E S C L E R O S E M Ú L T I P L A
CRITÉRIOS OBJETIVOS DE DIAGNÓSTICO
TERESINHA V. OLIVEIRA * — ROSANA M. CARVALHO ** — RICARDO R. SEIXAS *** ANA M. GORZ **** — PAULO R. M. BITTENCOURT *****
RESUMO — Foram revisadas vários critérios para o diagnóstico de esclerose múltipla (EM) e aplicados os de Poser e colaboradores (1983) aos 40 pacientes incluídos neste estudo entre
1982 e 1987. Havia 36 (88%) pacientes do sexo feminino e 5 ( 1 2 % ) do sexo masculino, com
EM clinicamente definida (85%) e provável (10%) de acordo com Poser et al., assim como 2 pacientes com doença crônica progressiva. A idade no momento do estudo era de 39 ± 11 anos e a de início da doença de 32 ± 10 anos; o tempo de história era de 6 ± 7 anos (mé-dias ± desvios padrão). Como modo de apresentação da doença encontramos distúrbio de marcha em 50%, de visão em 25% e tontura em 10% dos casos. O exame físico no momento do estudo mostrava déficit motor em 92,5%, sensitivo era 67,5%, ocular visual em 65%, be-xiga espástica em 35% e distúrbio vestíbulo-cerebelar em 32% dos pacientes. O potencial
evocado visual foi anormal em 65% de 31 casos, o auditivo em 23% de 22 casos e o somes-¬ tésico em 80% de 20 casos. Este estudo demonstra que critérios diagnósticos internacionais, especificamente, o de Poser e colaboradores, são aplicáveis no Brasil, contribuindo clara-mente para o diagnóstico da doença, bem como para estudos epidemiológicos, clínicos e te-rapêuticos era nosso país.
Multiple sclerosis: objective criteria of diagnosis.
SUMMARY — The frequency of multiple sclerosis in Brasil is assumed to be lower than in some geographically comparable regions, but internationally available objective diagnostic criteria are not generally used. We have reviewed a number of such criteria and applied those of Poser and colleagues to all patients who could be examined specifically for this study; who had been under our care between 1982-87; with clinically satisfactory history, physical exam, ancillary investigations and follow-up; with enough information to warrant immunosuppressive therapy with azathioprine, methyl-prednisolone or cyclophosphamide. There were 35 (88%) females and 5 (12%) males, with clinically definite (85%), probable (10%) disease according to Poser and cols, as well as 2 patients with chronic progressive di-sease. Age at time of study was 39 ± 11 years, age at onset had been 32 ± 10 years, and length of history was 6 ± 7 years (mean ± sd). Mode of onset was a disturbance of gait in 50%, of vision in 25% and dizziness in 10%. Physical exam at time of study showed motor deficits in 92.5%, sensory in 67.5%, ocular visual in 65%, spastic bladder in 35%, and vestibulocerebellar disturbances in 32%. Visual evoked responses were abnormal in 65%
of 31 cases, auditory in 23% of 22 cases, and somatosensory in 80% of 20 cases. This study shows that international diagnostic criteria, specifically those of Poser and colleagues are applicable in Brasil, providing clear guidelines for diagnosis of multiple sclerosis. We sug-gest objective diagnostic criteria form the backbone of teaching about the disease, at various levels of medical education. Their wide utilization will in due time provide conditions for epidemiological, clinical and therapeutic studies which have not as yet been carried out in this country.
Unidade de Neurologia Clínica do Centro-Dia Clínica de Recuperação e do Hospital Nossa Senhora das Graças (Curitiba) e Unidade de Neurofisiologia Clínica do Centro Diagnós-tico de Curitiba: * Residente (R4) em Neurologia; ** Acadêmica Estagiária; *** Neurofisio-¬ logista Clínico; **** Neurologista Clínico; ***** Chefe da Unidade.
Dr. Paulo R. M. Bittencourt — Unidade de Neurologia Clínica, Hospital Nossa Senhora das Graças - Rua Alcides Munhoz 433 - 80510 Curitiba PR - Brasil.
A esclerose múltipla ( E M ) é causa comum de incapacidade neurológica em jovens v adultos com prevalência dependente de latitude, por exemplo 50/100.000 pessoas em certas zonas temperadas do hemisfério ocidental 3 1. Sinais e sintomas de
disfunção neurológica são decorrentes de lesões desmielinizantes disseminadas na substância branca do sistema nervoso central ( S N C ) . O quadro clínico se caracte-riza por exacerbações e remissões 2 8 . A doença é manifestação de interação de agente ambiental, talvez virai, com genotipos susceptíveis de seres humanos, gerando reação auto-imune repetida 2 2 . o diagnóstico é essencialmente clínico. Testes laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico e avaliação da atividade da doença 1 , 6 , 9 , 1 2 , 1 6 . A multi-plicidade de sintomas e sinais, a ausência de testes laboratoriais específicos, o cuidado complexo de pacientes em sistema de saúde caracterizado por sua flutuação entre vários médicos e a falta de sistemas de referência e contra-referência contribuem para a escassez de diagnósticos definitivos em nosso meio. Charcot e Vulpian des-creveram a tríade da forma cérebro-espinhal da doença, com nistagmo, tremor inten-cional e palavra escandida, usualmente em pacientes com paraparesia e marcha cere-belar espástica 1 5 , 3 4 . Vários critérios diagnósticos para classificação da EM têm sido sugeridos (ver Apêndice), usualmente subdividindo os casos em diagnóstico possível, provável e definido I 3 , i 5 , 2 0 , 2 i , 2 3 , 2 8 , 2 9 . McDonald e Halliday23 apontam a sobreposição de classificações, de maneira que os casos prováveis de Allison & Millar (1954) corres-pondem aos casos definidos de McAlpine (1972) e aos clinicamente definidos de Schumacher et al. (1965). Schumacher inclui a forma crônica progressiva na cate-goria clinicamente definida. Poser et al.so, em 1979, publicaram sistema de contagem de pontos aplicado ao diagnóstico clínico de EM quando outras doenças tiverem sido excluídas. McDonald propõe racionalizar a nomenclatura para os três critérios diag-nósticos e incorporar técnicas de investigação recentes aos critérios clínicos. Assim, os critérios permanecem clínicos, porém a evidência objetiva da presença de lesão é baseada no exame físico ou nos testes eletrofisiológicos2 3. As técnicas de
inves-tigação como determinação de imunoglobulinas e bandas oligoclonais no líquido céfalo--raquidiano ( L C R ) , e o estabelecimento generalizado de tomografia axial compu-tadorizada ( T C ) e de potenciais evocados ( P E ) foram incorporadas aos novos cri-térios de diagnóstico de Poser et al.24,29. o advento da ressonância magnética ( R M )
tende a contribuir ainda mais para o d i a g n ó s t i c o1 2.
