Clínica Médica
Endocrinologia
Hipertireoidismo
Clínica Médica
Endocrinologia
Hipertireoidismo
01
QUAL A DIFERENÇA ENTRE HIPERTIROIDISMO E
TIROTOXICOSE?
Apesar de muitas vezes usados como sinônimos, na realidade não signi-ficam a mesma coisa. O termo tirotoxicose caracteriza o quadro clínico decorrente do excesso da ação dos hormônios tiroidianos (HT) em concen-trações séricas elevadas, independente do fato que o provocou. Hipertiroi-dismo é o quadro de hiperfunção da glândula tiróide com um aumento na produção, secreção e concentração sérica dos HT. É claro que, na grande maioria das vezes, ambos são concomitantes, o hipertiroidismo leva a um quadro de tirotoxicose.
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EM QUAIS SITUAÇÕES PODE HAVER UMA DISSOCIAÇÃO
ENTRE HIPERTIROIDISMO E TIROTOXICOSE?
Pode haver tirotoxicose sem hipertiroidismo. Nos casos de excesso de administração exógena de hormônios tiroidianos (tirotoxicose factícia), por exemplo, pode haver quadro clínico de tirotoxicose, mas a glândula está hipofuncionante, desde que o hormônio tirotrófico hipofisário (TSH) está suprimido pelos níveis elevados de hormônios tiroidianos na periferia (HT). Também nos processos em que ocorre lesão glandular extensa, como nas tiroidites destrutivas (tiroidite sub- aguda, tiroidite silenciosa, tiroidite pós--parto e, eventualmente, na fase inicial da tiroidite de Hashimoto), há ex-travasamento de HT pré-formados para a circulação (a tiróide armazena grandes quantidades de hormônios) provocando tirotoxicose contudo a glândula está hipofuncionante, sem captar iodo e sem produzir mais HT.
Por outro lado, nos raros casos de Resistência à ação dos hormônios tiroi-dianos, a glândula estará hiperfuncionante devido ao aumento nos níveis de TSH, enquanto o quadro clínico será de eutiroidismo ou mesmo hipoti-roidismo, decorrente da deficiência de ação dos HT nos tecidos periféricos.
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QUAIS AS CAUSAS MAIS FREQUENTES DE
HIPERTIROIDISMO?
As principais causas de hipertiroidismo são o bócio difuso tóxico ou tam-bém denominada doença de Basedow- Graves (BG) e o bócio nodular ou multinodular tóxico. Outras causas mais raras de hipertiroidismo são:
• adenoma hipofisário produtor de TSH;
• doença trofoblástica: devido a semelhança estrutural entre o TSH e a gonadotrofina coriônica, em situações de grande concentração, como na mola hidatiforme e no coriocarcinoma, pode haver ligação da gona-dotrofina ao receptor tiroidiano de TSH, mimetizando sua ação, estimu-lando o crescimento glandular e a produção de hormônios tiroidianos; • Struma ovarii, teratoma ovariano produtor de HT;
• mutação congênita do receptor tiroidiano de TSH com ativação cons-tante da proteína G, AMP-cíclico e, conseqüentemente, hiperfunção glandular.
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O QUE É A DOENÇA DE BASEDOW-GRAVES?
A doença de Basedow-Graves (BG) ou bócio difuso tóxico é uma doença de etiologia auto- imune, geneticamente determinada, na qual existem an-ticorpos dirigidos contra o receptor tiroidiano de TSH. Essas imunoglobuli-nas se ligam a esse receptor e, agindo como agonistas do TSH, provocam a mesma cadeia de eventos gerados por esse hormônio, estimulando o crescimento e a função glandulares pela ativação de adenil-ciclase e gera-ção de AMP-cíclico, com conseqüente formagera-ção de bócio, maior produgera-ção hormonal, hipertiroidismo e tirotoxicose. Esse anticorpo é denominado de TRAb:
A doença primária está, portanto, no sistema imunológico, provavelmente na deficiência da ação dos linfócitos T supressores, sendo a tiróide apenas vítima desse processo.
