TÍTULO: MARCADORES TUMORAIS E A CONTRIBUIÇÃO DA NANOTECNOLOGIA NO TRATAMENTO DA NEOPLASIA MAMÁRIA
TÍTULO:
CATEGORIA: EM ANDAMENTO
CATEGORIA:
ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE
ÁREA:
SUBÁREA: BIOMEDICINA
SUBÁREA:
INSTITUIÇÃO: FACULDADE INTEGRADA METROPOLITANA DE CAMPINAS
INSTITUIÇÃO:
AUTOR(ES): BRUNA LECY MATEUS NIRO
AUTOR(ES):
ORIENTADOR(ES): MARISTELLA CONTE ANAZETTI
RESUMO
O câncer de mama é uma doença genética, sendo mais comum em mulheres e ocorre devido a um crescimento desordenado de células com características anormais. Estas podem gerar um carcinoma benigno, ou seja, são capazes de invadirem outros tecidos, ou podem se tornar agressivo, neste caso havendo disseminação para outros órgãos. A própria paciente através do autoexame nota-se possíveis sinais da presença do câncer, que são: nódulos na mama ou axila, dor mamária e alterações da pele que recobre a mama. Um em cada cinco cânceres de mama possui um gene denominado receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que orienta as células proteicas que estão em excesso a produzir HER2 indicando que se trata de um tumor agressivo. No caso onde há uma suspeita da presença do câncer, são realizados os seguintes exames: hemograma completo, exames de coagulação, entre outros. Estes exames permitem a avaliação dos marcadores tumorais que são proteínas encontradas normalmente em um indivíduo podendo estar presente no sangue, na urina e entre outros líquidos biológicos. No câncer de mama os marcadores mais específicos são: CEA, p53, HER2, entre outros. Os fármacos em geral são moléculas que conseguem atravessar a membrana plasmática, chegando tanto às regiões afetadas quanto as regiões não afetadas, causando os efeitos colaterais da droga. Em muitos casos, entretanto, a eficácia do medicamento pode ser melhorada, reduzindo sua toxicidade, os efeitos colaterais e possíveis problemas nas aplicações em humanos. Neste trabalho, foram revisados artigos científicos, jornais nacionais e internacionais, PubMed, Scielo, Instituto Nacional de Câncer (INCA) publicados a partir do ano de 2005 a 2017, que abordam como tema central estudar os marcadores tumorais utilizados no diagnóstico e tratamentos do câncer da mama a partir de estudos científicos. Sabe-se que o elevado número de mulheres na faixa de 40 anos são afetadas por essas células cancerígenas, estudos são feitos para que a taxa de mortalidade seja reduzida.
SUMÁRIO
1. REVISÃO DA LITERATURA...03 1.1 Marcadores tumorais...04 1.2 Desenvolvimento de medicamentos...07 1.3 Nanotecnologia...09 2. OBJETIVOS...11 2.1 Objetivos gerais...11 2.2 Objetivos específicos...11 3. JUSTIFICATIVA...12 . 4. METODOLOGIA...13 5. BIBLIOGRAFIA...143
1. REVISÃO DA LITERATURA
O câncer de mama é uma doença genética, sendo mais comum em mulheres, ele ocorre devido a um crescimento desordenado de células com características anormais. Estas podem gerar um carcinoma benigno, ou seja, são capazes de invadirem outros tecidos, ou podem se tornar agressivo, neste caso havendo disseminação para outros órgãos (JOBIM et al., 2008; DANTAS et al., 2009).
Existem diversas variedades de carcinomas divididas em subtipos e subclasses. Dentre eles os dois mais comuns é o carcinoma ductal que origina-se dos ductos mamários e o carcinoma lobular que origina-se nos lóbulos onde são responsáveis pela produção do leite materno (INCA, GOBBI, 2012).
O câncer de mama se apresenta com predomínio em mulheres acima dos 40 anos de idade, porém isto não dispensa as chances de mulheres mais jovens desenvolverem esta patologia (ROSA, RADÜNZ, 2012; MORAES et al., 2006).
A própria paciente através do autoexame nota-se os possíveis sinais da presença do câncer de mama, que são: nódulos na mama ou axila, dor mamária e alterações da pele que recobre a mama. (ROSA, RADÜNZ, 2012; INCA).
O diagnóstico conclusivo para o câncer de mama somente pode ser estabelecido mediante uma biópsia de área suspeita, seja no exame físico, na mamografia, ultrassom das mamas ou ressonância magnética (INCA).