Este trabalho tem o objetivo de revisar critérios utilizados para o diagnóstico da EM, classificar população de pacientes atendidos pelos autores e verificar a possi-bilidade de ser estabelecida, em nosso meio, a utilização uniforme e clara de critérios específicos de diagnóstico. M A T E R I A L E M É T O D O S P a c i e n t e s f o r a m s e l e c i o n a d o s a p a r t i r d o s a r q u i v o s e s p e c i f i c a n d o d i a g n ó s t i c o n o s t r ê s l o c a i s q u e f a z e m p a r t e d a U n i d a d e d e N e u r o l o g i a C l í n i c a ( H o s p i t a l N o s s a S e n h o r a d a s G r a ç a s , C e n t r o D i a C l í n i c a d e R e c u p e r a ç ã o e C e n t r o D i a g n ó s t i c o d e C u r i t i b a ) . F o r a m s e l e c i o n a d o s t o d o s o s p a c i e n t e s v i s t o s e n t r e m a r ç o 1 9 8 2 e . j u l h o 1 9 8 7 c o m h i s t ó r i a , e x a m e c l í n i c o , s e -g u i m e n t o e i n v e s t i -g a ç ã o j u l -g a d o s c o m p l e t o s p e l o n e u r o l o -g i s t a r e s p o n s á v e l ( P R M B o u A M G ) , q u e h a v i a r e a l i z a d o d i a g n ó s t i c o d e E M c o m s e g u r a n ç a s u f i c i e n t e p a r a j u s t i f i c a r t r a t a m e n t o a g r e s s i v o c o m i m u n o s s u p r e s s ã o . E s t e d i a g n ó s t i c o h a v i a s e g u i d o , e m l i n h a s g e r a i s , o s c r i t é -r i o s d e P o s e -r e t al.20, q u e s e o -r i g i n a -r a m d o s m e s m o s c e n t -r o s d e p e s q u i s a e m E M e m q u e s e o r i g i n o u a c o n d u t a d a U n i d a d e . O d i a g n ó s t i c o i m p l i c a v a e m c o m u n i c a ç ã o d e t o d a s a s s u a s i m p l i c a ç õ e s a o p a c i e n t e e f a m i l i a r e s e e m s u g e s t ã o d e t r a t a m e n t o c o m a z a t i o p r i n a o u , m a i s r e c e n t e m e n t e , p u l s o t e r a p i a c o m m e t i l p r e d n i s o l o n a o u c i c l o f o s f a m i d a . O s p a c i e n t e s f o r a m r o t i n e i r a m e n t e s u b m e t i d o s a h e m o g r a m a , V H S , g l i c e m i a , c r e a t i n i n a , s o r o l o g i a p a r a l u e s , c u l t u r a d e u r i n a , e l e t r o c a r d i o g r a m a e R X d e t ó r a x . A n á l i s e d o L C R c o m d o s a g e m d e g a m a g l o b u l i n a , r a d i o g r a f i a s d e c o l u n a c e r v i c a l , t o r á c i c a e / o u l o m b a r , m i e -l o g r a f i a , u r o r r a d i o -l o g i a , T C d e c r â n i o e / o u c o -l u n a f o r a m u t i -l i z a d o s q u a n d o j u -l g a d o n e c e s ^ s á r i o . P E v i s u a l , a u d i t i v o e s ô m a t o - s e n s i t i v o d e m e m b r o s s u p e r i o r e s e / o u i n f e r i o r e s f o r a m r e a l i z a d o s d e a c o r d o c o m t é c n i c a s u s u a i s 12,23, t a m b é m q u a n d o j u l g a d o n e c e s s á r i o . O s p a c i e n t e s f o r a m e n t ã o r e a v a l i a d o s p o r u m d e n ó s ( T V O ) e c l a s s i f i c a d o s d e a c o r d o c o m o s c r i -t é r i o s d e P o s e r e -t a l . 2 0 , r e s u m i d o s n o A p ê n d i c e . A f o r m a c r ô n i c a p r o g r e s s i v a , e m p a c i e n -t e s s e m e v i d ê n c i a d e e x a c e r b a ç õ e s o u r e m i s s õ e s e s e m e v i d ê n c i a d e l e s ã o e m o u t r o l o c a l d o S N C , f o i c l a s s i f i c a d a e m c a t e g o r i a s e p a r a d a .
