do controle endócrino da homeostase por meio da secreção do hormônio do crescimento (GH) e da motilidade intestinal o controle do eixo reprodutivo. Este eixo é altamente dependente do estado nutricional. Onde a grelina atuando central e perifericamente, poderá ser descrita como um novo mediador de ligação entre o estado nutricional e o eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal. A ação reprodutiva da grelina não está, aparentemente, restrita à sua expressão e ação direta nas gônadas. Ações extragonadais dentro do eixo reprodutivo também têm sido documentadas, embora os dados sejam escassos. Assim, o isolamento e a caracterização da grelina têm possibilitado o entendimento da fisiologia do anabolismo, do comportamento ingestivo e da homeostase nutricional ligada à reprodução, por meio da secreção do GH e da motilidade gastrintestinal que interage com o cérebro.
Palavras-chave: Nutrição. Hormônio do crescimento. Balanço energético. Ação reprodutiva.
Grelina: Energetic condition and reproduction
ABSTRACT
Since two decades, the main advances have been carried out on identification of peptides that are produced or localized in the hypothalamus and play a role in the energy homeostatic process. With regard to this, ghrelin, a 28-aminoacids orexigen peptide, is involved in the control of feed intake and in the growth hormone secretion, leading to new understanding about the existence of hypothalamic-pituitary-gastric axis that provide homeostasis endocrine control
Fernando Andrade Souza é Médico Veterinário, Doutorando em Ciência Animal, Bolsista CAPES – UFMG. E-mail: femedvet@yahoo.com.br
Igor Frederico Canisso é Médico Veterinário, Mestre em Zootecnia – UFV.
Erotides Capistrano Silva é Médica Veterinária, Mestranda em Medicina Veterinária – UFV. Vicente Ribeiro Vale Filho é Médico Veterinário, PhD, Professor da Escola de Veterinária – UFMG. Álan Maia Borges é Médico Veterinário, PhD, Professor da Escola de Veterinária – UFMG. Jair Perez Osorio é Médico Veterinário, Doutorando em Ciência Animal, Bolsista CAPES – UFMG.
through the growth hormone (GH) secretion and intestinal motility. Reproductive axis is highly dependent of nutritional status, thus, ghrelin acting central and peripherically, may be one of the mediators of nutritional status to the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Ghrelin reproductive action is not, apparently, restrict to its expression and direct action on the gonads. Extra-gonadal actions within reproductive axis also have been reported, although data are rare. Thus, ghrelin isolation and characterization have made possible the understanding of anabolism and intake behavior physiology, and nutritional homeostasis linked to reproduction, through growth hormone (GH) secretion and gastrointestinal motility that interact with brain.
Keywords: Nutrition. Growth hormone. Energy balance. Reproductive action.
1 INTRODUÇÃO
O balanço energético é mantido por meio do sistema homeostático envolvendo tanto o cérebro quanto o metabolismo periférico do organismo. A chave deste sistema é o hipotálamo. Há mais de duas décadas os principais avanços têm sido realizados na identificação de peptídeos que são produzidos ou localizados no hipotálamo e que participam do processo homeostático da energia. Assim, constatou-se a existência do equilíbrio entre os peptídeos anabólicos, que estimulam o comportamento ingestivo e reduzem o gasto de energia, e os peptídeos catabólicos, que restringem a ingestão alimentar e estimulam a mobilização de energia (ORR; DAVY, 2005).
