INTRODUÇÃO
As neoplasias mamárias são o segundo tipo de tumor mais freqüentes em cães (MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Estudos têm demonstrado que a incidência de neoplasias mamárias aumenta, conseqüentemente, ao aumento da expectativa de vida da população canina, e principalmente, caso não seja realizada a prática da ovariohisterectomia (OSH) em cadelas jovens, ou então, havendo o uso de medicação contraceptiva para controlar o ciclo éstrico (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
O risco de desenvolver tumor mamário com a retirada dos ovários anteriormente ao primeiro cio é de 0.05%, cerca de 8% depois do primeiro cio, e 26% após o segundo cio, se comparado com cadelas inteiras (SCHNEIDER et al., 1969). A ovariohisterectomia após o quarto cio, ou acima de dois anos de idade tem pouco efeito caso a finalidade seja de proteção contra o desenvolvimento de tumores mamários malignos, segundo MISDORP et al. (1988). Portanto, a melhor forma de reduzir a incidência desse tipo de neoplasia é através da conscientização dos proprietários, ressaltando que a probabilidade de desenvolvimento de tumores mamários aumenta com a idade do animal, portanto, a idade média de manifestação tumoral, nas cadelas, está entre 10 a 12 anos de idade (LANA et al., 2007).
Em gatos, o tumor mamário é o terceiro tipo mais comum de neoplasia, cerca de 10 a 12%, aparecendo após os tumores de pele e os do sistema hemolinfático, constituindo 17% nas gatas. (FAN, 2007; LANA et al., 2007; MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Segundo Getty (1981) o tipo histológico das neoplasias mamárias em felinos está diretamente ligado ao fator prognóstico, sendo que o tipo mais encontrado nestes são os adenocarcinomas. Apesar da incidência deste tipo de tumor na espécie felina ser inferior à metade da incidência na espécie canina, a percentagem de neoplasias malignas é superior, estimando-se que 85% a 93% dos tumores mamários das gatas apresentam comportamento maligno (LANA et al., 2007). Por esta razão a metastização linfática é comum, tendo-se observado que mais de 80% das gatas com neoplasias mamárias malignas apresentam metástases em um ou mais dos seguintes órgãos: linfonodos, pulmões, pleura, fígado, diafragma, glândulas adrenais, rins e ossos (LANA et al., 2007; VSSOb, 2008).
Assim como em cães, os tumores mamários afetam principalmente as fêmeas, apresentando baixa incidência em machos, compreendendo apenas 1% a 5% do total dos
tumores, sendo até raras nos mesmos, porém, quando incidem apresentam extrema agressividade (LANA et al., 2007).
O uso de progestágenos aumenta a incidência de tumores de mama, bem como as pseudocieses. Em contrapartida, a castração precoce tende a diminuir esta incidência nas fêmeas. Estudos demonstram que gatas submetidas à OSH antes do primeiro ano de idade têm significativa redução na incidência do carcinoma mamário (OVERLEY et al., 2005).
Algumas características como modo e taxa de crescimento, volume total do tumor e envolvimento dos linfonodos regionais são fundamentais para a determinação do prognóstico e a melhor forma de tratamento. Os tumores malignos têm crescimento rápido e o modo de crescimento de uma neoplasia é freqüentemente o indicador da sua invasividade relativa. Lesões expansivas, bem circunscritas são mais facilmente excisadas. Tumores infiltrativos com ou sem ulceração ou de tecidos abaixo da glândula mamária são mais agressivos, apresentando alta taxa de recidiva no pós-operatório (ALBERTS,1994).
Todos os tumores devem ser submetidos a exames histológicos, pois mesmo nódulos pequenos com aparência de benignos podem revelar focos de células malignas, o que torna de grande importância a análise dos linfonodos regionais para avaliação de metástase, pois o tumor com alto potencial metastático tem prognóstico desfavorável (DYCE, 1997).
1. NEOPLASIA MAMÁRIA EM CÃES E GATOS
1.1. Etiologia
São vários os fatores determinantes de doença associados a um aumento do risco de tumores mamários nos cães e gatos. Porém, é importante esclarecer que a exposição a um ou mais destes fatores não conduz, invariavelmente, ao desenvolvimento de neoplasias deste tipo em alguma fase da vida do animal, nem se pode postular que num animal com um tumor mamário que tenha estado exposto a determinado fator, tenha sido esse o agente causal do processo neoplásico (MOORE, 2007).
As neoplasias mamárias correspondem à metade dos tumores que acometem as cadelas. Apesar de menos prevalente em gatas, a neoplasia mamária é o terceiro tumor mais frequente. São mais comuns em animais idosos, com a média sendo de 10 anos. Os animais mais acometidos são fêmeas inteiras e as submetidas à ovariohisterectomia tardia (após dois anos de idade) (NELSON & COUTO, 2010).
1.1.1. Fatores Endócrinos
Os tumores mamários são um grupo de neoplasias típico do gênero feminino, podendo aparecer em machos freqüentemente associados a distúrbios hormonais, tais como os tumores testiculares das células de Sertoli produtoras de estrogênios (MISDORP, 2002). Segundo Klein (2007) as patologias como os cistos ovarianos e endometriais, as piometras, os leiomiomas vaginais e os tumores mamários surgem com mais frequência em fêmeas de idade avançada, que não foram submetidas à OSH, uma vez que estes apresentam dependência hormonal. A produção de hormônios femininos, estrógeno e progesterona, está ligada ao desenvolvimento de tumores mamários em cães e gatos. O risco relativo de desenvolvimento de tumor mamário é relacionado ao número de ciclos estrais de uma cadela (MORRIS, 2007).
Alguns estudos reconhecem que a castração precoce das fêmeas (ovariohisterectomia) é o melhor método de prevenção do desenvolvimento de tumores
mamários malignos (LANA et al., 2007; NELSON & COUTO, 2010; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
O risco de aparecimento de tumor mamário em cadelas esterilizadas antes do primeiro cio é de 0.05%, cerca de 8% depois do primeiro cio, e 26% após o segundo cio, se comparado com cadelas inteiras (LANA et al., 2007). As gatas, quando overiohisterectomizadas até os seis meses de idade, têm uma redução de até 91% no risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias. Este número é reduzido para 86% quando as gatas são submetidas à OSH até um ano de idade (LANA et al., 2007).
A ovariohisterectomia de cadelas e gatas após o quarto cio, ou acima de dois anos de idade tem pouco efeito caso a finalidade seja de proteção contra o desenvolvimento de tumores mamários malignos, segundo Lana et al. (2007) e Misdorp et al. (1988). No entanto, parece haver uma redução no número de tumores mamários benignos mesmo quando a esterilização é realizada em idades mais tardias (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Segundo Lana et al. (2007) o tecido mamário normal contém receptores para estrogênio e receptores para progesterona, em concentrações relativamente altas, havendo desta forma, dependência hormonal. Ao avaliar a presença destes receptores nos tecidos mamários tumorais, verificou-se que as neoplasias benignas mantêm elevados níveis de receptores para estrogênio, enquanto que tumores malignos apresentam diminuição considerável dos receptores para estrógenos, sendo possível constatar até mesmo a ausência de qualquer tipo de receptor em metade dos canídeos e mais de metade dos felídeos estudados (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003; VSSOb, 2008). Os receptores para progesterona parecem estar diminuídos nas neoplasias malignas em ambas as espécies, mantendo os felídeos alguns destes receptores nas neoplasias benignas (LANA et al., 2007; VSSOb, 2008).
Misdorp (2002) observou que os carcinomas mamários com maior diferenciação revelaram níveis mais elevados de receptores hormonais que os carcinomas mais indiferenciados, conhecidos pelo seu pior prognóstico. Outros estudos investigativos das metástases ganglionares não detectaram a presença de qualquer um destes receptores, nem no tumor primário nem nas metástases (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). Sobretudo, há uma perda da dependência em estrogênio e progesterona nas neoplasias mamárias malignas, tornando-as mais agressivas e menos diferenciadas (LANA et al., 2007; RUTTERMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Apesar da dependência hormonal que ocorre nestes tumores, não foi
observada qualquer relação entre o risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias e as irregularidades nos ciclos éstricos (MISDORP, 2002).