A P Ê N D I C E — C R I T É R I O S D E D I A G N Ó S T I C O D E E S C L E R O S E M Ú L T I P L A ( E M ) A L L I S O N & M I L L A R , 1964 ( v e r M c D o n a l d , 1977) C e r t e z a — P r o v a p a t o l ó g i c a . P r o v á v e l — A l g u m a i n c a p a c i d a d e f í s i c a . R e m i s s ã o e r e c i d i v a . S i n a i s d e l e s õ e s m ú l -t i p l a s . P r o v á v e l P r e c o c e & L a t e n t e — A u s ê n c i a o u l e v e i n c a p a c i d a d e . R e m i s s ã o e r e c i d i v a . U m o u m a i s s i n a i s a n o r m a i s a s s o c i a d o s c o m E M . E p i s ó d i o ú n i c o p r e c o c e , s u g e s t i v o d e E M , c o m s i n a i s d e l e s õ e s m ú l t i p l a s . P o s s í v e l — A l g u m a i n c a p a c i d a d e f í s i c a . H i s t ó r i a p r o g r e s s i v a . S i n a i s i n s u f i c i e n t e s d e l e s õ e s m ú l t i p l a s . O u t r a s c a u s a s e x c l u í d a s . S C H U M A C H E R e t f t l . , 1966 ( v e r P o s e r e t a l . , 1983) C l i n i c a m e n t e D e f i n i d a — E x a m e n e u r o l ó g i c o c o m a n o r m a l i d a d e o b j e t i v a d e v i d a a d i s f u n -ç ã o d o S N C . P e l o e x ' a m « o u h i s t ó r i a d e v e h a v e r e n v o l v i m e n t o d e 2 o u m a i s r e g i õ e s d i s t i n t a s d o S N C . E n v o l v i m e n t o p r e d o m i n a n t e d a s u b s t â n c i a b r a n c a d o S N C . E n v o l -v i m e n t o d o S N C s e g u e t e m p o r a l m e n t e u m d o s p a d r õ e s : ( a ) 2 o u m a i s e p i s ó d i o s , c a d a u m d u r a n d o p e l o m e n o s 2 4 h e s e p a r a d o s p o r p e r í o d o d e 1 m ê s o u m a i s o u ( b ) p r o -g r e s s ã o l e n t a d o s s i n a i s e s i n t o m a s p o r p e r í o d o d e p e l o m e n o s 6 m e s e s . I d a d e d e i n i c i o e n t r e . 1 0 e 5 0 a n o s . S i n t o m a s e s i n a i s n ã o p o d e m s e r m e l h o r e x p l i c a d o s p o r o u t r a d o e n ç a . M c A L P I N E , 1972 ( v e r M c D o n a l d , 1977) D e f i n i d a — R e m i s s ã o e r e c i d i v a . D o i s o u m a i s e p i s ó d i o s . S i n a i s d e l e s õ e s m ú l t i p l a s . P r o v á v e l — E p i s ó d i o ú n i c o s u g e s t i v o d e E M c o m s i n a i s d e l e s õ e s m ú l t i p l a s n o i n í c i o . B o a r e c u p e r a ç ã o c o m s u b s e q u e n t e s v a r i a ç õ e s d e s i n a i s . P o s s í v e l — H i s t ó r i a p r o g r e s s i v a . S i n a i s i n s u f i c i e n t e s d e l e s õ e s m ú l t i p l a s . O u t r a s c a u s a s e x c l u í d a s . S i m i l a r o u p r o v á v e l , m a s c o m a c h a d o s i n c o m u n s , e s c a s s e z d e s i n a i s e s e -g u i m e n t o i n s u f i c i e n t e . R O S E , 1976 ( v e r P o s e r e t a l . , 1983) C l i n i c a m e n t e D e f i n i d a — R e m i s s ã o e r e c i d i v a , p e l o m e n o s 2 a t a q u e s s e p a r a d o s p o r 1 m ê s o u m a i s . L e n t a m e n t e p r o g r e s s i v a p o r p e i o m e n o s 6 m e s e s . S i n a i s a t r i b u í d o s a m a i s d e u m l o c a l d e l e s ã o n a s u b s t â n c i a b r a n c a d o S N C . I n í c i o e n t r e 1 0 e 5 0 a n o s . N e -n h u m a e x p l i c a ç ã o -n e u r o l ó g i c a m e l h o r . P r o v á v e l — H i s t ó r i a d e s i n t o m a s c o m r e m i s s ã o e r e c i d i v a , a p r e s e n t a n d o u m s i n a l n e u -r o l ó g i c o a s s o c i a d o c o m E M . U m ú n i c o a t a q u i e d o c u m e n t a d o c o m s i n a i s d e d o e n ç a m u l t i f o c a l d a s u b s t â n c i a b r a n c a s e g u i d a p o r s i n a i s e s i n t o m a s v a r i á v e i s . N e n h u m a e x p l i c a ç ã o n e u r o l ó g i c a m e l h o r . P o s s í v e l — H i s t ó r i a d e s i n t o m a s d e r e m i s s ã o e r e c i d i v a s e m s i n a i s d o c u m e n t a d o s o u c o m s i n a i s n e u r o l ó g i c o s i n s u f i c i e n t e s p a r a e s t a b e l e c e r m a i s q u e u m l o c a l d e p a t o l o g i a n o S N C . N e n h u m a e x p L c a ç ^ o n e u r o l ó g i c a m e l h o r . M c D O N A L D & H A L L I D A Y , 1977 P r o v a d a — D i a g n ó s t i c o e s t a b e l e c i d o n a n e c r o p s i a . C l i n i c a m e n t e D e f i n i d a — H i s t ó r i a d e r e m i s s ã o e r e c i d i v a c o m 2 o u m a i s e p i s ó d i o s f E v i -d ê n c i a -d e l e s õ e s e m 2 o u m a i s l o c a i s n e c e s s a r i a m e n t e s e p a r a -d o s -d o S N C + L e s õ e s p r e d o m i n a n t e m e n t e n a s u b s t â n c i a b r a n c a -j- I d a d e d e i n í c i o e n t r e 1 0 e 5 0 a n o s - f H i s t ó r i a d e s i n a i s o u s i n t o m a s p o r 1 a n o o u m a i s + N e n h u m a e x p l i c a ç ã o m e l h o r p a r a a s a n o r m a l i d a d e s . P r o v á v e l P r e c o c e & L a t e n t e — E p i s ó d i o ú n i c o s u g e s t i v o e m E M E v i d ê n c i a d e l e s õ e s e m 2 o u m a i s l o c a i s n e c e s s a r i a m e n t e s e p a r a d o s d o S N C ( o u ) C u r s o d e r e m i s s õ e s e e r e c i d i v a s + E v i d ê n c i a d e s o m e n t e 1 l e s ã o a s s o c i a d a c o m E M . P r o v á v e l P r o g r e s s i v a — H i s t ó r i a