Destes últimos, a grelina, peptídeo orexígeno de 28 aminoácidos, está primariamente envolvido no controle da ingestão de alimentos e na secreção do hormônio do crescimento (FERNÁNDEZ-FERNÁNDEZ et al., 2004). No entanto, em contraste aos efeitos bem documentados, de certos peptídeos, leptina e neuropeptídeo-Y (NPneuropeptídeo-Y), sobre o sistema reprodutivo, poucos são os estudos que têm dado atenção à potencial ação reprodutiva da grelina, apesar de várias linhas de pesquisa terem demonstrado evidências de que possa participar no controle do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal (BARREIRO; TENA-SEMPERE, 2004). O objetivo desta revisão de literatura foi caracterizar o peptídeo Grelina, bem como discorrer sobre as funções já descritas no metabolismo energético e suas possíveis ações na atividade reprodutiva.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Grelina e a ingestão de energia
A descoberta da grelina, peptídeo de ligação endógena dos receptores estimuladores do hormônio do crescimento (GHS), produzida no estômago, hipotálamo e adenohipófise (ESTIENNE; BARB, 2005), têm levado a nova compreensão quanto à existência do eixo hipotalâmico-hipofisário-gástrico, que provê controle endócrino da homeostase por meio da secreção do hormônio do crescimento (GH) e da motilidade intestinal. A grelina estimula a secreção de GH, assim como controla o comportamento e a ingestão de alimentos, por atuar sobre os receptores de liberação do GH na hipófise e no hipotálamo. De forma contrária, as concentrações sistêmicas do GH exercem
retroalimentação tanto negativa quanto positiva sobre a homeostase estomacal da liberação da grelina (ANDERSON et al., 2005).
A grelina possui forte ação orexigênica e lipogênica em mamíferos, favorecendo o ganho de peso e a adiposidade. Também exerce controle homeostático do balanço energético por estar intimamente ligada à regulação da ingestão de alimentos, conectando o trato gastrintestinal ao cérebro. A inibição da expressão dos receptores de grelina no hipotálamo diminui a secreção do hormônio do crescimento, a ingestão de alimentos e a gordura corporal, sugerindo que nesta área, os receptores de grelina são importantes reguladores da secreção do GH e da homeostase energética (UENOA et al., 2005).
Micro-injeções de grelina dentro do núcleo arcuado de ratos induzem a ingestão de alimentos. O NPY e a Proteína Relacionada ao Aguti (AgRP), dois peptídeos orexigênicos leptina-responsivos, são produzidos conjuntamente aos receptores de leptina e grelina nos neurônios do núcleo arcuado (SUGINO et al., 2004). Os neurônios produtores de grelina são alvo de atuação da leptina, hormônio que se caracteriza por forte ação anorexigênica, reduzindo a ingestão de alimentos e a quantidade de gordura, sem alterar a massa corporal, sugerindo que a ação da grelina seja dada em contracorrente, regulando os peptídeos orexigênicos NPY e AgRP, contrapondo os efeitos da leptina sobre a expressão dos neurônios desses peptídeos, o que resulta em aumento da ingestão de alimentos e peso corporal (SUGINO et al., 2002; CHEN et al., 2005; KORHONEN; SAARELA, 2005).
Há relatos, em humanos, de que a ingestão de lipídeos, glicose ou ambos resultam no decréscimo das concentrações plasmáticas de grelina. A ingestão de alimentos promove o aumento de insulina e esta, conseqüentemente, leva à redução da concentração de grelina. O mecanismo pelo qual o aumento de insulina leva ao decréscimo dos valores plasmáticos de grelina permanece desconhecido (SAAD et al., 2002). No entanto, especula-se que a liberação de grelina regula a ativação do sistema parassimpático e, devido à hiperinsulinemia ter ação oposta, acredita-se que, em última ação, o decréscimo observado da grelina plasmática pode ser devido ao menor estímulo do sistema parassimpático induzido pela insulina (YANGA et al., 2005).
A grelina exerce seus efeitos sobre o hipotálamo por meio de três diferentes caminhos: (1) quando sintetizada no estômago, pelas células endócrinas das glândulas oxínticas da região fúndica, alcançando o núcleo arcuado via corrente sangüínea e, possivelmente, em outras áreas do cérebro via transporte ativo através da barreira hemato-encefálica; (2) quando sintetizada na periferia, estimulando os nervos vagais aferentes, que mostram expressão de receptores para o hormônio estimulador do GH (GHS-R); e (3) quando produzida localmente no hipotálamo tendo conexões diretas com células produtoras de NPY/AgRP (KORBONITS et al., 2004).
Os receptores de grelina são sintetizados nos neurônios vagais aferentes e transportados ao seu eferente terminal no estômago. A administração intravenosa de grelina suprime o impulso nervoso dos aferentes vagais. Esses achados sugerem que
os nervos aferentes vagais gástricos determinam o principal caminho de transporte dos sinais da fome ao cérebro por meio da grelina. Ao contrário, a atividade elétrica das fibras eferentes do nervo vago é estimulada pela administração da grelina. Esses dados indicam que o nervo vago é importante para o transporte dos sinais da grelina, não somente do estômago para o sistema nervoso central, mas também no sentido inverso (UENOA et al., 2005).