A utilização de contraceptivos em cadelas está generalizada pelo mundo, porém nas gatas o mesmo ainda não acontece, existindo países em que os contraceptivos são proibidos como os Estados Unidos da América. O uso de contraceptivos em administração prolongada de estrogênios não revelou qualquer efeito potencializador do desenvolvimento de neoplasias mamárias em ambas as espécies (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). Quando analisada a contracepção prolongada com progesterona ou progestinas, estimulantes do crescimento lóbulo-alveolar, as cadelas revelaram apenas um aumento na incidência de tumores mamários benignos, enquanto as gatas demonstraram também um ligeiro aumento do risco de desenvolvimento de tumores mamários malignos (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). O desenvolvimento de neoplasias mamárias malignas ocorre, principalmente, nas fêmeas de ambas as espécies em que a contracepção é feita recorrendo a altas doses (superiores às fisiológicas) de uma combinação de estrogênios e progestinas (LANA et al., 2007; MISDROP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Em gatas, constatou-se um aumento de até três vezes no risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias, tanto benignas quanto malignas, quando sujeitas a esta combinação de hormônios (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Outro efeito dos níveis elevados de progestinas (e progesterona) na cadela é o aumento da secreção do Hormônio do Crescimento (GH), paralelamente ao aumento dos níveis séricos dos fatores de crescimento semelhantes à insulina I e II (IGF-I e IGF-II, respectivamente). Alguns tumores caninos revelaram a expressão de um gene que codifica a produção do hormônio do crescimento, sugerindo uma possível independência na sua produção quando as neoplasias evoluem em termos de malignidade, deixando de estar dependentes dos hormônios sexuais (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Nas gatas não foi observado um aumento do hormônio do crescimento induzido pelas progestinas. No entanto, constatou-se a presença dessa elevação em algumas neoplasias malignas, provavelmente devido a uma produção independente semelhante à observada nas cadelas (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Embora o papel desempenhado pelos hormônios no processo de carcinogênese não seja perfeitamente conhecido, vários autores defendem que as unidades terminais ducto-lobulares (UTDL) são os tecidos alvo da ação das mesmas (MISDROP, 2002). Estas UTDL são constituídas por um nicho de células estaminais em replicação contínua, sendo, portanto, responsáveis pela contínua regeneração da glândula mamária. A estimulação hormonal das células estaminais dos alvéolos mamários conduz a uma condição pré-neoplásica, associada
ao aumento do risco de desenvolvimento tumoral (MISDORP, 2002). Estudos de anatomia da glândula mamária canina revelaram a presença destas lesões pré-neoplásicas, sendo a mais comum os nódulos hiperplásicos alveolares, que se desenvolvem de modo crescente até atingirem grandes dimensões exibindo focos neoplásicos no seu interior (MISDORP, 2002). O carcinoma in situ é a lesão pré-maligna mais comum, pois apesar de ser constituído por células atípicas, características de malignidade, não apresenta sinais de infiltração das membranas basais, característica de benignidade (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Em cães e gatos não foi encontrada qualquer associação entre a gestação e a lactação precoces e a diminuição do risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias, como visto em humanos (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
1.1.2. Fatores Genéticos
As mutações genéticas com capacidade para causar tumores ocorrem, mais comumente, nas células somáticas, podendo também ocorrer na linhagem germinal, originando, dessa forma, informação transmitida à descendência (RASSNICK, 2007).
Ao longo dos anos, têm-se desenvolvido inúmeros estudos com o objetivo de mapear genes cuja transcrição se traduza em alterações carcinogênicas (LANA et al., 2007).
Os oncogenes são responsáveis pela codificação tanto de fatores de crescimento como de receptores celulares para esses fatores, promovendo, desse modo, divisão das células. No entanto, quando sobre expressos, podem conduzir a uma divisão celular descontrolada (MISDORP, 2002). O oncogene HER2 é responsável pela expressão de receptores para fatores de crescimento e foi objeto de vários estudos, onde a hipótese mais aceitável é a de que existe uma sobre expressão do HER2 nos tumores mamários malignos, não se encontrando expresso nas neoplasias mamárias benignas (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Nas gatas, este gene foi reportado como sobre expresso em 59% dos animais com carcinomas mamários, refletindo em um menor período de sobrevivência (LANA et al., 2007).
Em tumores mamários caninos a incidência de mutação no gene p53 é variável: 17% em sessenta e nove carcinomas mamários (LANA et al., 2007). A presença desta mutação pode estar associada ao aumento do risco de recorrência e de morte devido à neoplasia (Lana et al., 2007). Na espécie felina, os estudos não apresentaram resultados tão
consistentes, pois não houve a confirmação da associação entre a malignidade das neoplasias mamárias e a mutação do gene p53 (LANA et al., 2007).
As caspases são uma família de enzimas responsáveis pela coordenação do processo apoptótico das células, sendo a caspase-3, um dos seus membros mais importantes. Um estudo identificou um pequeno número de tumores mamários benignos e de carcinomas inflamatórios portadores de caspase-3 (1,3% e 2,3%, respectivamente), detectando, no entanto, uma maior expressão de caspase-3 nos carcinomas primários metastáticos (16,8%) e nas metástases pulmonares (12,2%). Esta disfunção apoptótica permite às células tumorais viverem por um período maior de tempo, contribuindo para a expansão neoplásica (SELMI, 2007).
Um estudo das metilações do DNA como promotor do desenvolvimento tumoral em cães revelou que a metilação do gene supressor tumoral caderina-E estava presente tanto em neoplasias mamárias benignas como em malignas (CHUAMMITRI, 2006).
Segundo Rutteman e Kirpensteijn (2003) há necessidade de existirem várias alterações genéticas antes de ocorrer a transformação de uma célula normal em uma célula neoplásica.
A nível celular, os tecidos mamários neoplásicos malignos surgem, em 50% a 62% dos casos, com alterações (aumento ou diminuição) do conteúdo do DNA (aneuploidia). Também 15% a 25% dos tumores mamários benignos apresentaram aneuploidia, fato que sugere uma possível progressão para a malignidade (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
1.1.3. Outros Fatores
Segundo Rutteman & Kirpensteijn (2003) diversos estudos revelaram um aumento no risco de desenvolvimento de tumores mamários malignos em animais que apresentaram neoplasias benignas.
A nutrição vem sendo estudada como mais um fator etiológico de neoplasias mamárias. Estudos recentes demonstram que dietas ricas em gorduras, alimentação exclusiva com dietas caseiras, assim como a obesidade, aumentam de fato o risco de desenvolvimento de tumores mamários nos animais (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Segundo Zhang & Hayek (2006) a ingestão de compostos antioxidantes pode diminuir
o risco de desenvolvimento de neoplasias mamárias, sendo recomendada a introdução de frutas cítricas, frutas ricas em carotenóides e vegetais na dieta de cães e gatos.
Em cadelas inteiras, a obesidade aos doze meses de idade demonstra ser um fator de risco para o desenvolvimento de tumores mamários (benignos ou malignos) (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
As enzimas cicloxigenase-2 (COX-2) vêm sendo estudadas devido ao seu possível papel como agentes carcinogênicos, pois são responsáveis pela libertação de prostaglandinas que participam na promoção da angiogênese e na inibição da apoptose (MORRISON, 2007). Um estudo realizado em cadelas revelou a ausência de expressão das COX-2 em tecidos mamários normais, verificando, por outro lado, um aumento na sua expressão em 24% dos tumores mamários benignos e em 56% dos malignos, sugerindo o seu possível envolvimento como agente tumorgênico (LANA et al., 2007). Selmi et al. (2007) detectaram a presença de COX-2 em tecidos tumorais por imunorreatividade. Este estudo detectou positividade em 25% dos adenomas, 35% dos carcinomas inflamatórios, 70% dos carcinomas metastáticos primários e 68% das metástases pulmonares. Deste modo, sugere-se o envolvimento das COX-2 na proliferação e no desenvolvimento das neoplasias, contribuindo para a progressão dos tumores mamários das cadelas (SELMI, 2007). Na espécie felina também foram registrados valores elevados das COX-2 em tumores mamários malignos.