p r o g r e s s i v a d e p a r a p l e g i a + E v i d ê n c i a d e l e s õ e s e m 2 o u m a i s s í t i o s n e c e s s a r i a m e n t e s e p a r a d o s d o S N C + O u t r a s c a u s a s e x c l u í d a s . P o s s í v e l P r o g r e s s i v a — H i s t ó r i a p r o g r e s s i v a d e p a r a p l e g i a + E v i d ê n c i a d e s o m e n t e 1 l e s ã o - f O u t r a s c a u s a s e x c l u í d a s . S u s p e i t a — • E p i s ó d i o ú n i c o s u g e s t i v o s e m e v i d ê n c i a d e q u a l q u e r l e s ã o o u c o m e v i d ê n c i a d e 1 ú n i c a ( o u ) N e u r i t e ó p t i c a r e c o r r e n t e u n i o u b i l a t e r a l , c o m 1 e p i s ó d i o a d i c i o n a l n ã o e n v o l v e n d o o n e r v o ó p t i c o , m a s s e m e v i d ê n c i a d e l e s ã o a l é m d o o l h o . segue
P O S E R e t a l . , 1 9 8 3 C l i n i c a m e n t e D e f i n i d a — I , d o i s a t a q u e s , e v i d ê n c i a c l í n i c a d e 2 l e s õ e s s e p a r a d a s . I I , d o i s a t a q u e s , e v i d ê n c i a c l í n i c a d e 1 l e s ã o e e v i d ê n c i a p a r a c l í n i c a d e o u t r a l e s ã o s e p a r a d a . O s a t a q u e s d e v e m e n v o l v e r d i f e r e n t e s p a r t e s d o S N C , s e r s e p a r a d o s p o r p e r í o d o d e p e l o m e n o s 1 m ê s e o a d a u m p e r m a n e c e r p o r n o m í n i m o 2 4 h . E v i d ê n c i a p a r a c l í n i c a d e l e s ã o d e m o n s t r a d a p e l o t e s t e d o b a n h o q u e n t e , e s t u d o d e r e s p o s t a e v o c a d a , p r o -c e d i m e n t o s d e i m a g e m e a v a l i a ç ã o u r o l ó g i -c a . I d a d e d e i n í -c i o : 1 0 - 5 9 a n o s . D e f i n i d a c o m A p o i o L a b o r a t o r i a l — I , d o i s a t a q u e s ; e v i d ê n c i a c l í n i c a o u p a r a c l í n i c a d e u m a l e s ã o ; b a n d a s o l i g o c l o n a i s e / o u I g G n o L C R . I I , u m a t a q u e ; e v i d ê n c i a c l í n i c a d e 2 l e s õ e s s e p a r a d a s ; b a n d a s o l i g o c l o n a i s e / o u I g G n o L C R . I I I , u m a t a q u e ; e v i d ê n c i a c h n i c a d e u m a l e s ã o e e v i d ê n c i a p a r a c l í n i c a d e o u t r a l e s ã o s e p a r a d a ; b a n -d a s o l i g o c l o n a i s e / o u I g G n o L C R . O s u p o r t e l a b o r a t o r i a l c o n s i s t e n a d e m o n s t r a ç ã o d e b a n d a s o l i g o c l o n a i s d e I g G o u d e a u m e n t o d a s í n t e s e d e I g G n o L C R . C l i n i c a m e n t e P r o v á v e l — I , d o i s a t a q u e s e e v i d ê n c i a c l í n i c a d e 1 l e s ã o . I I , u m a t a q u e e e v i d ê n c i a c l í n i c a d e 2 l e s õ e s s e p a r a d a s . I I I , u m a t a q u e ; e v i d ê n c i a c l í n i c a d e 1 l e s ã o e e v i d ê n c i a p a r a c l í n i c a d e o u t r a l e s ã o s e p a r a d a . P r o v á v e l c o m A p o i o L a b o r a t o r i a l — I , d o i s a t a q u e s e b a n d a s o l i g o c l o n a i s e / o u I g G n o R E S U L T A D O S F o r a m a v a l i a d o s 4 0 p a c i e n t e s c o m d i a g n ó s t i c o d e E M . D e s t e s , 5 ( 1 2 % ) p e r t e n c i a m a o s e x o m a s c u l i n o e 3 5 ( 8 8 % ) a o f e m i n i n o . A i d a d e d e i n í c i o , f a i x a e t á r i a e o t e m p o d e e v o l u ç ã o d a d o e n ç a s ã o m o s t r a d o s n a f i g u r a 1 ; a a p r e s e n t a ç ã o i n i c i a l d a d o e n ç a e a a m a n i f e s t a ç õ e s c l í n i c a s , n a s t a b e l a s 1 e 2 . O c u r s o c l í n i c o e v o l u i u c o m r e m i s s õ e s e r e c i d i v t a s e m 3 8 p a c i e n t e s e d e f o r m a c r ô n i c a p r o g r e s s i v a e m 2 ( 5 % ) . N o L C R d e 2 3 p a c i e n t e s , a m é d i a d o n ú m e r o d e c é l u l a s f o i 7 p o r m m s , a m é d i a d e p r o t e í n a s f o i 4 6 m g / 1 0 0 m l e a d e g a m a g l o b u l i n a f o i 1 4 % . A T C d e c r â n i o m o s t r o u - s e n o r m a l e m 8 p a c i e n t e s e e m 9 c a s o s m o s t r o u a n o r m a l i d a d e s e s p e c i f i c a s , n ã o r e l a c i o n a d a s c o m d i a g n ó s t i c o d e E M . A m i e l o g r a f i a ( c e r v i c a l , t o r á c i c a e / o u l o m b a r ) f o i e x e c u t a d a e m 6 p a c i e n t e s , s e n d o n o r m a l e m t o d o s . E s t u d o s u r o r r a d i o l ó g i c o s d e -m o n s t r a r a -m e v i d ê n c i a d e b e x i g a n e u r o g ê n i c a n o s 2 p a c i e n t e s n o s q u a i s f o r a -m r e a l i z a d o s . D o s 4 0 p a c i e n t e s e s t u d a d o s a t é o p r e s e n t e , u m f a l e c e u p o r i n f e c ç ã o p u l m o n a r e s e p t i c e -m i a . Era u-ma paciente de 18 anos co-m curso clínico ful-minante, co-m re-missões e recidivas
g r a v e s e f r e q u e n t e s , c e g a e t e t r a p l é g i c a a p e s a r d e i m u n o s s u p r i m i d a , q u a n d o d o q u a d r o t e r m i -n a l . A c l a s s i f i c a ç ã o d o s 4 0 p a c i e -n t e s d e a c o r d o c o m o s c r i t é r i o s d e P o s e r e t a l , e s t á -n a
t a b e l a 3 . O s P E v i s u a l , a u d i t i v o e / o u s ô m a t o s e n s i t i v o ( T a b e l a 4 ) f o r a m r e a l i z a d o s e m 3 1 p a -c i e n t e s ( 7 8 % ) .