A doença de BG é mais frequente no sexo feminino, numa proporção de 7-10:1. Na maioria das vezes são pacientes jovens, na terceira e quarta décadas de vida. Além da susceptibilidade genética, fatores precipitantes, como estresse e fumo, parecem ter importância no desencadeamento da doença e na sua gravidade.
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QUAL O QUADRO CLÍNICO DA DOENÇA DE
BASEDOW-GRAVES (BG)?
A tríade característica da doença de BG compreende bócio, hipertiroidis-mo e exoftalhipertiroidis-mo. Devido ao estímulo pelo anticorpo anti-receptor de TSH (TRAb), a hiperatividade glandular gera um excesso de hormônios tiroi-dianos que, agindo sobre os tecidos periféricos, leva a um quadro de ti-rotoxicose com hipermetabolismo, calorigênese excessiva, perda de peso (apesar de hiperfagia), fraqueza e diminuição da massa muscular, into-lerância ao calor, sudorese excessiva, nervosismo, labilidade emocional, irritabilidade, insônia, tremores de extremidades, taquicardia e outras ta-quiarritmias (principalmente fibrilação atrial), aumento do diferencial pres-sórico, dispnéia aos esforços, aumento do trânsito intestinal, alterações menstruais e alterações oculares. Na tirotoxicose há potencialização da atividade adrenérgica, o que intensifica essa sintomatologia, principalmen-te quanto aos sinais e sintomas cardíacos. Além disso, os pacienprincipalmen-tes com BG podem apresentar oftalmopatia e mixedema pré-tibial.
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QUAL O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO
BASEDOW-GRAVES (BG)?
O diagnóstico laboratorial do BG é confirmado pelo achado de concen-trações séricas elevadas de T3 e T4 devido ao hiperestímulo glandular provocado pelo TRAb. Como consequência do mecanismo de “feed back” negativo, a secreção de TSH está suprimida. O T4 livre (T4L) está aumen-tado em 95% dos pacientes hipertiroideos. Como se trata de uma doença auto-imune pode-se detectar a presença de anticorpos antitiróide (além do TRAb, presença de anticorpos antiperoxidase e antitiroglobulina). A
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É POSSÍVEL HAVER HIPERTIROIDISMO SEM TSH
SUPRIMIDO? E HIPERTIROXINEMIA SEM HIPERTIROIDISMO?
Em situações raras, como nos casos de hipertiroidismo secundário, em que a hiperfunção tiroidiana é devida a um tumor hipofisário produtor de TSH, o T4L está elevado com TSH inapropriadamente normal ou alto. Nos casos de resistência à ação dos hormônios tiroidianos (HT), é possível en-contrar concentração normal ou alta de TSH com T4L alto. Estes casos são devidos a mutações nos receptores de HT e o quadro clínico é muito variável, podendo haver hipo, hiper ou eutiroidismo. Excesso de T4L sem hipertiroidismo também pode ocorrer na síndrome do eutiroidiano doente ou por interferência na dosagem T4L em paciente usando heparina ou fu-rosemida.
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QUANDO A DOSAGEM DE ANTICORPO ANTI-RECEPTOR
DE TSH (TRAB) ESTÁ INDICADA?
A dosagem de TRAb pode ser útil nas seguintes situações:
• quando houver dúvidas quanto ao diagnóstico etiológico do hipertiroi-dismo, como, por exemplo, em pacientes sem exoftalmo;
• na diferenciação da doença de BG com tirotoxicose devido a tiroidite destrutiva;
• durante a gestação, para prever risco de tirotoxicose no feto e recém--nascido devido à passagem transplacentária do TRAb;
• para avaliar a possibilidade de recidiva ou de remissão da doença de Basedow-Graves após um período de tratamento clínico.
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QUAIS AS CARACTERÍSTICAS DO ANTICORPO
ANTI-RECEPTOR DE TSH (TRAB) E COMO PODE VARIAR
DURANTE O TRATAMENTO DO HIPERTIROIDISMO?