1.2. Patologia
A glândula mamária consiste em ductos epiteliais e alvéolos situados entre tecido conectivo estromal. Ao redor de cada alvéolo estão as células mioepiteliais. Tumores que crescem de tecidos epiteliais são descritos como simples (apenas elementos epiteliais) ou complexos/mistos (elementos epiteliais e mioepiteliais). Outros tumores benignos, como o lipoma, e mesenquimais malignos, como o mastocitoma, podem ocorrer na glândula mamária, embora não sejam tumores estritamente mamários (MORRIS, 2007).
Nos cães, muitos estudos histopatológicos mostram que cerca de 51% dos tumores descritos são benignos, compreendendo entre eles: tumores benignos mistos, fibroadenomas, adenomas simples e complexos, e tumores mesenquimais benignos. (MORRIS, 2007). Cerca de 49% são de caráter maligno, entre eles os principais: carcinomas sólidos, adenocarcinomas tubulares ou papilares, carcinomas anaplásicos, sarcomas, carcinossarcoma e tumores
malignos mistos. Sabe-se que vários tipos de tumor podem ocorrer na mesma glândula ou afetar diferentes glândulas no mesmo animal (MORRIS, 2007).
Em gatos, acima de 80% dos tumores mamários são os carcinomas, sendo o restante constituído principalmente por fibroadenomas. A hiperplasia lobular, assim designadas as massas palpáveis em uma ou mais glândulas, e a hiperplasia fibroepitelial, assim chamada a hipertrofia mamária felina, ocorrem associadas à estimulação hormonal do tecido glandular (MORRIS, 2007).
Os tumores benignos não invadem localmente ou apresentam o processo de metástase, mas tendem ao desenvolvimento de tumores múltiplos em cadelas. Após a excisão do nódulo existente, nesta cadeia mamária pode haver o desenvolvimento de novos tumores ou em grupo diferente de glândulas (MORRIS, 2007).
Para Morris (2007) os tumores malignos podem se comportar de maneira benigna ou muito maligna. Histologicamente, o achado mais importante dos carcinomas é se o mesmo aparece bem diferenciado e definido ou é infiltrativo e invasivo. Aqueles que apresentam invasão local tendem a sofrer metástase rapidamente para linfonodos locais (inguinal superficial para glândulas axilares caudais, axilares ou cranial esternal para glândulas craniais) e pulmões, embora órgãos abdominais e ossos também possam ser afetados.
Em felinos, carcinomas mamários apresentam em geral comportamento agressivo, e com frequência sofrem metástase (MORRIS, 2007).
Carcinoma inflamatório é a designação atribuída aos carcinomas mamários que apresentam uma intensa reação inflamatória, não constituindo, deste modo, um tipo isolado de tumor, podendo qualquer tipo de carcinoma ser considerado inflamatório (MISDORP, 2002), ocorrendo em 4% a 18% das neoplasias mamárias (VSSOa, 2008). No entanto, os carcinomas inflamatórios anaplásicos são os mais comuns. O carcinoma inflamatório tem como característica afetar diversas glândulas mamárias e se desenvolver extremamente rápido, apresentando-se na forma de lesões firmes, quentes, dolorosas e mal circunscritas, com edema e eritema marcados (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
A metastização neoplásica classifica-se como regional (linfonodos regionais) ou à distância (via linfática ou sanguínea). A metastização à distância tende a ocorrer primeiramente a nível pulmonar (principalmente nos tumores nas glândulas mamárias mais caudais), podendo depois surgir ao nível dos linfonodos pré-escapulares, esternais ou inguinais profundos e/ou a nível hepático, renal e, menos freqüentemente, ósseo, cardíaco ou na pele (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003; VSSOa, 2008).
1.3. Epidemiologia
Segundo Misdorp (2002) as cadelas de raça pura apresentam maior prevalência deste tipo de neoplasia, se comparados com as fêmeas sem raça definida. Cães da raça Pastor Alemão têm sido associados a um risco acrescido para as neoplasias mamárias malignas (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Porém, todas as raças podem ser acometidas (MORRIS, 2007) Em um recente estudo, nota-se a relação entre a incidência de tumores mamários e o tamanho da raça canina, segundo Itoh et al. (2005). Cerca de 25% das cadelas de raça pequena, as neoplasias apresentam-se histologicamente malignas, enquanto nas de raça média a grandes, os tumores malignos afetam cerca de 58% das fêmeas.
Quanto às gatas, estudos epidemiológicos revelaram a existência de predisposição racial para o desenvolvimento desta neoplasia, uma vez que as raças Americano de pêlo curto e Siamês apresentaram maiores taxas de incidência que as outras raças (LANA et al., 2007; MISDROP, 2002; MORRIS, 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Em particular, os gatos siameses podem ter um risco de até duas vezes maior quando comparado às outras raças, e nos mesmos, esta patologia parece ocorrer mais precocemente, verificando-se como idade média de aparecimento os 9 anos de vida (LANA et al., 2007; MISDROP, 2002).
1.4. Aspectos Clínicos
Os tumores mamários em geral são discretos, firmes e nodulares, podendo ocorrer em qualquer região da cadeia mamária. O tamanho é extremamente variável, podendo ter alguns milímetros a vários centímetros de diâmetro. Podem acometer múltiplas glândulas em mais da metade dos casos. Os tumores podem aderir à pele, mas normalmente não estão aderidos à parede abdominal subjacente (NELSON & COUTO, 2010)
Os tumores malignos tendem mais que os benignos a aderirem à parede abdominal e ficarem cobertos por pele ulcerada. Os linfonodos regionais (axilares ou inguinais) tendem a estar aumentados de volume se houver metástase (NELSON & COUTO, 2010).
1.4.1. Cães
Nas cadelas, os tumores da glândula mamária surgem como nódulos associados ao mamilo ou, mais frequentemente, ao tecido glandular (LANA et al., 2007).
Os cães possuem duas cadeias mamárias, divididas em direita e esquerda, cada uma delas com cinco glândulas: glândula torácica cranial (T1), torácica caudal (T2), glândula abdominal cranial (A1), abdominal caudal (A2) e uma inguinal (I1), como mostra a Figura 1. Qualquer uma delas pode ser foco de um ou mais tumores. Cerca de 70% das neoplasias ocorrem nas glândulas mamárias A2 e I1, devido a apresentarem maior volume de tecido glandular que as demais glândulas mamárias (LANA et al., 2007).
Figura 1. Classificação das glândulas mamárias caninas Fonte: PINTO, 2009.
Aproximadamente 50% dos casos neoplásicos aparecem à primeira consulta como lesões múltiplas e com rápida progressão do tumor (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Embora seja impossível estabelecer um diagnóstico de malignidade exclusivamente com base no aspecto macroscópico da neoplasia, existem algumas características que podem ser usadas como indicadores de um comportamento maligno, são eles: crescimento rápido, margens mal definidas, fixação à pele e aos tecidos adjacentes, ulceração e inflamação intensa, linfadenomegalia regional e a dispnéia (LANA et al., 2007; MISDORP et al., 1999; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). A presença de um ou mais destes sinais indica um risco acrescido de se tratar de uma neoplasia maligna (LANA et al.,
2007). No entanto, a sua ausência não garante a benignidade da lesão (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
De mesmo modo, o crescimento lento de lesões bem delimitadas sugere a presença de neoplasias benignas, hiperplasias ou displasias (MISDORP et al., 1999). A Figura 2 apresenta uma cadela da raça Poodle com uma neoplasia mamária com sinais indicadores de comportamento maligno.
Figura 2. Neoplasia mamária de aspecto maligno (ulcerado) em cadela da raça Poodle. Fonte: BRANQUINHO, 2008.
Em alguns casos pode haver constipação devido à compressão do cólon pelos linfonodos ilíacos internos, quando aumentados devido à metástase, porém esse achado é considerado raro (LANA et al., 2007).