C O M E N T Á R I O S
Em estudo realizado para avaliar a proporção de casos corretamente diagnos-ticados por vários critérios de diagnóstico de EM estabelecida por análise retrospectiva de relatos clínicos confirmados patologicamente, foi observada maior proporção de casos «definidos» com os critérios de Poser et a l .2 9. O diagnóstico de EM «definida»
foi significativamente mais precoce quando os critérios de McAlpine et al.2<>. Rose
et al.28 e Poser et al. foram empregados. Os critérios de Poser et al. foram mais
sensíveis para os casos com curso remitente progressivo e nos primeiros anos de curso da d o e n ç a9. Os critérios de Poser et al. têm como finalidade principal restringir
ensaios terapêuticos e outros protocolos de pesquisa a pacientes com EM «definida». A categoria «provável» destina-se a avaliação prospectiva de novos métodos diagnós-ticos e as categorias definida e provável, com apoio laboratorial, tendem a estender os limites do diagnóstico, tornando possível maior reservatório de pacientes, com propósito de investigação. Os critérios do comitê de Poser et al. destinados a con-duzir pesquisa, excluem pacientes monossintomáticos, como é o caso de neuropatía óptica, lesões agudas de tronco e lesões medulares Nossa casuística reflete a filosofia dos critérios especificados rio Apêndice e sua finalidade prática de identificar, de maneira menos subjetiva possível, pacientes com EM, visando a contribuir para aspectos de maior urgência nesta patologia: a elucidação de suas causas e a busca
de terapias específicas. Para tanto, é básico que sejam adotadas normas diagnósticas comuns a todos os centros de ensino e pesquisa, nacional e internacionalmente. Nossos resultados refletem ainda características do serviço que oferecemos, qual seja, trata-mento ativo, preventivo de evolução da doença com imunossupressão contínua ou em pulsos (Bittencourt et al., comunicação pessoal). Assim, temos 35 de 40 pacientes com diagnóstico claramente estabelecido pelos critérios de Poser et al., e somente 4 casos aguardando diagnóstico mais definido. Com certeza contribuem para esta dis-tribuição de categorias diagnosticas outros fatores, como a falta de técnicas eficientes de estudos imunológicos de LCR durante o período do estudo, em nosso ambiente de trabalho. Ou ainda as características do sistema médico nacional, misto de várias formas de privado com várias formas de socializado. É justamente em uma doença marcada por remissões e recidivas espontâneas que a avaliação da eficácia de qualquer conduta terapêutica só pode ser feita com normas específicas de diagnóstico e segui-mento prolongado o suficiente para abarcar a história natural da patologia e, em muitos casos, com grupos controle.
Esclerose múltipla é doença de adultos jovens, em % dos casos se iniciando entre os 20 e 40 anos, mais frequentemente na 3* década, como em nossos pacientes, para os quais a média de idade de início da doença foi 32 anos. A doença é mais comum no sexo feminino, geralmente responsável por 5 8 % dos casos 35. Observamos predomínio pronunciado do sexo feminino ( 8 8 % ) entre nossos pacientes, por motivos que não podemos explicar. O déficit motor das extremidades é o sinal mais comum da doença estabelecida 6 , 2 8 , 3 1 , 3 5 . As manifestações motoras foram encontradas com grande frequência neste estudo ( 9 2 , 5 % ) , incluindo paraparesia, hemiparesia, monopa-resia ou tetrapamonopa-resia, geralmente com espasticidade, hiperreflexia, clônus aquileu e sinal de Babinski. Em relação aos sintomas sensitivos, dores generalizadas e pares-tesias ocorreram em algum período da doença na maioria dos casos ( 6 7 , 5 % ) , fre-quentemente sob a queixa de formigamento e/ou adormecimento de um lado da face, tronco, membros superiores ou inferiores. Perda sensorial objetiva está presente em pelo menos 5 0 % dos casos, segundo a l i t e r a t u r a2 8. O sinal de Lhermitte, considerado
muito sugestivo de EM28.35, foi observado em 5 pacientes.
Os distúrbios oculares manifestam-se sob forma de diplopia, diminuição ou perda da acuidade visual e defeitos no campo visual 6 , 2 8 , 3 5 . A diplopia pode ser devida a várias combinações de déficits oculomotores nucleares e supranucleares, assim como ao envolvimento do fascículo longitudinal mediai, com oftalmoplegia internuclear. EM é a causa mais frequente de oftalmoplegia internuclear 2 8 , 3 5 , incomum em outras condições e, por isso, importante sinal para o diagnóstico 26 . Envolvimento do nervo
e quiasma ópticos ,extremamente frequente em EM, com neuropatía óptica ou retro-bulbar, clinicamente se manifesta sob forma de atrofia óptica completa ou parcial 5,14,28, O comprometimento ocular misto, motor e sensorial, com queixas de diplopia, visão borrada, diminuição da acuidade visual parcial ou total, uni ou bilateral, e a obser-vação de atrofia de papila, uni ou bilateral, com nistagmo, oftalmoplegia ou paresia internuclear, foram os dados de história e exame mais encontrados no presente estudo após os sintomas motores e sensitivos ( 6 5 % dos casos). O 59 par craniano pode ser
envolvido, produzindo adormecimento facial uni ou bilateral, parestesias e dor. A neu-ralgia do trigêmeo ocorre em pacientes mais jovens e é frequentemente bilateral 3. Paralisia facial pode depender de neurônio motor superior ou inferior. Disartria e, raramente, disfagia são vistos em casos adiantados, associados a lesões no trato córtico-bulbar, como na paralisia pseudobulbar 2 8 . Lesões do complexo vestíbulo-cere-belar podem levar a vertigem, que ocorre entre % e V2 dos casos em algum período da evolução da doença 2 8? 0u resultando em distúrbios da fala, ataxia de marcha e
incoordenação dos músculos do tronco e extremidades 2 8 , 3 5 . Treze dos nossos 4 0 pacientes apresentaram-se com manifestações cerebelares ou de tronco, sob a forma de nistagmo, distúrbios da fala, ataxia de marcha e incoordenação dos membros19.
Em estudo de avaliação psiquiátrica sistemática realizada em 100 pacientes com EM, foi observado que 4 2 % tinham, no curso da vida, história de depressão e 1 3 % preenchiam os critérios de doença maníaco depressiva. Só 2 8 % dos pacientes não tinham diagnóstico psiquiátrico. Foi visto que há alta prevalência de doença afetiva, como depressão recorrente e desordem afetiva bipolar, no grupo de pacientes com E M1 1, assim como de histeria ! 0 , 2 8 , 3 5 . Alterações na esfera emocional, manifestas sob
forma de euforia ou depressão, foram observadas em 7 dos 40 pacientes deste estudo. Apesar da severa incapacidade funcional, incontinência urinária, disartria e déficit visual importante, muitos dos nossos pacientes apresentavam-se eufóricos e otimistas, e poucos utilizaram corticosteróides cronicamente.
Distúrbios urinários são frequentes e manifestam-se sob forma de incontinência, aumento da frequência e urgência miccional 2> 3 3 . o comprometimento vesical mani-festou-se como bexiga neurogênica espástica em 14 dos nossos pacientes e flácida em 8. No lado intestinal a principal queixa foi obstipação, em 7 pacientes, sendo rara a incontinência fecal.