O TRAb tende a diminuir meses após o início do tratamento clínico com an-titiroidianos. Por outro lado, os níveis de TRAb no paciente com BG tendem a aumentar logo após tiroidectomiaou terapêutica ablativa com 131Iodo,
provavelmente conseqüente a maior exposição antigênica, apresentando um pico entre dois a cinco meses e diminuindo gradativamente a seguir, tendendo a desaparecer ao longo do tempo.
Apesar de que, na maioria das vezes, o anticorpo anti-receptor de TSH tenha um efeito estimulatório sobre a tiróide, alguns pacientes têm um tipo de anticorpo que se liga ao receptor tiroidiano, mas sem estimular a ade-nil-ciclase e gerar AMP-cíclico, tendo efeito apenas de bloquear a ligação do TSH aos seus receptores podendo, portanto, causar hipotiroidismo.
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COMO É FEITO O TRATAMENTO DO BASEDOW-GRAVES?
A terapêutica do hipertiroidismo por doença de Basedow-Graves tem uma condição ímpar dentro de toda a medicina, pois é uma situação em que existe a opção de três tipos de tratamento totalmente diferentes: clínico, radioterápico e cirúrgico; todos eles proporcionando, na maioria das ve-zes, resultado satisfatório. A escolha do tipo de tratamento mais adequado para um determinado paciente depende de vários fatores:
• operacionais:
• disponibilidade dos métodos terapêuticos; • disponibilidade do cirurgião;
• disponibilidade de radioterapeuta gabaritado; • possibilidade de exames;
• sistema de saúde.
• dependentes da própria experiência do médico assistente; • dependentes de condições especiais do paciente:
• idade: em pacientes mais jovens, a opção inicial é pelo trata-mento clínico; naqueles acima de 50 anos, a tendência é para um tratamento ablativo com radiodo;
• tamanho do bócio: os menores têm maior chance de remissão com tratamento clínico;
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COMO É O TRATAMENTO CLÍNICO DO BASEDOW-GRAVES?
O tratamento clínico é feito com drogas antitiroidianas (AT) derivadas de tiuréias: metimazol (MMI) e propiltiouracil (PTU). Na maioria das vezes inicia-se com 10 a 30 mg de MMI ou 100 a 300 mg de PTU. O MMI tem a vantagem de provocar um bloqueio glandular por 24 horas, podendo ser administrado em dose única diária, facilitando a aderência; já o PTU neces-sita de pelo menos duas tomadas ao dia.
Após a compensação clínica e laboratorial, que demora geralmente de quatro a oito semanas, são administradas doses decrescentes, até se che-gar a uma dose de manutenção por volta de 2.5 a 10 mg de MMI. Como opção ao tratamento com doses decrescentes, pode-se fazer um trata-mento combinado, ou seja, uma vez compensado o paciente, logo após chegar-se a dose de manutenção do AT, associa-se ao tratamento o pró-prio hormônio tiroidiano (L-tiroxina), em dose substitutiva (1,5 a 1,7 mcg/ kg de peso). Essa associação é mantida por 12 a 24 meses, mas ainda é discutível se a terapêutica combinada está ou não associada a um maior índice de remissão. Por outro lado, ela propicia maior estabilidade ao con-trole do paciente, de um lado evitando escape do hipertiroidismo (desde que o mesmo esteja controlado pelo AT) e de outro evitando o hipotiroi-dismo, pois o paciente faz também uso de L-tiroxina. Em qualquer caso, a aderência à medicação é fundamental para o êxito do tratamento. Se o paciente consegue manter o tratamento a doença de BG emm torno de 12 a 18 meses há uma maior chance de remissão do quadro. As tionamidas têm uma ação imunomoduladora também.
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QUAL O MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTITIROIDIANOS?
Esses compostos são concentrados ativamente pela tiróide e inibem a oxi-dação e organificação do iodo, impedindo a sua incorporação a tirosina e, conseqüentemente, bloqueando a síntese hormonal. No Brasil, assim como na Europa e no Japão, o tratamento medicamentoso é o mais utiliza-do como terapêutica inicial utiliza-do hipertiroidismo, especialmente em pacien-tes jovens, sem outras intercorrências clínicas e naqueles com bócio pe-queno, quando a possibilidade de remissão da doença auto-imune é maior.