Outros sintomas característicos são: febre, caquexia, anemia e neuropatias periféricas devido às síndromes paraneoplásicas decorrentes também das neoplasias mamárias (MORRISON, 2007; NELSON & COUTO, 2010; SELLON, 2008).
Por vezes há também edema pronunciado nos membros adjacentes às lesões neoplásicas, causado pela obstrução do sistema linfático que conduz à acumulação de linfa nas extremidades (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Cadelas que apresentam carcinoma inflamatório tendem a apresentar fraqueza generalizada. Estudos revelaram que os animais com intensa reação inflamatória peritumoral apresentavam dor, um sintoma que apenas ocorria em 16% dos animais sem reação inflamatória (LANA et al., 2007). Lana et al. (2007) relatam a total ausência de receptores para estrogênio nos carcinomas inflamatórios. Devido ao seu comportamento agressivo, a infiltração no sistema linfático, e consequente metastização, ocorre de um modo extremamente rápido (LANA et al.,
2007). Acredita-se que mesmo sem sinais radiográficos, todos os cães com carcinoma inflamatório possuem metástases sistêmicas (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
1.4.2. Gatos
Diferentemente dos cães, os gatos possuem quatro pares de glândulas mamárias, dois torácicos, o torácico cranial (T1) e o torácico caudal (T2), e dois abdominais, o abdominal cranial (A1) e abdominal caudal (A2). Qualquer uma das glândulas mamárias apresenta probabilidade igual de ser foco de um processo neoplásico (LANA et al., 2007). Na maioria dos casos apresentam várias glândulas envolvidas (MISDORP, 2002). A Figura 3 ilustra a classificação das glândulas mamárias felinas de acordo com a posição anatômica.
Figura 3. Classificação das glândulas mamárias felinas Fonte: NORSWORTHY et al., (2006)
Em gatas, geralmente quando a neoplasia mamária é verificada na consulta, apresentam-se em estado avançado de desenvolvimento da neoplasia, assim como ocorre em cadelas (LANA et al., 2007). As neoplasias de comportamento mais agressivo ou de grandes dimensões têm uma elevada tendência para aderir à pele e/ou à parede abdominal e cerca de 25% apresentam caráter ulcerativo, como mostra na Figura 4 (LANA et al., 2007; NELSON & COUTO, 2010; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Quando há envolvimento dos mamilos, estes podem apresentar vermelhidão, edema, e exsudado amarelo (LANA et al., 2007).
Devido ao frequente desenvolvimento metastático deste tipo de tumor, a sintomatologia respiratória pode estar presente como consequência de carcinomatose pleural com efusão, contendo muitas vezes células malignas (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Figura 4. Carcinoma mamário felino ulcerado. Fonte: NORTH, 2009.
1.5. Diagnóstico
A primeira abordagem de um paciente idoso com nódulos mamários deve consistir de exame físico minucioso, não apenas da glândula mamária afetada, mas também na investigação da cadeia mamária completa, além de avaliar o estado clínico geral do animal. É recomendada a coleta de material para a realização de exames complementares laboratoriais como hemograma completo e bioquímicos, urinálise, aconselhando-se também a realização de provas de coagulação no caso de existir reação inflamatória intensa, uma vez que esta é causa frequente de coagulação intravascular disseminada (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
As alterações sanguíneas que podem ocorrer devido às síndromes paraneoplásicas nos animais com neoplasias mamárias são: trombocitose, eosinofilia (particularmente no carcinoma anaplásico), basofilia, hipoglicemia e hipercalcemia (MORRISON, 2007; SELLON, 2008). O método mais rápido e acessível para avaliar a presença de trombocitopatias é através da medição do tempo de preenchimento capilar da mucosa oral. Estas análises permitem ainda avaliar a função geral dos órgãos, de modo a auxiliar a
pesquisa de desenvolvimento metastático em casos de confirmação de neoplasia mamária (SELLON, 2008)
Outros parâmetros devem ser levados em consideração e registrados, são eles: consistência, número, local, dimensão e rapidez de desenvolvimento das lesões, assim como eventuais sinais de aderência aos tecidos envolvidos, deformações dos mamilos e ulceração da pele (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Um bom exame clínico envolve o exame dos linfonodos regionais, principalmente dos axilares e inguinais superficiais, verificando quanto ao tamanho e consistência e, caso os mesmos sejam considerados suspeitos, devem ser analisados, por BAAF (biópsia aspirativa por agulha fina) ou biópsia, para pesquisa de infiltração tumoral (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Apesar da porcentagem de linfonodos regionais com infiltração tumoral ser razoável (até 50%), poucos são os que se encontram hipertrofiados, apenas 20% (LIPTAK, 2008). Mesmo que não haja envolvimento dos linfonodos regionais no processo neoplásico, pode haver dispersão tumoral sanguínea com metastização à distância (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
A realização de duas a três projeções radiográficas do tórax (ventrodorsal e laterolaterais esquerda e direita) é essencial para avaliar a presença de metástases pulmonares e pleurais. Na análise radiográfica, a metastização pulmonar surge como áreas de densidade intersticial como mostra a Figura 5 (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Na espécie felina, os tumores mamários são particularmente agressivos, sendo mais frequente a metastização pulmonar que a metastização regional (MOORE, 2006). Efusão pleural está presente com relativa frequência e, em menor frequência, também a linfadenopatia esternal (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Sempre que haja remoção do fluido pleural, deve realizar-se uma citologia do mesmo, de forma a pesquisar a presença de células neoplásicas malignas (OGILVIE, 2005).
Caso as neoplasias mamárias estejam localizadas nos dois pares de glândulas mais caudais é indicado pesquisar a presença de linfadenopatia metastática sublombar através de radiografia abdominal ou ultrassonografia (LANA et al., 2007). Uma média de 25% dos gatos apresenta metástases abdominais em alguma fase do desenvolvimento do processo neoplásico (BERGMAN, 2007). Nos cães, através de toque retal pode ser possível detectar o aumento do linfonodo ilíaco interno devido a metástases no mesmo (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
A avaliação através do ultrassom para neoplasias mamárias tem como objetivo encontrar características ecográficas que permitam a distinção entre tumores benignos e malignos. As neoplasias mamárias são avaliadas ecograficamente através de modo B e do modo doppler verificando uma maior irregularidade na forma dos tumores malignos e um aumento do número de áreas anecogênicas e de áreas de vascularização, se comparados com os tumores benignos. A maioria apresenta imagem hiperecogênica possuindo, por vezes, zonas de mineralização focal (NOVELLAS et al.,2007).
A biópsia excisional é o método de escolha para a confirmação do diagnóstico, segundo NELSON & COUTO (2010).
Figura 5. Raio-X indicando presença de metástase pulmonar em um gato com carcinoma mamário Fonte: NORTH, 2009.
1.6. Diagnósticos diferenciais
Segundo Liptak (2008) e Misdorp et al. (1999) os diagnósticos diferenciais para nódulos mamários são: tumores mamários malignos, tumores mamários benignos, tumores cutâneos e subcutâneos, mastites, hiperplasias ou displasias mamárias.
As hiperplasias/displasias mamárias consistem num conjunto de lesões proliferativas e/ou degenerativas da glândula mamária que, apesar de serem alterações não neoplásicas de comportamento benigno, podem confundir-se com alterações malignas, segundo MISDORP et al.(1999).
A hiperplasia fibroepitelial também é considerada um diagnóstico diferencial, já que aparece com relativa frequência em gatas jovens, normalmente com menos de dois anos
de idade, desenvolvendo-se de forma rápida e exuberante e associada a uma estimulação exagerada da glândula mamária por parte dos hormônios sexuais. Portanto, aparece com frequência logo após o primeiro estro, muitas vezes silencioso, ou durante a gravidez (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Para distinguir a neoplasia mamária dos diagnósticos diferenciais mencionados é necessária a sua avaliação microscópica, através da citologia ou histopatologia, para se estabelecer um diagnóstico conclusivo (LANA et al., 2007; MISDORP et al., 1999).