A EM pode evoluir sob forma de remissão-recidiva ou crônica progressiva. A forma remissão-recidiva tem curso clínico variável e em V3 dos pacientes apre-senta prognóstico favorável a longo prazo. Boa parte destes pacientes evolui para
a forma cronicamente progressiva. A forma crônica progressiva é considerada mais maligna c mais previsível que a forma de remissão-recidiva. A maioria dos pacientes requer cuidados dentro de 2 anos do início e a progressão geralmente resulta em completa incapacidade em 10 anos. A principal causa de incapacidade é o déficit motor progressivo. Esta forma é mais frequente em mulheres e tem início relati-vamente tardio, após a 4* década; usualmente há paraparesia espástica, lentamente progressiva 4 , 7 , 2 8 . Embora casos de paraparesia espástica progressiva comecem com mais frequência na meia idade, placas disseminadas de desmielinização da substância branca intracraniana são comumente encontradas na necropsia. Frequentemente é difícil fazer o diagnóstico devido à perda de evidência clínica objetiva de lesões distintas. O potencial evocado visual e a ressonância magnética são particularmente úteis neste grupo de pacientes 2 2»25 . A presença de imunoglobulina oligoclonal per-mite o reconhecimento de grupo de pacientes com mielopatia que apresenta maior risco de vir a desenvolver E M3 2. Miller et a l .25 estudaram a imagem por RM em síndromes medulares não compressivas isoladas, agudas e crônicas, de modo a deter-minar a frequência de lesões cerebrais assintomáticas e a sensibilidade deste método em detectar lesões medulares. Os achados foram comparados aos PE visuais, audi-tivo de tronco e sômato-sensiaudi-tivo e à eletroforese de proteínas do LCR. Foi obser-vada maior sensibilidade da RM de crânio em estabelecer a multiplicidade de lesões. Não foi possível diagnosticar EM por uma única RM de crânio anormal nas síndromes medulares agudas. Nas síndromes crônicas, o diagnóstico de EM clinicamente pro-vável pôde ser feito por um único exame.
Em nosso estudo de acordo com os critérios de Poser et al., não incluimos pacientes nas categorias definida e provável com apoio laboratorial, por não dispor-mos na época da dosagem de imunoglobulina ou bandas oligoclonais no LCR. O PE visual provou ser de particular importância por estabelecer lesão separada no trato visual em pacientes com sintomas referentes a tronco e medula. Em % dos pacientes com EM pode-se esperar PE visual retardado, inclusive na ausência de sinais clínicos de doença do nervo óptico. As respostas auditivas e sômato-sensitivas podem mostrar lesões subelínicas. Como o PE visual, a resposta evocada auditiva é útil em paci-entes com anormalidades do nervo óptico e de medula e o PE, sômato-sensitivo, na-queles com sintomatologia visual e de tronco c e r e b r a l2 1. Em grandes grupos de
pacientes com EM, PE visuais, auditivo e sômato-sensitivo foram anormais respecti-vamente em 56, 32 e 60%. Evidências de lesões clinicamente não suspeitas foram encontradas em 42, 21 e 5 1 % . Em nosso estudo, PE foram realizados em 31 (78%) dos 40 pacientes. O mais frequentemente alterado foi o somestésico ( 8 0 % ) , seguido do visual (65%) e do auditivo ( 2 3 % ) . A não disponibilidade de imagem por RM e de bandas oligoclonais e imunoglobulina no LCR, durante a época do estudo, tornou os PE primordiais no diagnóstico.
O LCR não guarda relação direta com o grau de atividade clínica, a severidade ou a duração da doença. Anormalidades de células e proteínas ocorrem em 57% a 78% dos casos 2 8 . Tourtellotte aponta que 9 5 % dos pacientes têm menos que 89 mg/100 ml de proteína total e que, no mesmo grupo, a contagem total de células, predominantemente mononuclear, é menor que 16 mm3. A gamaglobulina está elevada
em 70 a 80% dos casos e número igual ou maior mostra bandas oligoclonais1 6.
O aumento de gamaglobulina com bandas oligoclonais sugere presença de inflamação do SNC, mas não é patognomônico de E M3 e. Cerca de 90% dos pacientes com EM
tem anormalidades quantitativas e qualitativas na síntese de imunoglobulina G no LCR. Acima de 90% dos pacientes tem padrão oligoclonal, que pode estar presente mesmo quando a quantidade total no LCR é normal 2 3 . A taxa de síntese de imunoglobulina G e as bandas oligoclonais são os testes diagnósticos de escolha ho L C R1 8. As lesões
cjp SNC demonstradas por TC de crânio ocorrem em aproximadamente 20% dos pa-cientes com EM, especialmente após dupla-dose de contraste i » 3 6 . As anormalidades
apresentam-se essencialmente como atrofia, áreas de baixa atenuação e acúmulo de contraste localizado, isolados ou em combinação i»2*. Em estudo de 66 pacientes,
anormalidades foram encontradas em 19 (29%) e incluíam áreas discretas de dimi-nuição da densidade da substância branca, aumento dos ventrículos, atrofia cortical e áreas focais de captação de contraste. As anormalidades foram mais frequentes em pacientes mais velhos, com doença mais antiga e clinicamente mais definida o mé-todo mais sensível para demonstrar lesões é o de imagem por RM. Está bem docu-mentado que pacientes com sintomas e achados clínicos mínimos podem ter grande número de lesões demonstradas pela RM 1 7 , 2 7 , 3 6 . A imagem não está sujeita a arte-fatos ósseos, sendo bem mais sensível para canal medular e fossa posterior do que a TC de crânio 1 2 . A RM é método mais sensível para detectar EM, quando compa-rado a bandas oligoclonais, PE ou TC de crânio. As lesões cerebrais vistas na RM são encontradas em 99% dos pacientes com doença clinicamente definida. O padrão característico é o de múltiplas lesões arredondadas irregulares, adjacentes aos ven-trículos laterais ( 9 8 % ) , com lesões adicionais discretas na substância branca hemis-férica cerebral. A RM é tão sensível em detectar multiplicidade de lesões em pacientes com síndromes medulares espinhais ( 7 5 % ) , quanto em pacientes com outras síndromes clínicas isoladas, tais como neuropatía óptica (61%) e síndromes de tronco cerebral
( 7 4 % ) 2 6 .
Em conclusão, este estudo indica que critérios de diagnóstico de EM são úteis e aplicáveis em nosso meio. Têm sido pouco aplicados rotineiramente em estudos clínicos no Brasil (índice Geral, Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 1982). Sua antigui-dade e uso continuado e cada vez mais abrangente, internacionalmente, demonstram sua aceitação e estão de acordo com os princípios clínicos de uma neurologia objetiva, quantitativa, que use linguagem comum a todos os seus praticantes. É nossa sugestão que instituições de ensino e pesquisa relacionadas a EM passem a utilizar alguns dos critérios aqui expostos (Apêndice), de maneira ampla e uniforme, inclusive como forma de obtenção de subsídios para esclarecimento da epidemiologia, apresentação clínica e implementação de técnicas terapêuticas no Brasil.