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POR QUE DEMORA QUATRO A SEIS SEMANAS PARA O
PACIENTE ENTRAR EM EUTIROIDISMO?
Os antitiroidianos têm ação inibindo a organificação do iodo captado e, assim, bloqueando a produção hormonal. Não agem sobre os hormônios pré-formados, nem sobre o hormônio circulante, nem impedem a secre-ção glandular. Como a tiróide é uma glândula que produz e armazena os hormônios tiroidianos e como o T4 tem uma meia vida de oito dias, a di-minuição da concentração hormonal vai se processando lentamente, de tal forma que somente após quatro a cinco meias vidas, a concentração de T4L cai para valores normais e o paciente fica em eutiroidismo.
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DE QUANTO EM QUANTO TEMPO O PACIENTE TRATADO
CLINICAMENTE DEVE SER REAVALIADO?
Na fase inicial do tratamento, quando as doses de antitiroidianos (AT) ainda estão decrescentes, o paciente deve ser reavaliado clínica e laboratorial-mente a cada 40 ou 60 dias. Posteriorlaboratorial-mente, já com dose de manutenção de AT ou com terapêutica combinada, as reavaliações podem ser feitas a cada quatro meses, desde que o paciente tenha uma boa aderência ao tra-tamento. As dosagens hormonais devem ser solicitadas com um intervalo mínimo de 30 a 40 dias antes de se decidir por uma modificação na dose de AT.
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QUAIS AS REAÇÕES COLATERAIS QUE PODEM SER
OBSERVADAS COM O USO DE ANTITIROIDIANOS (AT)?
A freqüência de efeitos colaterais dos AT (1% a 5%) não é maior que a encontrada com outros tipos de drogas. Essas reações parecem estar re-lacionadas ao uso de doses maiores e principalmente no início do trata-mento ou com o uso irregular das mesmas. Os efeitos colaterais incluem intolerância gástrica, alergia cutânea e artralgias.
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descontínuo da medicação, com paradas e reintroduções e independe da dose do AT utilizada.
O desenvolvimento de hepatite tóxica (0,5%), vasculite e reações “lúpus like” (0,5%) estão relacionadas mais frequentemente ao uso do propiltiou-racil (sendo também devidas a alterações imunológicas), enquanto que o metimazol pode provocar icterícia por colestase.
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QUANDO OS BETABLOQUEADORES ESTÃO INDICADOS NO
TRATAMENTO DO HIPERTIROIDISMO?
Como na tirotoxicose há potencialização da ação das catecolaminas, o uso de betabloqueadores está indicado nos pacientes com quadros mais inten-sos, diminuindo o tônus adrenérgico exacerbado (taquicardia).
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QUAIS AS VANTAGENS E DESVANTAGENS DO
TRATAMENTO CLÍNICO DO BASEDOW-GRAVES?
O tratamento clínico com antitiroidianos (AT) tem as vantagens de ser efe-tivo no controle da tirotoxicose (não existe caso descrito de resistência a ação destes medicamentos).
Sua principal desvantagem é o fato de necessitar de um tempo prolon-gado de tratamento, o que pode dificultar a aderência do paciente, fator fundamental para o seu êxito. Além disso, pode provocar algumas reações colaterais e exige a realização de controles clínicos e laboratoriais freqüen-tes. Ao final do tratamento, após 18 a 24 meses, consegue-se remissão da doença em aproximadamente 50% dos casos.
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O QUE SE CONSIDERA REMISSÃO DO BASEDOW-GRAVES
(BG) E QUAIS FATORES INFLUENCIAM NESSA
POSSIBILIDADE?
Considera-se que a doença de BG estará em remissão quando, após a in-terrupção do tratamento clínico, o paciente se mantiver em eutiroidismo, sem o uso de antitiroidianos (AT), há pelo menos seis meses. A possibili-dade de remissão é maior em pacientes com bócio pequeno, com quadro de hipertiroidismo leve com boa resposta a doses pequenas de AT, ade-rentes ao tratamento durante um período de pelo menos 18 meses, quan-do houver associação com tiroidite de Hashimoto (deviquan-do a lesão celular provocada pela infiltração linfocitária), nos não fumantes e nos casos em que o TRAb for negativo ao final do tratamento. Entretanto, mesmo nes-ses casos, devido a etiologia auto-imune da doença, não é certeza que um paciente com BG tratado clinicamente, sem terapêutica ablativa, entrará em remissão após a parada do tratamento, nem que essa remissão será duradoura.