A citologia por punção aspirativa de agulha fina, em lesões preferencialmente sólidas e não císticas, é bastante utilizada por citologistas experientes no diagnóstico de patologias mamárias (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). A avaliação citológica destas amostras tem uma sensibilidade de 65% e uma especificidade de 94% (MISDORP, 2002). No entanto, muitos tumores malignos possuem poucos sinais citológicos indicativos da sua malignidade, podendo muitas vezes ser erroneamente diagnosticados de natureza benigna (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Além disso, muitos processos tumorais possuem áreas de diferentes tipos de tumores, podendo coexistir as neoplasias benignas e malignas (QUEIROGA, 2008). A exatidão desta diferenciação é baixa (19%) (MISDORP, 2002).
O exame citológico é um método muito eficaz para diferenciar as mastites (ou outras lesões não neoplásicas) das neoplasias, uma vez que estas, ao contrário das primeiras, possuem poucas células inflamatórias e numerosos aglomerados de células epiteliais de grandes dimensões resultantes da esfoliação tumoral (MEUTEN, 2005). Este tipo de exame também é muito útil para diferenciar neoplasias mamárias de outras neoplasias, como lipomas ou mastocitomas, carcinomas inflamatórios, ou para identificar a presença de infiltração neoplásica nos linfonodos regionais (VSSOa, 2008).
A melhor forma de diagnóstico para determinar o grau de malignidade dos tumores mamários é através da avaliação histopatológica, realizando a extirpação cirúrgica das massas e enviando a mesma para análise (MISDORP et al., 1999).
A biópsia pré-cirúrgica das massas neoplásicas não apresenta considerável vantagem para o clínico uma vez que, a grande maioria dos casos tem como primeira abordagem terapêutica a excisão cirúrgica dos nódulos e por outro lado, principalmente em felinos, a maioria dos tumores mamários são histologicamente malignos e, portanto apresentam indicação para remoção cirúrgica (LANA et al., 2007). Há apenas duas situações em que deve ser ponderada a biópsia pré-cirúrgica: quando a possibilidade de excisão dos nódulos é questionável e nos casos em que os proprietários não têm disponibilidade para avançar com o tratamento cirúrgico (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). A biópsia
deve ser feita de modo que o local incisado possa ser removido na sua totalidade como quando realizada a cirurgia de excisão tumoral (RASSNICK, 2007).
O exame histopatológico se diferencia pela capacidade de identificar o tipo de tumor; o tipo de crescimento (intraductal, infiltrativo ou invasivo) e, concomitantemente, o grau de infiltração dos tecidos e vasos envolventes. O exame histopatológico avalia os detalhes da histomorfologia tumoral (presença ou ausência de pleomorfismo, grau de diferenciação, índice mitótico, presença ou ausência de necrose) e avalia se há possibilidade de uma excisão completa da neoplasia. Deste modo, todos estes parâmetros devem ser incluídos no relatório histopatológico enviado ao médico veterinário (MISDORP et al., 1999; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
O diagnóstico histopatológico de malignidade é possível pela observação de uma ou mais das seguintes características microscópicas (MISDORP, 2002):
Crescimento infiltrativo/destrutivo para os tecidos adjacentes; Invasão dos vasos sanguíneos e linfáticos.
Descontinuidade ou ausência das membranas basais; Focos de necrose;
Elevados índices de figuras mitóticas;
Elevadas quantidades de marcadores de proliferação AgNORs (Regiões Organizadoras Nucleolares Argirofílicas) e PCNA (Antígeno Nuclear de Proliferação Celular);
Grande proporção de aneuploidia do DNA;
Presença de anaplasia e pleomorfismo celular e nuclear (mais comum nos tumores malignos que nos benignos).
O pleomorfismo, presença de diferentes tipos de células, organizadas ou não, pode ser observado tanto em neoplasias mamárias malignas como nas benignas (MISDORP, 2002). Mesmo através da análise histopatológica, o diagnóstico de malignidade é dificultado pela presença de estruturas histomorfológicas que podem sugerir um grau de malignidade superior ao que realmente apresenta. Isso ocorre devido a focos de elevado índice mitótico, células de metaplasia escamosa, pseudo-infiltração de células epiteliais em matrizes de tecido fibroso reativo, atipia nuclear, cartilagem ou osso ou desordem estrutural presente em alguns tumores complexos (MISDORP et al., 1999).
1.7. Sistema de Estadiamento
O estadiamento clínico dos tumores mamários é importante para tomar a decisão quanto à abordagem terapêutica a ser usada conforme cada caso (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Portanto, antes da cirurgia é fundamental realizar o estadiamento clínico através do sistema TNM (“tumor-node-metastasis”), que estabelece uma estrutura lógica de base para o estadiamento bem como informações importantes para o seu prognóstico. Essa classificação para tumores mamários foi estabelecida em 1980 pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e utiliza três parâmetros para avaliação: tamanho do tumor primário, metastização dos linfonodos regionais (inguinais superficiais e axilares) e metastização à distância (FOALE, 2011; LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Através da classificação TNM mostrada no Quadro 1, a determinação do prognóstico dos tumores mamários é facilitada (FOALE, 2011; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). A partir das divisões apresentadas no Quadro1, cinco diferentes fases da doença podem ser estabelecidas como apresentado no Quadro 2 (FOALE, 2011).
Quadro 1. Classificação TNM de tumores mamários T1 Tumor maior que 3 cm de diâmetro T2 Tumor entre 3-5 cm de diâmetro T3 Tumor maior que 5 cm de diâmetro N0 Não detectada metástase em linfonodo pela
citologia ou histologia
N1 Metástase em linfonodo detectada pela citologia ou histologia
M0 Não detectadas metástases distantes M1 Detectadas metástases distantes
Quadro 2. Cinco diferentes estágios da doença identificados pelo TNM Estágio I T1N0M0 Estágio II T2N0M0 Estágio III T3N0M0 Estágio IV Qualquer TN1M0 Estágio V Qualquer TN1M1 Fonte: FOALE, 2011. 1.8. Tratamento
A abordagem terapêutica de referência para os tumores mamários, tanto nos cães como nos gatos, é a excisão cirúrgica, com exceção dos casos de neoplasias inoperáveis, tais como os carcinomas inflamatórios e os nódulos de grandes dimensões ou nas situações em que são detectadas metástases à distância (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). Em animais com tumores metastizados à distância há indicação cirúrgica quando estes causarem um grande desconforto ao paciente, principalmente quando os nódulos estiverem muito grandes e/ou ulcerados, mas apenas como terapia paliativa (LIPTAK, 2008).
Por outro lado, a estratégia de ignorar os pequenos nódulos indolentes pode converter uma condição operável numa condição inoperável devido à invasão local e metastização (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Por vezes os nódulos mamários podem surgir em glândulas em lactação com mastite, dificultando a avaliação concreta da extensão da lesão. Nestes animais deve iniciar-se, em primeiro lugar, uma terapia antibiótica e supressora da lactação (inibidores da prolactina) de modo a, posteriormente, avaliar-se corretamente as lesões (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
I. Cães
A excisão cirúrgica dos nódulos ou neoplasias mamárias é um dos principais métodos terapêuticos escolhidos, porém há uma variedade de terapias utilizadas mediante a situação de cada caso clínico (LANA et al., 2007). Em neoplasias benignas, a excisão cirúrgica permite a cura da doença, mesmo que as margens de tecido não neoplásico ao redor da massa extirpada sejam reduzidas. No entanto, quando houver incerteza do grau de malignidade da lesão, é aconselhada a retirada dos nódulos com uma margem de pelo menos 3 cm de tecido limpo ao redor (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Os tumores que apresentarem fixação aos tecidos adjacentes devem ser removidos em conjunto com a primeira fáscia de tecido não infiltrado subjacente à neoplasia (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Existem diferentes tipos de técnicas cirúrgicas que podem ser utilizadas na extirpação dos tumores mamários, variando de autor para autor. Alguns defendem a utilização de procedimentos cirúrgicos mais conservadores devido à diminuição da morbidade e do tempo e custo do tratamento, enquanto outros defendem a utilização de técnicas mais invasivas, pois diminuem o risco de recorrência local (LANA et al., 2007).