A g r a d e c i m e n t o — A r e a l i z a ç ã o d o p r e s e n t e t r a b a l h o f o i p o s s í v e l d e v i d o a o C o r p o C l í n i c o d o H o s p i t a l N o s s a S e n h o r a d a s G r a ç a s , e m e s p e c i a l d o S e r v i ç o d e N e u r o c i r u r g i a ( P r o f . A f f o n s o A n t o n i u k ) . O t r a b a l h o f o i r e a l i z a d o c o m v e r b a p r ó p r i a d a U n i d a d e d e N e u r o l o g i a C l í -n i c a . A p a c i ê -n c i a d e V e r a L ú c i a C u -n h a e M a r í l i a B i t t e -n c o u r t -n o p r o c e s s a m e -n t o d e p a l a v r a s f o i i n e s t i m á v e l . R E F E R Ê N C I A S 1 . B i t t e n c o u r t P R B , K e n d a l B E . C o m p u t e r i z e d a x i a l t o m o g r a p h y a n d d i a g n o s i s o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . A r q N e u r o - P s i q u i a t ( S ã o P a u l o ) 1983, 4 1 - 1 7 1 - 1 8 1 . 2 . B l a i v a s J G . M a n a g e m e n t o f b l a d d e r d y s f u n c t i o n i n m u l t i p l e s c l e r o s i s . N e u r o l o g y 1980, 3 0 : 1 2 - 1 8 . 3 . B r i s m a n R . T r i g e m i n a l n e u r a l g i a a n d m u l t i p l e s c l e r o s i s . A r c h N e u r o l 1987, 4 4 : 3 7 9 - 3 8 1 . 4 . C o m p s t o n A . T h e m o d e r n m a n a g e m e n t o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . B r J H o s p M e d 1986, 3 6 : 2 0 0 - 2 0 8 . 5 . E b e r s G C . O p t i c n e u r i t i s a n d m u l t i p l e s c l e r o s i s . A r c h N e u r o l 1985, 4 2 : 7 0 2 - 7 0 4 . 6 . H a l l p i k J F . C l i n i c a l a s p e c t s o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . I n H a l l p i k e J F , A d a m s C , T o u r t e l - ¬ l o t t e W W ( e d s ) : M u l t i p l e S c l e r o s i s . L o n d o n : C h a p m a n a n d H a l l , 1 9 8 3 , p 1 2 9 - 6 1 . 7 . H a u s e r S L , D a w s o n D M , L e h r i c h J R , B e a l M F , K e v y S V , W e i n e r H L . I m m u n o s u p p r e s -s i o n a n d p l a -s m a p h e r e -s i -s i n c h r o n i c p r o g r e -s -s i v e m u l t i p l e -s c l e r o -s i -s . A r c h N e u r o l 1983, 4 0 : 6 8 7 - 6 9 0 . 8 . H e r s h e y L A , G a d o H M , T r o h e r J L . C o m p u t e r i z e d t o m o g r a p h y i n t h e d i a g n o s t i c e v a -l u a t i o n o f m u -l t i p -l e s c -l e r o s i s . A n n N e u r o -l 1979, 5 : 3 2 - 3 9 . 9 . I z q u i e r d o G , H a u w J J , L y o n - C a e n O , M a r t e a v R , E s c o u r o l l e r R , B u g e . A , C a s t a i g n e P C , L h e r m i t t e F . V a l u e o f m u l t i p l e s c l e r o s i s d i a g n o s t i c c r i t e r i a . A r c h N e u r o l 1985, 4 2 : 8 4 8 - 8 5 0 . 10. J e n s e n , E S . M u l t i p l e s c l e r o s i s : c o r r e l a t i o n o f p s y c h i a t r i c a d m i s s i o n s t o o n s e t o f i n i t i a l s y m p t o m s . A c t a N e u r o l S c a n d 1988, 7 7 :414-417. 1 1 . J o f f e R T , L i p p e r t G P , G r a y T A , S a w a G , H o r v a t h Z . M o o d d i s o r d e r a n d m u l t i p l e s c l e -r o s i s . A -r c h N e u -r o l 1987, 4 4 : 3 7 6 - 3 7 8 . 12. K i r s h n e r H S , T s a i S l , R u n g e V M , P r i c e A C . M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g a n d o t h e r t e c h n i q u e s i n t h e d i a g n o s i s o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . A r c h N e u r o l 1985, 4 2 : 8 5 9 - 8 6 3 . 1 3 . K u r t z k e J F . D i a g n o s i s a n d d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . A c t a N e u r o l S c a n d 1970, 4 6 : 4 8 4 - 4 9 2 . 14. K u r t z k e J F . O p t i c n e u r i t i s o r m u l t i p l e s c l e r o s i s . A r c h N e u r o l 1985, 4 2 : 7 0 4 - 7 1 0 . 1 5 . K u r t z k e J F . M u l t i p l e s c l e r o s i s : w h a t ' s i n a n a m e ? N e u r o l o g y 1988, 3 8 : 3 0 9 - 3 1 6 .