A grelina é negativamente correlacionada com o peso. Altos níveis de grelina são encontrados em pacientes mantidos com dietas de baixa caloria, em pacientes que sofrem de anorexia devido ao câncer, doenças cardíacas ou devido à anorexia nervosa. O jejum aumenta as concentrações de grelina, bem como a expressão da proteína e do RNAm da grelina estomacal. Especula-se que a elevação do GH relacionado ao jejum poderá ser conseqüência da elevação das concentrações de grelina (KORBONITS et al., 2004).
2.2 Efeito da grelina sobre a secreção do hormônio do
crescimento
O hormônio do crescimento, produzido pelas células da adenohipófise (somatotropos) é crucial para o crescimento, aumento da musculatura, homeostase energética, além de atuar sobre o metabolismo de proteínas, açúcares, gordura e minerais nos mamíferos. Uma série de hormônios estimulatórios e inibitórios, secretados pelo hipotálamo e de origem periférica controlam a liberação pulsátil do GH pelos somatotropos (ANDERSON et al., 2005).
O GH é produzido e secretado devido à interação de dois hormônios hipotalâmicos: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) e a somatostatina. Enquanto o GHRH estimula, a somatostatina inibe a secreção do GH. Alguns estudos, em humanos, demonstraram que a somatostatina diminui os valores sistêmicos da grelina, enquanto os valores de GH demonstraram elevação em resposta ao aumento da grelina sérica (UKKOLA, 2003).
A grelina circula em consideráveis concentrações no plasma de ovelhas e bovinos, assim como em humanos. Células imunorreativas à grelina foram amplamente encontradas distribuídas do esôfago à base das glândulas estomacais oxínticas de vacas, ovelhas, suínos e eqüinos (HASHIZMUE et al., 2005). No entanto, pouco se conhece acerca de sua atividade sobre a liberação do GH e seus efeitos nos animais domésticos. Em humanos a grelina recombinante (rGrelina) estimula a liberação do GH
in vitro, com maior potência do que o GHRH. Desta forma, há interesse em determinar
se, in vivo, ocorre este estímulo para liberação do hormônio do crescimento (SUGINO et al., 2003; 2004).
Células imunomarcadas para grelina foram encontradas distribuídas no abomaso. Desta forma, sugere-se que esta molécula seja secretada pelo estômago e circule pela corrente sanguínea até o local da estimulação da secreção do GH em ruminantes. Em
bovinos, há relatos de que as concentrações plasmáticas de grelina diminuam uma hora após a alimentação e retornem aos seus valores elevados momentos antes da alimentação. Assim, corroborando a idéia da ação da grelina na estimulação do GH, necessária à homeostase energética (HASHIZMUE et al., 2005).
2.3 Grelina e reprodução: ligação entre balanço energético e
fertilidade
Em ratos, um número limitado de estudos tem sido realizado para avaliar os efeitos da grelina sobre a secreção dos hormônios hipofisários. Os dados obtidos até agora indicam que, em ratos machos, a grelina inibe a secreção do hormônio luteinizante (LH) e da prolactina. A regulação da secreção de gonadotropina é feita por meio de uma complexa interação entre hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), ativina, inibina, folistatina, esteróides gonadais e peptídeos (FERNÁNDEZ-FERNÁNDEZ et al., 2004).
O eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenocortical é estimulado pela administração aguda de grelina in vitro, liberando quantidades significativas de GHRH, do hormônio liberador de corticotropina e da arginina-vasopressina (AVP) por implantes hipotalâmicos. Em ratos, alguns estudos demonstraram que a administração intracerebroventricular (i.c.v) de grelina suprimiu a secreção pulsátil do hormônio luteinizante (LH), enquanto outros demonstraram inibição da liberação do hormônio estimulante da tireóide (TSH) (UKKOLA, 2003; FERNÁNDEZ-FERNÁNDEZ et al., 2004).