Além da biópsia outros exames complementares são solicitados para auxiliar no diagnóstico e no tratamento do câncer de mama: A mamografia é um exame por imagem capaz de identificar nódulos mesmo antes de serem palpáveis (INCA). Já o ultrassom das mamas avalia a forma e consistência das mamas, ajudando diferenciar os nódulos sólidos dos cistos, podendo também servir como complemento à mamografia (INCA). A ressonância magnética utiliza um campo magnético para produção de imagens do corpo humano, sem a utilização de radiação, é recomendada para o rastreamento apenas em populações de alto risco, como pacientes com histórias familiares confirmadas ou com suspeita, pacientes sabidamente predispostas geneticamente ao câncer ou pacientes que já tiveram um primeiro câncer de mama (Instituto Oncoguia, 2014; INCA).
4 Quando diagnosticado nos estágios iniciais da doença, há uma grande chance de melhora. Os fatores importantes a serem verificados são o tamanho do tumor, o grau histológico, a posição dos linfonodos e a idade (MORAES et al., 2006). Alguns fatores como sobrepeso, alcoolismo, alterações hormonais aumentam o risco de desenvolver a doença (DANTAS et al., 2009).
Mulheres com mutações no gene BRCA1, localizado no marcador cromossômico 17q21, possuem chance de desenvolver carcinoma de mama e ovário durante toda a vida. Já em mulheres com mutação no gene BRCA2, localizado no marcador cromossômico 13q12-13, tem chance de desenvolverem um carcinoma de mama ao longo de sua vida, existindo não somente esses genes, mas sim muitos outros (DANTAS et al., 2009).
Um em cada cinco cânceres de mama possui um gene chamado receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que orienta as células proteicas que estão em excesso a produzir HER2 indicando que se trata de um tumor mais agressivo. Os tumores com os níveis de HER2 elevados são citados como HER2 positivo (HER2+). Esses cânceres tendem a crescer e se espalhar de forma mais agressiva do que outros tipos de câncer de mama (Instituto Oncoguia, 2014).
No caso onde há uma suspeição da presença do câncer de mama, são realizados inicialmente os seguintes exames: Hemograma completo, exames de coagulação, hemossedimentação, proteína C reativa, perfil lipídico, perfil hepático, perfil hormonal, entre outros. Estes exames permitem a avaliação de vários perfis, dentre eles a dos marcadores tumorais (Instituto Oncoguia, 2014).
1.1 Marcadores tumorais
Os marcadores tumorais são proteínas encontradas normalmente em um indivíduo podendo estar presente no sangue, na urina e entre outros líquidos biológicos. A detecção clínica destas proteínas é utilizada para diagnosticar e acompanhar tratamentos de tumores. Quando presentes em níveis elevados pode indicar a suspeita da presença de um tumor, já que comumente o próprio tumor ou o sistema imunológico gera este aumento como resposta a presença do câncer. Desta forma, através da produção destes marcadores obtêm-se informações sobre o tumor e como ele poderá reagir aos diferentes tipos de tratamento. Esses marcadores
5 podem ajudar na detecção em estágios variados, desde estágios iniciais até estágios avançados (ALMEIDA et al., 2007).
Existem diversos tipos de marcadores tumorais, porém cada marcador apresenta uma sensibilidade diferente para cada tipo de tumor. No caso do câncer de mama os marcadores mais específicos são: CEA, p53, C-erbB-2 ou HER2, MMP-9, Catepsina D, CA27.29 e CA15-3 (ALMEIDA et al., 2007).
O Antígeno Carcinoembrionário (CEA) é uma proteína normalmente encontrada em pequenas quantidades no sangue de pessoas saudáveis, porém acaba se tornando elevada em algumas pessoas que possuem o câncer. Muitas vezes, o aumento dos níveis de CEA pode sugerir que o tratamento atual não está funcionando (ALMEIDA et al., 2007).
A proteína p53 foi encontrada no cromossomo 17 que exerce uma importante função controlando o ciclo celular e prevenindo mutações do genoma. Esta proteína p53 tem o papel de bloquear a duplicação celular nas células que sofreram danos no DNA, havendo tempo para reparação (ALMEIDA et al., 2007; ARRUDA et al., 2008; Centro de Ciência Junior, 2017).
Um marcador tumoral chamado C-erbB-2 ou HER2 apresenta uma expressão aumentada indicando prognóstico ruim, com o tratamento correto pode ter maior beneficio com a quimioterapia (ALMEIDA et al., 2007).