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QUAL O EFEITO DO TRATAMENTO COM IODO RADIATIVO
SOBRE A TIRÓIDE?
Após administração oral, o radiodo é absorvido no trato gastrintestinal, captado e organificado pela célula folicular tiroidiana. O seu efeito tera-pêutico se deve a radiação beta, cuja penetração no tecido tiroidiano é de poucos milímetros (0,5 a 2 mm), provocando necrose celular e destruição tecidual. Portanto, a meta da terapêutica com radiodo é provocar uma tiroidite actínica, com destruição do tecido. É um método prático e seguro para o tratamento do hipertiroidismo; seu efeito depende da dose admi-nistrada, da porcentagem de captação pela tiróide, da massa glandular, do tempo de permanência do ¹³¹Iodo na glândula (ou seja, da sua meia vida biológica), da distribuição pelos folículos tiroidianos e da sensibilidade do tecido. O efeito sobre a tiróide inclui necrose das células foliculares, dimi-nuição da sobrevida e da replicação dos tirócitos não destruídos, oclusão
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QUAL A DOSE DE 131I A SER ADMINISTRADA?
Mesmo após mais de meio século da sua utilização, não existe um con-senso quanto a dose de 131I a deve ser administrada. A tendência é não mais considerar o hipotiroidismo como uma complicação do tratamento radioterápico, mas sim como um objetivo, impedindo a chance de recidi-va do hipertiroidismo. Está cada vez mais difundida a utilização de doses maiores, ditas ablativas, de 10, 15, ou 20 mCi, dependendo do tamanho da tiróide. A cura está diretamente relacionada com doses maiores e a persistência de tirotoxicose (com a necessidade de uma segunda dose) é inversamente proporcional a quantidade de 131I administrada. Com doses altas, aproximadamente 50% dos pacientes evoluem para hipotiroidismo após seis meses, 70 a 90% após um ano e praticamente todos em dez anos. Doses ablativas são ainda mais indicadas em pacientes que apresen-taram reações colaterais importantes aos antitiroidianos, em idosos e em pacientes com outras doenças concomitantes, nos quais a recorrência do hipertiroidismo traria maiores riscos.
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QUAIS AS PRINCIPAIS VANTAGENS E INDICAÇÕES DO
TRATAMENTO COM 131I?
O tratamento radioterápico tem as vantagens de propiciar resultados re-lativamente rápidos, geralmente dentro de quatro a seis semanas, é reali-zado ambulatorialmente, tendo boa eficácia e boa relação custo/benefício. Os fatores mais importantes para a escolha desta opção terapêutica são:
• idade: em pacientes acima de 50 anos a tendência é para um tratamen-to ablativo com
• 131I;
• pacientes com dificuldade de compensação clínica e de controle com antitiroidianos, por má aderência ou reações colaterais;
• pacientes que não entraram em remissão após um período adequado de tratamento clínico;
• recorrências após tiroidectomia anterior;
• quando associado a outras doenças (cardiopatias, diabetes, hiperten-são);
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QUAIS AS CONTRA-INDICAÇÕES DO TRATAMENTO
COM 131I?
Ele está contra-indicado:
• na gravidez e amamentação;
• pacientes que mostram relutância a exposição actínica, por medo ou falta de informação adequada;
• pacientes com ”pool” de iodeto elevado devido ao uso de medicamen-tos (amiodarona, xaropes, contrastes iodados).
• Oftalmopatia de graves, visto que pode haver piora após radioiodo
Não existe comprovação que, nas doses preconizadas para tratamento do hipertiroidismo, o 131Iodo induza a um maior risco de malignidade ou leucemia. A experiência acumulada em mais de 60 anos de sua utilização não mostrou qualquer evidência de aumento de anormalidades congênitas em crianças nascidas de mulheres que se submeteram a tratamento com 131I desde que a gestação aconteça após um ano da dose terapêutica. Em jovens e crianças, o 131I não chega a ser uma contra-indicação e, quando houver falha do tratamento clínico, a terapêutica com radiodo pode ser indicada.