Também de maneira ainda desconhecida, a grelina, diminui significativamente a responsividade do LH ao GnRH in vitro, embora os seus efeitos estimulatórios diretos na secreção basal das gonadotropinas hipofisárias tenham sido detectados. Diferente de sua ação sobre o LH, a grelina não interfere nas concentrações plasmáticas do FSH (TENA-SEMPERE, 2005).
Levando-se em conta o fato que o eixo reprodutivo é altamente dependente do estado nutricional, a grelina, atuando central e perifericamente, poderá ser um dos mediadores do estado nutricional ao eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal (KORBONITS et al., 2004). Existe grande probabilidade que integradores neuroendócrinos adicionais possam interferir no controle do balanço energético e reprodução. Os dados até agora coletados permitem a especulação de que a grelina possa atuar nesta função fisiológica, já que possui função envolvida no controle da ingestão de alimentos e no eixo somatotrópico (SUGINO et al., 2002; BARREIRO; TENA-SEMPERE, 2004).
Alguns estudos têm demonstrado que a expressão da grelina difere quanto ao sexo e o estádio de desenvolvimento, sugerindo que sua expressão seja modulada por esteróides sexuais. Assim, o número de células secretoras de grelina, os valores de RNAm para grelina no estômago e a concentração de grelina plasmática são
significativamente elevados em fêmeas ovariectomizadas, e seus valores podem ser revertidos quando estas são tratadas com estradiol-17b. Também, a co-localização dos receptores de estrógeno e grelina no estômago, sugerem que o estrógeno tem efeito direto sobre a expressão da grelina (MATSUBARA et al., 2004).
Em ratos, a expressão do gene da grelina foi encontrada durante todo o ciclo estral, verificando-se menores valores no pró-estro e picos no diestro. Além disso, marcadores imuno-reativos de grelina foram localizados, predominantemente, no corpo lúteo maduro e jovem de humanos, estando ausentes nos folículos ovarianos de qualquer estádio do desenvolvimento (TENA-SEMPERE, 2005).
Relatos recentes demonstraram a presença dos receptores para GHS em ovócitos, em células luteínicas de corpos lúteos jovens, maduros e em regressão, além da superfície do epitélio ovariano de humanos, onde a expressão da grelina também foi detectada. Desta maneira, pode haver uma possível relação entre o desenvolvimento folicular ovariano e a grelina que necessita ser melhor estudada (TENA-SEMPERE, 2005).
A ação reprodutiva da grelina não está, aparentemente, restrita à sua expressão e ação direta nas gônadas. Ações extragonadais dentro do eixo reprodutivo também têm sido documentadas, embora os dados sejam escassos. Os efeitos estimulatórios da grelina sobre concentrações séricas da prolactina têm sido observados em seres humanos adultos. Além disso, seus efeitos neuroendócrinos no eixo lactotrópico e gonadotrópico, sua expressão nos endométrios decidualizados e não-gravídicos têm sido encontrados (BARREIRO; TENA-SEMPERE, 2004; TENA-SEMPERE, 2005).
Existem vários locais de controle da secreção dos hormônios hipofisários (SCANES et al., 2005). No entanto, os mecanismos envolvidos permanecem desconhecidos. O óxido nítrico (NO) é um possível mediador da ação da grelina sobre a secreção das gonadotropinas. O NO estimula diretamente a secreção de LH e FSH por meios de mecanismos cálcio-dependentes e de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) independente, e media os efeitos da secreção do GH, relaxamento vascular e ingestão alimentar. Também, o NO hipotalâmico é elevado pela grelina, existindo a possibilidade da grelina estimular a secreção gonadotrópica por meio de sua atuação nos receptores GHS (FERNÁNDEZ-FERNÁNDEZ et al., 2004).
3 CONCLUSÃO
O isolamento e a caracterização da grelina têm possibilitado melhor entendimento da fisiologia do anabolismo, do comportamento ingestivo e da homeostase nutricional ligada à reprodução por meio da secreção do GH e da motilidade gastrintestinal que interage com o cérebro. Outros hormônios peptídicos como motilina, hormônio liberador de tireotropina, leptina, galanina, neuropeptídeo-Y, entre outros, também exercem papel na modulação da secreção do GH e da reprodução, tanto de humanos quanto de animais domésticos. Assim, propõe-se que a grelina possa cooperar com estes sinais regulatórios no controle integrado do balanço de energia e reprodução.
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