A escolha da técnica deve atentar a fatores como o tamanho, número, grau de infiltração e localização dos nódulos, bem como a avaliação dos linfonodos regionais (MISDORP, 2002). Segundo Lana et al (2007) e Rassnick (2007) o principal objetivo do cirurgião num paciente com neoplasia mamária é a extirpação completa das massas tumorais com margens livres de tecido neoplásico através da técnica mais simples, não descurando a possível extensão da neoplasia pelo sistema linfático local.
i. Técnicas cirúrgicas:
a) Lumpectomia ou Nodulectomia: indicada para nódulos únicos, com até 1 cm de diâmetro, firmes, superficiais e sem aderência aos tecidos adjacentes (geralmente benigna). Deve haver remoção de uma pequena porção de tecido “normal” em torno deste. Este procedimento nunca deve ser utilizado em casos de nódulos anteriormente diagnosticados como malignos (FOALE, 2011; LANA et al., 2007).
b) Mastectomia simples: indicada para nódulos centrados no interior de uma única glândula mamária, com diâmetro superior a 1 cm e que apresentem alguma fixação à pele ou às fáscias subjacentes (LANA et al., 2007). A técnica consiste na remoção total de uma glândula mamária, assim como parte da pele e/ou fáscias abdominais caso estejam envolvidas. Misdorp (2002) afirma que se o tumor mamário for maligno e atingir a circulação linfática, a lumpectomia e a mastectomia simples apresentam um risco maior de ocorrência de recidiva local.
c) Mastectomia regional: indicada para nódulos mamários que afetam mais do que uma glândula mamária ou caso haja diagnóstico histopatológico de neoplasia maligna. Esta técnica necessita de maior conhecimento das conexões linfáticas entre as diferentes glândulas mamárias. A drenagem linfática pode ocorrer entre qualquer uma das glândulas da mesma cadeia mamária (esquerda ou direita), porém, existe uma conexão maior entre as glândulas T1 e T2 e entre as glândulas A2 e I1. As glândulas T1, T2, A1 e, ocasionalmente, A2 drenam para o linfonodo esternal cranial ou diretamente para o linfonodo axilar e deste para a veia jugular, enquanto os linfonodos inguinais superficiais recebem a linfa das glândulas A1, A2, I1 e, ocasionalmente T2 (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Estes últimos drenarão para os linfonodos ilíacos mediais, destes para os troncos lombares, ducto torácico e, finalmente, veia jugular (LANA et al., 2007). A mastectomia regional consiste na remoção de parte de uma ou de ambas as cadeias mamárias, com base nas relações de comunicação linfática entre as diferentes glândulas. Sendo assim, deve ser feita a remoção das glândulas T1, T2 e A1 em bloco (mastectomia regional cranial), caso o tumor esteja localizado em qualquer uma delas e, do mesmo modo, removidas as glândulas A2 e I1 e o respectivo linfonodo inguinal superficial (mastectomia regional caudal), caso a neoplasia apresente esta localização (LANA et al., 2007).
d) Mastectomia unilateral ou bilateral: recomendada em casos que apresentam múltiplos tumores em diversas glândulas mamárias de uma só cadeia (mastectomia unilateral) ou de ambas as cadeias mamárias (mastectomia bilateral), ou caso o animal apresente tumores de grandes dimensões em uma ou em ambas as cadeias (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). Para Misdorp (2002) esta técnica deve ser realizada também caso o nódulo apresente sinais de malignidade, como fixação e ulceração. Se for necessário realizar uma mastectomia bilateral, esta deve ser feita em duas fases, de preferência realizando duas mastectomias unilaterais com intervalos de
duas a seis semanas entre elas, pois desta forma, o procedimento tem melhor aceitação e recuperação pelo animal (LANA et al., 2007; VSSOa, 2008).
e) Remoção dos linfonodos: a remoção dos linfonodos axilar e inguinal superficial deve ser feita apenas quando este estiver aumentado ou houver positividade para a presença de infiltração tumoral. Por vezes, o linfonodo inguinal superficial poderá ser removido profilaticamente, sempre que a glândula mamária I1 seja removida, uma vez que está diretamente associado a ela (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
II. Gatos
Diferentemente dos cães, na espécie felina geralmente são indicadas a técnicas cirúrgicas mais agressivas, como a mastectomia unilateral ou bilateral (LANA et al., 2007; MOORE, 2006; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003) devido à elevada incidência de tumores mamários malignos e ao comportamento tipicamente invasivo na maioria dos casos, reduzindo assim, o risco de recorrência local, que acomete 2/3 dos pacientes quando se opta por cirurgias mais conservativas (MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Portanto, se o tumor afetar apenas uma cadeia mamária (esquerda ou direita) deve realizar-se a respectiva mastectomia unilateral; se afetar ambas as cadeias, deve realizar-se uma mastectomia bilateral ou duas mastectomias unilaterais com intervalos de duas a seis semanas, dependente a quantidade de pele disponível (LANA et al., 2007).
Sempre que houver à extirpação de qualquer uma das glândulas mamárias do par mais caudal, deve-se remover juntamente o linfonodo inguinal superficial ipsilateral, enquanto o linfonodo axilar só deve ser removido caso hipertrofiado ou positivo para a presença de células neoplásicas (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). A remoção profilática do linfonodo axilar, assim como o procedimento de ovariohisterectomia conjuntamente com a mastectomia, não demonstrou benefícios terapêuticos (LANA et al., 2007).
III. Cães e Gatos
Algumas precauções devem ser tomadas quando se opta por um procedimento oncológico mamário: as cicatrizes das mastectomias anteriores ou locais das biópsias devem ser completamente removidas; a manipulação dos tecidos neoplásicos deve ser a mínima possível; os tecidos limítrofes das glândulas mamárias removidas devem ser manipulados com instrumentos cirúrgicos e não manualmente; não deve haver pressão sobre os nódulos quando estiverem sendo removidos, devido ao risco de originar trombos pela passagem de células tumorais para a circulação sanguínea; o campo cirúrgico deve ser abundantemente lavado após a remoção do tumor de modo a eliminar possíveis células esfoliadas a partir do mesmo; e o tumor deve considerado material contaminado (OGILVIE, 2005).
Após o procedimento cirúrgico deve haver acompanhamento dos pacientes quanto à recorrência local e ao envolvimento dos linfonodos regionais um mês após a cirurgia, repetindo-se a avaliação a cada três meses durante o primeiro ano e, posteriormente, a cada seis meses (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Caso o diagnóstico classifique a neoplasia como maligna, devem ser realizados ultrassonografias abdominais e radiografias torácicas a cada seis meses após a mastectomia (LIPTAK, 2008).
1.8.2. Quimioterapia
Todos os animais que possuírem um risco elevado de desenvolvimento de carcinomas ou sarcomas metastáticos devido à presença de fatores agravadores do prognóstico devem receber uma terapêutica adjuvante com quimioterápicos, discutindo previamente os prós e os contras com os proprietários dos pacientes (BERGMAN, 2007).
Em cães é escassa a quantidade de informação quanto à eficácia da quimioterapia e seus compostos sobre os tumores mamários. A doxorrubicina, a cisplatina, a carboplatina, o 5-flurouracil e ciclofosfamida revelaram eficácia antitumoral em estudos in vitro apenas, não havendo muitos dados significativos in vivo (LANA et al., 2007; RASSNICK, 2005; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Em um estudo segundo Karayannopoulou et al. (2001), animais submetidos à cirurgia de excisão tumoral por mastectomia, e que receberam terapia adjuvante com
quimioterápicos: ciclofosfamida (100mg/m2 IV SID por 4 semanas) e concomitantemente 5-fluorouracil (150mg/m2 SID por 4 semanas) apresentou um aumento do período livre de doença de dois para 24 meses e do período de sobrevivência de seis para 24 meses, se comparado a animais submetidos apenas à mastectomia.