Outro marcador tumoral importante é o MMP-9 (metaloproteinases da matriz 9) que contribui para a digestão dos componentes da estrutura de proteção da membrana. Para avaliar a expressão da MMP-9, foi utilizado o anticorpo monoclonal de rato. MMPs são produzidas por diversos tipos de células, incluindo os macrófagos e neutrófilos (JOBIM et al., 2008).
Outro marcador bastante conhecido e estudado é a Catepsina D, que é uma endoprotease lisossomal ácida, está ligada a estimulação da síntese de DNA e mitose durante a regeneração tecidual (ALMEIDA et al., 2007).
O marcador tumoral CA27-29 é encontrado no sangue dos pacientes que possuem câncer de mama, é um pouco parecido com a CA15-3 a diferença está na localização precoce da doença, possibilitando mais tempo para medidas terapêuticas corretas (ALMEIDA et al., 2007).
O CA15-3 é um marcador tumoral mais conhecido, é sensível e específico, de acordo com a localização e a extensão do câncer de mama indicando
6 o estágio em que se encontra. A sensibilidade varia de acordo com o tamanho tumoral e a localização do câncer. É usado para diagnóstico prematuro, precedendo os sinais clínicos em até 13 meses (ALMEIDA et al., 2007).
Já para determinar o fenótipo e estabelecer um diagnóstico e prognóstico do câncer utiliza-se normalmente os testes: imuno-histoquímico (IHQ), hibridização fluorescente in situ (FISH) e hibridização cromogênica in situ (CISH) (NIIKURA et al., 2012).
Atualmente é influenciada por vários fatores, desde a fase pré-analítica que é a fixação e processamento dos tecidos, passando pela fase analítica, escolha de anticorpos primários e sistema de visualização, até a fase pós-analítica, interpretação de dados. O teste imuno-histoquímico é utilizado em diferentes acontecimentos do câncer mama, no qual analisam os fatores preditivos e prognósticos do câncer (SALLES et al., 2009; CINTRA et al., 2011).
O teste imuno-histoquímico avalia se o tumor tem os receptores hormonais, assim como o estrógeno, a progesterona e o HER2, esses receptores selecionam um hormônio especifico que é levado até o tumor, logo se liga ao receptor fazendo com que essa célula se multiplique intensificando a doença. Estrógeno e progesterona são hormônios que temos circulando normalmente pelo nosso corpo, já o gene HER2 é capaz de ser encontrado em todas as células do organismo, ajudando as células a se dividirem (SALLES et al., 2009; CINTRA et al., 2011).
A hibridização fluorescente in situ (FISH) é o mais moderno método para detectar alterações genéticas em associação com a morfologia celular, tais como amplificações, fusões e translocações, que podem ser importantes para o diagnóstico, prognóstico e orientação terapêutica de um grande número de tumores, permitindo a identificação, visualização do produtor da reação por substâncias fluorescentes, através de sondas, utilizando microscópios óticos (CASSALI et al., 2008; NEVES, GUEDES, 2012; Fonte Medicina Diagnostica).
As vantagens de FISH sobre o teste imuno-histoquímico é a facilidade de criar sondas especificas em vez de produzir anticorpos monoclonais. Sendo também mais específica e sensível entre os anticorpos disponíveis, no qual no imuno-histoquímico pode haver erros de fixação e processamento do tecido, gerando falso-negativos (NEVES, GUEDES, 2012).
7 A hibridização cromogênica in situ (CISH), é um exame que detecta alterações genéticas em associação com a morfologia celular, detectando o genoma dos vírus, podendo ser importantes para diagnóstico e prognóstico. O CISH funciona de forma semelhante ao FISH, usando pequenas sondas de DNA para determinar o número de genes HER2 nas células neoplásicas (Fonte Medicina Diagnóstica; Instituto Oncoguia, 2014).
1.2 Desenvolvimento de medicamentos
O desenvolvimento de medicamentos demonstra grandes avanços tecnológicos, portanto o conhecimento em relação aos genes humanos responsáveis pelo crescimento das células cancerígenas envolve no tratamento terapêutico o uso de anticorpos monoclonais (SANTOS et al., 2006; VIEIRA, GAMARRA, 2016).