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HÁ NECESSIDADE DE COMPENSAÇÃO PRÉVIA COM
ANTITIROIDIANO (AT) ANTES DO TRATAMENTO COM 131I?
Se o paciente não tiver nenhuma intercorrência importante, pode receber ¹³¹I mesmo sem compensação prévia, o que é particularmente importante naqueles com reações adversas aos AT, fazendo uso apenas de betablo-queadores para diminuir a taquicardia e outros sintomas da tirotoxicose. Em pacientes com outras intercorrências, especialmente nos idosos e car-diopatas, é mais prudente a compensação prévia com AT. Para não inter-ferir no efeito terapêutico do radiodo, os AT deverão ser suspensos cinco dias antes da dose de ¹³¹Iodo. Se o paciente estava em eutiroidismo, não há necessidade de AT após a radioterapia; se o paciente tomou ¹³¹Iodo
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QUAIS AS PRINCIPAIS CAUSAS DE INSUCESSO DO
TRATAMENTO COM 131I E QUANDO UMA SEGUNDA DOSE
ESTÁ INDICADA?
O sucesso do tratamento depende de uma captação adequada de ¹³¹I pela glândula. A exposição prévia a substâncias ou contrastes iodados, dieta inadequada podem aumentar o “pool” de iodeto, e isto inviabilizar o trata-mento com radiodo, as vezes durante meses. Alguns pacientes com qua-dro importante de tirotoxicose, com níveis altos de TRAb e de hormônios tiroidianos, podem apresentar um “turnover” rápido, ou seja, devido ao hiperestímulo glandular o iodo radiativo captado é rapidamente organifi-cado e secretado sob a forma de hormônio. Conseqüentemente, o tempo de permanência do radiodo na glândula e, portanto, a sua efetividade, será menor. O tempo que habitualmente se espera para avaliar a efetividade do tratamento é de aproximadamente 3 a 6 meses.
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A OFTALMOPATIA PODE PIORAR COM O TRATAMENTO
COM 131IODO?
Os pacientes têm maior risco de desenvolver ou exacerbar a oftalmopatia, em comparação a pacientes tratados com cirurgia ou antitiroidianos. Um fator que parece ser muito importante na piora da oftalmopatia pós 131I, ou após qualquer outro método terapêutico, é o aparecimento de hipotiroi-dismo. Nestes casos, níveis altos de TSH poderiam estimular fibroblastos da órbita e provocar uma piora da oftalmopatia, uma vez que foi eviden-ciada a existência de receptores de TSH nesses tecidos.
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QUAIS AS INDICAÇÕES E QUAIS AS DESVANTAGENS DO
TRATAMENTO CIRÚRGICO NO PACIENTE COM
BASEDOW-GRAVES?
A cirurgia recomendada é a tiroidectomia total. Tem as vantagens de pro-piciar uma cura rápida e a retirada do bócio. Entretanto, para ser realizada, há necessidade de que o paciente esteja previamente compensado com antitiroidiano. Seus inconvenientes são quanto ao próprio risco cirúrgico, principalmente no que diz respeito a morbidade, com possibilidade de hi-poparatiroidismo e lesão de nervo laríngeo recorrente, tendo também um custo relativamente elevado. Atualmente, suas indicações são limitadas
aos bócios muito grandes por finalidade estética e em pacientes com má aderência ao tratamento clínico e que recusam a radioiodoterapia. Em qualquer circunstância, só deverá ser realizada por cirurgião experiente em tiroidectomias.
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QUAL A ETIOPATOGENIA DA OFTALMOPATIA DA DOENÇA
DE BASEDOW-GRAVES (BG)?