A ciclofosfamida indicada para estes pacientes é ativada pelo fígado e excretada pelos rins, o que torna essencial a avaliação prévia das funções renal e hepática para o início da terapia (SMITH, 2005).
Outro quimioterápico que tem sido empregado com sucesso no tratamento de pacientes oncológicos é o paclitaxel, um inibidor mitótico indicado em casos de carcinoma mamário metastático canino e felino (KITTCHELL, 2008). Sua dose recomendada é de 80 mg/m2 em infusão lenta, sendo necessária atenção a qualquer manifestação de anafilaxia. Para que não haja qualquer complicação relacionada à reação anafilática, é recomendada a adoção de um protocolo pré medicamentoso cinco dias antes do início da quimioterapia com prednisolona (5 mg/animal VO SID), difenidramina (1 mg/Kg VO BID) e famotidina (0,5 mg/Kg VO SID). Imediatamente antes do início da infusão, é recomendado administrar fosfato de dexametasona sódica (2 mg/Kg em bólus IV), difenidramina (4 mg/Kg IM) e famotidina (1 mg/Kg IV) (KITTCHELL, 2008).
Para a espécie felina existem dois protocolos quimioterápicos que induziram uma resposta em curto prazo em mais da metade dos animais estudados com desenvolvimento metastático à distância ou com neoplasias inoperáveis (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). São eles: 1) doxorrubicina (25mg/m2 IV lento, cada 3 semanas); ou 2) doxorrubicina (25mg/m2 IV lento, cada 3 semanas) + ciclofosfamida (50 a 100mg/m2 administrados nos dias 3, 4, 5 e 6 após a doxorrubicina). Com o emprego destes protocolos foi observada a regressão tumoral superior a 50% em nove de quatorze gatas sujeitas ao protocolo 1 e em sete de quatorze gatas sujeitas ao protocolo 2, no entanto, não havendo grande variação na esperança média de vida se comparado aos animais não sujeitos a quimioterapia (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Em estudo que avaliou a eficácia da doxorrubicina como agente citostático único no tratamento das neoplasias mamárias, cerca de 67 gatas estudadas foram sujeitas à excisão cirúrgica da neoplasia mamária seguida de uma dose de 1mg/Kg de doxorrubicina intravenosa a cada três semanas, num total de cinco tratamentos. O acompanhamento destas gatas revelou um período médio de sobrevivência de 448 dias, com 59% dos animais vivos ao fim de um ano, 37% vivos ao fim de dois anos e 17% vivos ao fim de cinco anos. O período médio livre de doença foi de 255 dias (LANA et al., 2007). O principal efeito colateral destes protocolos é
a grave anorexia, devido à mielossupressão moderada (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Sabendo que a ciclofosfamida é ativada pelo fígado e excretada pelos rins, e que a doxorrubicina é metabolizada pelo fígado, sendo apenas 5% excretada na urina, deve haver o acompanhamento das funções hepática e renal antes da utilização de qualquer um dos protocolos citados para esta espécie, tendo em vista que os mesmos sofrem de nefrotoxicidade a estes agentes citostáticos (SMITH, 2005).
Menos de um em cada quatro animais desenvolvem reações adversas à quimioterapia e apenas 5% requerem hospitalização (RASSNICK, 2007). Uma das principais preocupações dos proprietários em relação à quimioterapia nos animais é a perda de pelo, porém esse fato raramente acontece, exceto em algumas raças como os Poodles e os Old English Sheepdogs. Porém há relatos de que pode haver perda parcial ou total dos bigodes quer seja em cães, quer seja em gatos submetidos à quimioterapia (RASSNICK, 2007). Os principais efeitos adversos reportados são os distúrbios gastrointestinais como o vômito e a perda de apetite (RASSNICK, 2007).
O manuseio dos agentes quimioterápicos deve ser realizado sempre com luvas e, devido à excreção urinária e fecal dos seus metabólitos, os animais devem passear em áreas isoladas e sem contato com outros animais por pelo menos nos três dias após o tratamento (RASSNICK, 2007).
1.8.3. Radioterapia
A radioterapia tem sido pouco estudada, porém tem-se revelado interessante, sobretudo, na diminuição da extensão de neoplasias que, de outro modo, seriam demasiado grandes para serem retiradas cirurgicamente na sua totalidade. Por isso, ela não se apresenta relevante como terapia adjuvante no caso de tumores malignos totalmente removidos. Não existem evidências que a radioterapia conduza a um aumento da taxa de sobrevivência dos animais com neoplasias mamárias malignas (LANA et al., 2007) Entretanto, de acordo com Lana et al. (2007), os protocolos de quimioterapia antineoplásica e radioterapia apresentam baixa atividade anti-tumoral para as neoplasias mamárias em animais de companhia.
1.8.4. Imunoterapia
Estudos utilizando a imunoterapia em cadelas e gatas com neoplasia mamária não demonstraram diferenças estatisticamente significativas nas taxas de recorrência tumoral (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). Até o presente momento, não foi encontrado nenhum modificador da resposta biológica eficaz no tratamento adjuvante das neoplasias mamárias destas espécies (LANA et al., 2007).
1.8.5. Hormonioterapia
A ovariohisterectomia (OSH) em fêmeas jovens é um método de prevenção do desenvolvimento de tumores mamários nas cadelas e gatas. Porém, o mesmo não acontece se realizado como terapia adjuvante à mastectomia (LANA et al., 2007). Alguns estudos confirmaram que a realização da OSH juntamente com a mastectomia não aumenta o período de sobrevivência dos animais afetados (LANA et al., 2007; MISDORP, 2002). A ovariohisterectomia também não demonstrou reduzir o risco de metástases à distância, fato justificado pela ausência de receptores hormonais nestes tecidos (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
A realização da ovariohisterectomia em pacientes com tumores mamários só aparenta ser relevante em animais jovens (com menos de dois anos de idade) com o objetivo de inibir o reaparecimento de neoplasias mamárias benignas ou com o pretexto de promover uma quebra na estimulação hormonal do tecido mamário, conduzindo à sua regressão, de modo a facilitar o reconhecimento de novas lesões neoplásicas (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
A hormonioterapia pode envolver também a utilização de bloqueadores de receptores hormonais. O composto mais conhecido deste grupo é o tamoxifeno, que é utilizado como agente adjuvante no tratamento dos tumores mamários em humanos. Em cães, a sua utilização não é aconselhada, pois aumenta a incidência de efeitos secundários graves em cadelas, como: tumefação vulvar, descargas vaginais, incontinência, infecções do trato urinário, piometra e sinais de estro (LANA et al., 2007; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
1.8.6. Terapias Adjuvantes
As neoplasias inoperáveis devido às suas grandes dimensões ou por se tratarem de carcinomas inflamatórios podem se beneficiar com a radioterapia ou a quimioterapia para diminuírem de tamanho, até atingirem dimensões adequadas à sua extirpação (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003; STRAW, 2005). O principal problema é que a maioria destes animais já apresenta metástases à distância no momento da cirurgia. A utilização de quimioterápicos nestes casos não é uma estratégia eficaz para a regressão deste tipo de metástases (RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003).
Os animais com carcinomas inflamatórios podem ser submetidos a um tratamento paliativo com antiinflamatórios esteróides ou não esteróides e à radioterapia, no entanto, o tempo de sobrevida não ultrapassa um mês na maioria dos casos (RASSNICK, 2005; VSSOa, 2008).