O Anticorpo monoclonal iniciou em meados de 1890 quando o pesquisador Paul Ehrlich teve uma ideia no qual uma droga característica é ligada a um transportador que atinge somente as células-alvos, tendo como resultado uma diminuição dos efeitos colaterais e eficiência mesmo administrando doses menores. Em 1975 foi descoberta pelos pesquisadores Georges J. F. Köhler e César Milstein a técnica de hibridização celular (SANTOS et al., 2006).
Figura 1: Representação sobre a produção dos hibridomas.
Fonte: http://oportaldomundobiologico.blogspot.com.br/2011/04/
Os hibridomas são produtos da fusão in vitro de mielomas com linfócitos B normais, que preservam a capacidade de se propagar em cultura e de secretar anticorpos de interesse, características herdadas dos parentais mielomas e linfócitos
8 B normais. Após a fusão ocorre a seleção e a clonagem dos hibridomas de interesse, esta técnica permite a obtenção de quantidades ilimitadas de anticorpos homogêneos e altamente específicos (SANTOS et al., 2006) (Figura 1).
A utilização terapêutica dos anticorpos monoclonais murinos está associada com a produção de HAMA (anticorpos humanos anti-anticorpos de camundongos) o que reduz a efetividade da terapia com anticorpos em longo prazo, podendo limitar o seu uso para uma única dose minimizando os efeitos adversos (SANTOS et al., 2006).
Os anticorpos monoclonais são proteínas produzidas pelo nosso organismo que auxiliam no sistema imunológico, combatendo agentes virais, microbiológicos. São originadas de um linfócito B, que é selecionado aleatoriamente e replicadas inúmeras vezes, como um clone (CORDEIRO et al., 2014).
São capazes de reconhecer e de se ligar a antígenos tumorais específicos, desencadeando respostas imunológicas. Existem mecanismos que bloqueiam receptores de crescimento, induzem a apoptose, liga-se a células-alvo, recrutam funções como citotoxicidade, entre outros. A recombinação gênica ajudou a humanizar o anticorpo e reduzir a imunogenicidade dos anticorpos (DEL DEBBIO, TONON, SECOLI, 2007).
As drogas que são constituídas de anticorpos pelos pesquisadores possuem um método de tratamento mais característico as células doentes, preservando as células saudáveis e minimizando os efeitos colaterais. Um dos medicamentos utilizados é chamado de Pertuzumabe (Perjeta), junto com Trastuzumab (Herceptin) em pessoas que tem câncer de mama e acabou se espalhando para diferentes partes do corpo e que não receberam tratamento que seria a quimioterapia (CORDEIRO et al., 2014).
O Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado, ele se liga ao receptor HER2 que está presente nas células cancerígenas da mama, esse receptor tem como objetivo retardar o crescimento e estimular o sistema imunológico a ter uma reação maior sobre a celular, reduzindo cada vez mais a doença e melhorando a resposta terapêutica (CORDEIRO et al., 2014).
Os efeitos colaterais do Trastuzumab são relativamente leves e raros, podendo incluir febre, calafrios, fraqueza, náuseas, vômitos (SANTOS et al., 2006).
9 O tratamento combinado de trastuzumab e quimioterapia geralmente funcionam melhor do que a quimioterapia administrada isoladamente (CORDEIRO et al., 2014). O Pertuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 que inibe o receptor, tem um mecanismo de ação que é complementar ao anticorpo trastuzumab. Os efeitos colaterais comuns incluem diarreia e diminuição dos glóbulos brancos (BASELGA et al., 2012).
O tratamento ainda é bastante discutido, devido aos efeitos colaterais da quimioterapia, no qual acaba afetando a qualidade de vida dos pacientes e também dos altos custos hospitalares. Para impedir, temos a aplicação de um fármaco que se liga diretamente nas células tumorais minimizando os efeitos colaterais, e temos também a mastectomia preventiva, é uma cirurgia que remove as mamas mesmo antes do câncer ser encontrado, reduzindo assim os riscos. Essas pessoas têm de se ingressar em programas de seguimento e controle, participando de programas educativos, que influenciem no autoexame mamário e aconselhamento genético, visto que alguns casos o câncer pode retornar (OLIVEIRA et al., 2012; SANTOS, SANTOS, VIEIRA, 2014; DANTAS et al., 2009).
As células se dividem originando a repetição de seu genoma, durante a replicação, os genes podem ser modificados, alguns não tendo resultados, mas produzem células cancerosas quando ocorrem em genes de classes especificas (TEIXEIRA, 2007).