Uma característica da doença de BG é a presença de exoftalmo, mais comumente chamada de oftalmopatia de graves (OG). Sua etiopatologia parece estar relacionada a presença de características antigênicas seme-lhantes entre o receptor tiroidiano de TSH e componentes de fibroblastos do tecido conjuntivo orbitário; inclusive já se comprovou a existência de receptores de TSH nesses fibroblastos. Ocorre infiltração linfocitária nos tecidos orbitários, produção de interleucinas e moléculas de adesão que perpetuam a reação imunológica. Esse processo inflamatório afeta o teci-do conjuntivo que envolve a gordura e a musculatura ocular extrínseca; o tecido muscular propriamente dito não parece ser primariamente envol-vido. Ocorre proliferação de fibroblastos e também de células adiposas, aumento da produção de glicosaminoglicanos (GAGs) pelos fibroblastos e, como essas macromoléculas são hidrofílicas, a sua presença leva ao acúmulo de líquido no tecido conjuntivo que envolve as fibras musculares, provocando espessamento muscular, aumento do conteúdo e da pressão intra- orbitários. Como isto acontece dentro de um continente limitado (a órbita óssea), como um processo de descompressão natural ocorre o des-locamento do globo ocular para fora, ou seja, exoftalmo.
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QUAL O QUADRO CLÍNICO DA OFTALMOPATIA DE
GRAVES (OG)?
Aproximadamente 50% dos pacientes com Basedow-Graves apresentam, clinicamente, acometimento ocular clinicamente evidente. Entretanto, por meio de exames de imagem (ultra- som, tomografia computadorizada, res-sonância magnética), pode se evidenciar alterações em mais de 90% dos
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de sensação de areia nos olhos, visão borrada, fotofobia, lacrimejamento, diplopia e de uma pressão no fundo da órbita.
Os sinais clínicos podem incluir proptose de um ou ambos os globos ocula-res, alteração da motilidade ocular extrínseca, edema palpebral e periorbi-tal, hiperemia conjuntival principalmente sobre as inserções dos músculos retos, atraso palpebral no olhar para baixo, retração palpebral, ceratite de exposição, aumento da pressão intra-ocular (principalmente no olhar para cima) e alterações no fundo de olho. Posteriormente, pode aparecer fibro-se muscular com oftalmoplegia e diplopia. Os casos mais graves podem evoluir com panoftalmia e amaurose, por lesões de córnea devido a maior exposição ou por compressão do nervo óptico conseqüente ao espessa-mento muscular no ápice da órbita.
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QUAIS AS FASES DA OFTALMOPATIA DE GRAVES (OG)?
O curso natural da OG compreende dois estágios: uma primeira fase de doença ativa, inflamatória, com agravamentos e remissões, com duração variável que pode ser de meses a anos. Após atingir a severidade máxima, alguma regressão ocorre, mas é incompleta e seguida por uma fase inati-va, com fibrose, na qual os achados oculares são estáveis, mas associados a sequelas disfuncionais e estéticas. A determinação da fase em que a doença se encontra é fundamental na indicação do tratamento. Somente na fase inflamatória está indicado tratamento anti-inflamatório (corticoide oral ou venoso) ou imunossupressor; já na fase crônica, com fibrose, esse tipo de terapêutica é inócuo e então o tratamento cirúrgico estético ou descompressivo está indicado.
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COMO E QUANDO SE DEVE TRATAR A OFTALMOPATIA DE
GRAVES (OG)?
O primeiro estágio da terapêutica da OG é o tratamento do hipertiroidis-mo. Em 60% a 70% dos pacientes os sinais e sintomas congestivos ge-ralmente melhoram com o tratamento do hipertiroidismo, principalmente quando o envolvimento ocular não é muito intenso. O tratamento ocular específico depende da gravidade e da fase em que se encontra a OG, va-riando desde colírios em casos leves, a altas doses de corticoesteróides e imunossupressão.
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QUAL O TRATAMENTO DA OFTALMOPATIA DE GRAVES (OG)
NA FASE INFLAMATÓRIA?
As principais opções são:
Corticóides via oral
Prednisona: 0,75 a 1 mg/kg/dia inicialmente, diminuindo-se gradativamen-te a dosagem durangradativamen-te três a seis meses. Além das reações colagradativamen-terais pró-prias, o tratamento com corticóide tem risco de recorrência após retirada ou diminuição da dose. A efetividade fica ao redor de 60%.