Segundo Moore (2006) uma analgesia eficaz antes e após a mastectomia é essencial, pois as neoplasias mamárias podem causar dor por invasão e por destruição dos tecidos envolventes, por inflamação intensa ou por metastização regional ou à distância (LORIMIER, 2007). A abordagem à dor oncológica tem sido proposta pela OMS num sistema de três etapas: a dor leve deve ser tratada com antiinflamatórios não esteróides (AINEs); a dor persistente ou moderada deve ser abordada com o uso de opióides fracos como o tramadol ou a codeína; dores moderadas persistentes ou dores severas deves ser controladas com o uso de opióides mais fortes, como a morfina ou a petidina (LORIMIER, 2007a). A utilização dos AINEs, nomeadamente dos inibidores das COX-2, na terapia analgésica dos tumores mamários permite não só diminuir a dor, como obter algum efeito antitumoral, pois cerca de 50% destas neoplasias apresentam sobre expressão destas cicloxigenases (LORIMIER, 2007a; RASSNICK, 2005). Além disso, estes fármacos têm a capacidade de sensibilizar os tecidos mamários neoplásicos aumentando o efeito da radioterapia sobre eles (CLIFFORD, 2005). O inibidor das COX-2 mais estudado em oncologia veterinária é o piroxicam, que deve ser fornecido, tanto a cães e gatos, na dose de 0,3 mg/kg SID (MORRISON, 2007a).
Aos pacientes que estão recebendo agentes quimioterápicos, recomenda-se administrar uma terapia adjuvante, para que minimize os efeitos colaterais, principalmente os gastrointestinais. Portanto, a administração de antieméticos como o Maropitant, e suplementos alimentares e estimulantes do apetite são benéficos, pois impedem a perda de
peso e também garantem uma melhor recuperação do paciente (MOORE, 2006). A ciproheptadina é o estimulante do apetite mais utilizado, sendo particularmente eficaz nos gatos, mas, também possui efeito nos cães, utilizando a posologia de 2 mg/gato VO BID; e 4 mg/cão VO BID (SIMON, 2006).
Quanto à alimentação, animais com carcinomas mamários devem receber uma dieta baixa em gordura e rica em proteína após o procedimento cirúrgico, havendo assim um aumento da sobrevida média destes pacientes (MOORE, 2006).
Em relação à suplementação com aminoácidos como a glutamina, a cisteína e a arginina, estes favorecem a eficácia dos agentes citostáticos, estimulam a resposta imunitária antitumoral e potencializam a cicatrização dos tecidos (OGILVIE, 2006). A suplementação de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa está associada a um aumento da qualidade de vida e da sobrevida média em cães mastectomizados, aumentando também a sensibilidade à quimioterapia e radioterapia (OGILVIE, 2006).
1.9. Prognóstico
I. Cães
O prognóstico oncológico está relacionado às variáveis envolvidas (MISDORP et
al., 1999). Ao considerar mais de uma variável, este último permite identificar fatores de
prognóstico independentes e, portanto mais confiáveis quanto à sua significância (MISDORP, 2002). Dos fatores analisados, o tipo de tumor é o que abrange maior consenso quanto à sua relevância como indicador de prognóstico independente (MISDORP et al., 1999). Sendo assim, os tumores com indicação de pior prognóstico em cães são:
Sarcomas: elevada tendência para recorrer e metastizar. Sobrevida média de 10 meses após a cirurgia de excisão (MISDORP, 2002);
Carcinossarcomas: sobrevida média de 18 meses após a cirurgia de excisão, porém apresenta elevada poder de metastização, e uma taxa de mortalidade, por causa neoplásica, perto dos 100% (MISDORP et al., 1999; VSSOa, 2008);
Carcinoma anaplásico: forte tendência para recorrer e metastizar, não aconselhada à extirpação cirúrgica como abordagem única (MISDORP, 2002);
A neoplasia com prognóstico mais favorável é o carcinoma não infiltrativo, caracterizado por apresentar-se bem delimitado e de comportamento pouco invasivo (MISDORP, 2002).
Sendo assim, quanto maior a diferenciação histológica de um tumor, melhor é o seu prognóstico, uma vez que as neoplasias altamente indiferenciadas sofrem uma maior perda da dependência hormonal e, portanto, são mais agressivas (MOORE, 2006). O carcinoma mamário de apresentação ductal possui até oito vezes mais probabilidade de causar a morte que os adenocarcinomas puramente glandulares (STRAW, 2005).
A presença de um carcinoma inflamatório associado a qualquer um dos tipos de tumores resulta num prognóstico ruim, com morte dos animais em menos de um mês (BERGMAN, 2007; VSSO, 2008a). Isto ocorre, pois 96% dos carcinomas inflamatórios possuem metástases regionais e 32% metástases à distância no momento do diagnóstico, passando para 100% com metástases regionais e 62% com metástases à distância no momento da eutanásia (VSSOa, 2008).
Em cães, alguns fatores devem ser considerados para a indicação do prognóstico: se há a infiltração da pele e tecidos adjacentes, e se há infiltração neoplásica dos linfonodos regionais (MISDORP, 2002; RUTTEMAN & KIRPENSTEIJN, 2003). Cães que não apresentam metástases em linfonodos regionais têm probabilidade três vezes maior de sobrevivência de um ano (Moore, 2006). Outros fatores que devem ser analisados são o volume tumoral (MISDORP, 2002; Moore, 2006) e o grau histológico de malignidade, ambos com elevada importância no prognóstico (MISDORP et al., 1999).
Pacientes com tumores ulcerados de pele tendem a apresentar um menor período de sobrevida, portanto, um pior prognóstico (MOORE, 2006). Afinal, estudos revelaram que 54% dos tumores mamários ulcerados acabam por metastizar (RASSNICK, 2005).
É importante realizar a avaliação dos fatores de prognóstico voltada no contexto de cada caso clínico individual (MISDORP et al., 1999). Um determinado tipo de tumor considerado de melhor prognóstico pode, por vezes, apresentar extensa capacidade infiltrativa e metastática, enquanto um tumor de pior prognóstico pode apresentar baixa capacidade infiltrativa e, por isso, conferir maior tempo de sobrevivência ao animal. Por esta razão, a OMS recomenda que no relatório histopatológico deva constar o tipo de neoplasia, e outros fatores indicadores de prognóstico, tais como o grau de infiltração nos tecidos envolventes e o grau histopatológico de malignidade. Estes elementos, em conjunto com outros dados como a idade e o tamanho do tumor, devem proporcionar informação prognóstica satisfatória (MISDORP et al., 1999).
O prognóstico é muitas vezes expresso na porcentagem de animais vivos ao fim de um ou dois anos após a realização de uma primeira mastectomia. No entanto, o período de sobrevivência pode ser influenciado por inúmeros fatores que não estão diretamente relacionados com as neoplasias mamárias. Por essa razão, muitos estudos optam pela avaliação do período pós-cirúrgico livre de doença (MISDORP, 2002). Estudos verificaram que 27% a 55% dos animais permaneceram livres de desenvolvimento neoplásico ao final de dois anos (MISDORP, 2002).
A metastização é a principal causa de morte em cadelas com tumores mamários, após a mastectomia, apresentando a dispnéia como principal sinal clínico deste processo. Outra causa de óbito mais freqüente em cães com neoplasias mamárias é a recorrência local e as doenças concomitantes (MISDORP, 2002).
II. Gatos
As neoplasias mamárias felinas caracterizam-se por um prognóstico reservado a ruim, sendo que nesta espécie a proporção de tumores histologicamente malignos é muito superior à de tumores benignos, em sua maioria apresentando um comportamento tipicamente invasivo (MISDORP et al., 1999).
A avaliação de carcinomas mamários em gatas revelou que 88% dos animais apresentavam infiltração nos tecidos adjacentes, 53% invasão vascular e 27% invasão neoplásica nos linfonodos regionais (MISDORP, 2002). Além disso, 66% dos gatos sujeitos a mastectomia acabam por ter recorrência local (OGILVIE, 2005). Talvez por este motivo, o número de estudos prognósticos é muito inferior ao existente para a espécie canina.
Misdorp et al. (1999) em estudo que avaliou seis fatores prognósticos independentes em gatas (a idade, o diâmetro do tumor primário, a presença de linfonodos com infiltração neoplásica, o índice mitótico e a excisão cirúrgica) observou que o prognóstico encontra-se diretamente relacionado com o aumento da idade do animal e do diâmetro do tumor primário, com a presença de infiltração neoplásica a nível dos linfonodos regionais e a presença de um elevado índice mitótico, e com a excisão cirúrgica incompleta da massa tumoral.