16. L a u e r K , F i r n h a b e r W . A n e v a l u a t i o n o f l a b o r a t o r y i n v e s t i g a t i o n s i n p a t i e n t s w i t h m u l -t i p l e s c l e r o s i s . J C h r o n D i s 1986, 3 9 : 7 6 7 - 7 7 4 . 17. L u k e s S A , C r o o k s L E , A m i n o f f M J , K a u f m a n L , P a n i t c h H S , M i l l s L , N o r m a n D . N u -c l e a r m a g n e t i -c r e s o n a n -c e i m a g i n g i n m u l t i p l e s -c l e r o s i s A n n N e u r o l 1 9 8 3 , 1 3 : 5 9 2 - 6 0 1 . 18. M a t t e s o n E L , F l a g l e r D G , M e s a r a B W . I g G s y n t h e s i s r a t e i n e v a l u a t i o n o f m u l t i p l e s c l e r o s i s i n a c o m m u n i t y h o s p i t a l . N e u r o l o g y 1987, 3 7 : 8 4 7 - 8 4 9 . 19. M a t t h e w s W B . P a r o x y s m a l s y m p t o m s i n m u l t i p l e s c l e r o s i s . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y - ¬ c h i a t 1975, 3 8 : 6 1 7 - 6 2 3 . 20. M c D o n a l d , W I . W h a t i s m u l t i p l e s c l e r o s i s ? C l i n i c a l c r i t e r i a f o r d i a g n o s i s . I n D a v i s o n A N , H u m p h r e y J H , L i v e r s e d g e A L , M c D o n a l d W I , P o r t e r f i e l d J S ( e d s ) : M u l t i p l e S c l e -r o s i s R e s e a -r c h . L o n d o n : E l s e v i e -r , 1975, p 1-8. 2 1 . M c D o n a l d W I . M u l t i p l e s c l e r o s i s : t h e p r e s e n t p o s i t i o n . A c t a N e u r o l S c a n d 1 9 8 3 , 6 8 : 6 5 - 7 6 . 22. M c D o n a l d W I . T h e m y s t e r y o f t h e o r i g i n o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t 1986, 4 9 : 1 1 3 - 1 2 3 . 2 3 . M c D o n a l d W I , H a l l i d a y A M . D i a g n o s i s a n d c l a s s i f i c a t i o n o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . B M e d B u l l 1977, 3 3 : 4 - 9 . 24. M c D o n a l d W I , S i l b e r b e r g D H . T h e d i a g n o s i s o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . I n M c D o n a l d W I , S i l b e r b e r g D H ( e d s ) : M u l t i p l e S c l e r o s i s . L o n d o n : B u t t e r w o r t h , 1986, p 1-9. 2 5 . M i l l e r D H , M c D o n a l d W I , B l u m h a r d t L D , d u B o u l a y G H , H a l l i d a y A M , J o h n s o n G , K e n d a l l B E , K i n g s l e y D P E , M c M a n u s D G , M o s e l e y I F , R u d j e P , S a n d e r c o c k P A G . M a g -n e t i c r e s o -n a -n c e i m a g i -n g i -n i s o l a t e d -n o -n - c o m p r e s s i v e s p i -n a l c o r d s y -n d r o m e s . A -n -n N e u r o l 1987, 2 2 : 7 1 4 - 7 2 4 . 26. M ü r i R M , M e l e n b e r g O . T h e c l i n i c a l s p e c t r u m o f i n t e r n u c l e a r o p h t h a l m o p l e g i a i n m u l -t i p l e s c l e r o s i s . A r c h N e u r o l 1985, 4 2 : 8 5 1 - 8 5 5 . 27. O r m e r o d I E C , M i l l e r D H , M c D o n a l d W I , d u B o u l a y E P G H , R u d g e P , K e n d a l l B E , M o -s e l e y I F , J o h n -s o n G , T o f t -s P S , H a l l i d a y A M , B r o n -s t e i n A M , S c a r a v i l l i F , H a r d i n g A E , B a r n e s D , Z i l k h a K J . T h e r o l e o f N M R i m a g i n g i n t h e a s s e s m e n t o f m u l t i p l e s c l e r o s i s a n d i s o l a t e d n e u r o l o g i c a l l e s i o n s . B r a i n 1 9 8 7 , 1 1 0 : 1 5 7 9 - 1 6 1 6 . 2 8 . P o s e r C M . D i s e a s e s o f t h e m y e l i n s h e a t h . I n B a k e r A B , B a k e r L H ( e d s ) : C l i n i c a l N e u -r o l o g y , V o l 2 . P h i l a d e l p h i a : H a -r p e -r & R o w . 1 9 8 1 , 1-70. 29. P o s e r C M . M i l l e r D H , M c D o n a l d W I , d u B o u l a y E P G H , R u d g e P , K e n d a l l B E , M o s e l e y I F , J o h n s o n G , T o f t s P S , H a l l i d a y A M , B r o n s t e i n A M , S c a r a v i l l i F , H a r d i n g A E , B a r n e s D , Z i l k h a K J . N e w d i a g n o s t i c c r i t e r i a f o r m u l t i p l e s c l e r o s i s : g u i d e l i n e s f o r r e s e a r c h p r o -t o c o l s . A n n N e u r o l 1 9 8 3 , 1 3 : 2 2 7 - 2 3 0 . 30. P o s e r C M , P a t y D W , S c h e i n b e r g D , M c D o n a l d W I , D a v i s F A , E b e r s G C , J o h n s o n K P , S i b l e y W A , S i l b e r b e r g D H , T o u r t e l l o t t e W W . A n u m e r i c a l s c o r i n g s y s t e m f o r t h e c l a s -s i f i c a t i o n o f m u l t i p l e -s c l e r o -s i -s . A c t a N e u r o l S c a n d 1979, 6 0 : 1 0 0 - 1 1 1 . 3 1 . S i l b e r b e r g G D . M u l t i p l e s c l e r o s i s - h i g h l i g h t s o f s t u d i e s r e l a t i n g t o n a t u r e a n d c a u s e . P o s t g r a d M e d 1978, 6 4 : 1 0 7 - 1 1 1 . 32. S t e i n e r J , F e i r G , S o f f e r D , F l e e t A B , A b r a m s k y O . C h r o n i c p r o g r e s s i v e m y e l o p a t h y : i t s r e l a t i o n t o t h e s p i n a l p r o g r e s s i v e f o r m o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . A c t a N e u r o l S c a n d 1988, 7 7 : 1 5 2 - 1 5 7 . 3 3 . S w a s h M , S n o o k s S J , C h a l m e r s D A K . P a r i t y a s a f a c t o r i n i n c o n t i n e n c e i n m u l t i p l e s c l e r o s i s . A r c h N e u r o l 1987, 4 4 : 5 0 4 - 5 0 8 . 34. T i m m e W . M u l t i p l e s c l e r o s i s : h i s t o r i c a l r e t r o s p e c t . I n W o l t m a n H W , M e r r i t t H H , W o r t i s S B , H a r e C C ( e d s ) : M u l t i p l e S c l e r o s i s a n d t h e D e m y e l i n a t i n g D i s e a s e s . B a l t i m o -r e : W i l l i a m s & W i l k i n s , 1950, p 3 - 1 1 . 3 5 . W a l t o n J N . B r a i n ' s D i s e a s e s o f t h e N e r v o u s S y s t e m . O x f o r d : O x f o r d U n i v P r e s s , 1977, p 5 4 4 - 5 6 3 . 3 6 . W e i n e r H L , H a f l e r D A . M u l t i p l e s c l e r o s i s . I n A p p e l S H ( e d ) : C u r r e n t N e u r o l o g y , v o l 6 . C h i c a g o : Y e a r B o o k M e d P u b l , 1986, p 1 2 3 - 1 5 1 .