1.3 Nanotecnologia
Os fármacos em geral são moléculas que conseguem atravessar a membrana plasmática, chegando tanto às regiões afetadas quanto as regiões não afetadas, causando os efeitos colaterais do medicamento (VIEIRA, GAMARRA, 2016). Basicamente, com o avanço da engenharia genética, as nanopartículas ou nanocarreadores estão sendo implantados nos vasos sanguíneos para ajudar no tratamento de células cancerígenas e também possuir uma eficácia terapêutica dos quimioterápicos (VIEIRA, GAMARRA, 2016).
Baseada nas técnicas de diagnósticos as nanopartículas oferecem uma grande sensibilidade para células cancerígenas em estágios iniciais, havendo uma
10 chance de cura aos pacientes, evitando claramente atingir os outros estágios da doença (CANCINO, MARANGONI, ZUCOLOTTO, 2014).
Relativamente são estruturas pequenas associadas a uma substância ativa que é capaz de transportar o medicamento a um alvo específico matando as células doentes. Minimizando possíveis problemas nas aplicações em humanos, sem sobrecarregar o organismo (VIEIRA, GAMARRA, 2016).
Em muitos casos, entretanto, a eficácia do medicamento pode ser melhorada, reduzindo sua toxicidade e também os efeitos colaterais, associado a algum tipo de nanoparticulas, mantendo sua concentração no sítio de ação por tempo suficiente para ação terapêutica (VIEIRA, GAMARRA, 2016; ARAÚJO, ANDRADE, ROLIM, 2014).
As nanoparticulas são excelentes devido a sua semelhança e a capacidade de se modificar, além de não serem toxicas e não imunogênicas. Uma das principais nanoparticulas descritas são óxidos metálicos, eles se ligam seletivamente a células cancerígenas, ficando clara no scanner, essa nanoparticula libera um sinal de alto contraste em imagens de ressonância magnética ou também tomografia computadorizada. Outra nanoparticula é a de ouro que é usada para aumentar a distribuição de luz nas endoscopias. Outra nanoparticula é os pontos quânticos, que emitem de variadas cores dependendo do seu tamanho, detectando marcadores múltiplos, entre outras (VIEIRA, GAMARRA, 2016; OLIVEIRA, GARG, SANTANA, 2015; VASCONCELOS, 2011).
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2. OBJETIVOS
2.1 Objetivos gerais
O objetivo geral é estudar os marcadores tumorais utilizados no diagnóstico e tratamentos do câncer da mama a partir de estudos científicos e nanotecnológicos.
2.2 Objetivos específicos
a) Identificar o histórico dos anticorpos monoclonais utilizados para terapia do câncer;
b) Identificar os marcadores tumorais do câncer de mama; c) Abordar aspectos do câncer de mama e tratamento;
d) Identificar mecanismos de tratamento através da nanotecnologia;
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3. JUSTIFICATIVA
A utilização de marcadores tumorais tem crescido ao longo do tempo, e
atualmente existe mais de cinco marcadores diferentes, cada um deles apresenta uma sensibilidade diferente para cada tipo de tumor que por sua vez se torna útil para estabelecer um prognostico ao pacientes (ALMEIDA et al., 2007; SANTOS et al., 2006).Sabe-se que o elevado número de mulheres na faixa de 40 anos são afetadas por essas células cancerígenas, estudos são feitos para que a taxa de mortalidade seja reduzida (ROSA, RADÜNZ, 2012).
Deste modo o surgimento de novos tratamentos através da nanotecnologia vem se tornado um grande avanço tecnológico especialmente no carregamento e liberação de fármacos para melhoria da eficácia terapêutica (VIEIRA, GAMARRA, 2016; OLIVEIRA, GARG, SANTANA, 2015).
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4. METODOLOGIA
Neste trabalho, serão revisados artigos científicos, revistas, jornais nacionais e internacionais, publicados a partir do ano de 2005 a 2017, que abordam como tema principal a neoplasia mamária e seus marcadores tumorais onde todas as possíveis causas e fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama estejam descrita. Será realizada uma pesquisa nos principais bancos de dados: PubMed, Scielo, Instituto Nacional de Câncer (INCA). Também será realizada uma busca pelo Google Acadêmico além de outras publicações encontradas diretamente na internet. Serão utilizadas as seguintes palavras-chaves: Câncer de mama, marcadores tumorais, anticopos monoclonais, diagnóstico e prognóstico do câncer, biofármacos e nanocarreadores.
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5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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