Pulsoterapia com corticóides
Existem vários esquemas propostos, por exemplo, 500 mg de metilpre-dnisolona uma vez por semana durante 6 semanas, depois reduzir para 250 mg uma vez por semana durante mais 6 semanas (comprovadamente mais eficaz que corticóide oral).
Colchicina
Por seu efeito antiinflamatório, pode ser usada na dose de 0,5 a 1,5 mg/dia por três a seis meses, com resultados semelhantes ao do corticosteróide via oral.
Radioterapia
Muito pouco utilizada, pois pode afetar nervo ótico.
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O QUE É MIXEDEMA PRÉ-TIBIAL?
De fisiopatogenia semelhante a oftalmopatia, em alguns pacientes com Basedow-Graves observa-se infiltração linfocitária e acúmulo de glicosa-minoglicanos e líquido no tecido conjuntivo da região pré-tibial (fibroblas-tos dessa região têm determinantes antigênicos semelhantes aos da re-gião orbitária), provocando um edema duro com aspecto semelhante à
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O QUE É O BÓCIO NODULAR TÓXICO (BNT) E QUAL A SUA
FISIOPATOLOGIA?
O bócio uni ou multinodular tóxico, descrito pela primeira vez por Henri Plummer em 1913, é devido a um funcionamento autônomo (ou seja, in-dependente do estímulo de TSH), em uma parte do tecido glandular. Isto acontece, em um terço dos casos, por mutações adquiridas no gene do receptor de TSH das células foliculares, condicionando uma ativação cons-tante da proteína G, adenilciclase e AMP-cíclico. Com isto, essas células permanecem ativadas independentemente do estímulo normal pelo TSH, podendo haver produção de quantidades excessivas de hormônios tiroi-dianos, levando à tirotoxicose. Esse quadro é mais comum em bócios de longo tempo de evolução e que eram inicialmente atóxicos, afetando ge-ralmente pacientes após a quinta ou sexta década de vida. O quadro clínico de tirotoxicose é semelhante à doença de Basedow-Graves (BG), mas ge-ralmente é de início insidioso, nem sempre muito intenso, salientando-se as manifestações cardíacas e as taquiarritmias. Distingue-se do BG pelo fato do bócio ser nodular e pelas ausências de oftalmopatia e de mixedema pré-tibial, visto que a sua etiologia não é auto-imune.
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QUAL O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO BÓCIO NODULAR
TÓXICO (BNT)?
No BNT a hiperfunção do tecido autônomo provoca elevação de T4 com supressão de TSH, mas geralmente as elevações dos hormônios tiroidia-nos (HT) não são tão intensas como no Basedow-Graves. No paciente com TSH suprimido e T4L normal, é conveniente a determinação do T3 total ou livre (T3L) para avaliar a possibilidade de tirotoxicose por T3. A cintilogra-fia mostrará captação apenas pela região autônoma;
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COMO DEVE SER TRATADO O BÓCIO NODULAR TÓXICO
(BNT)?
Como o BNT não é uma doença passível de remissão, o tratamento clínico com antitiroidianos (AT) deverá ser feito apenas numa fase inicial, como preparo para o tratamento definitivo com 131Iodo ou cirurgia. Consideran-do que o fator que leva a hiperfunção glandular é uma alteração definitiva, o tratamento do bócio uni ou multinodular visa a ablação do tecido
autô-nomo, que pode ser realizada cirurgicamente, com 131Iodo ou, em casos especiais, pela alcoolização do nódulo.
A cirurgia está mais indicada nos bócios maiores, especialmente os mer-gulhantes ou com sinais compressivos, ou mesmo por motivos estéticos, em pacientes jovens, sem contra- indicação cirúrgica.
O tratamento com 131I está mais indicado nos bócios menores, em pa-cientes acima de 50 anos e naqueles com maior risco cirúrgico. Como geralmente o nível de captação dessas glândulas não é muito elevado, po-dendo mesmo estar dentro de valores normais, o tratamento com radiodo deve ser feito com doses altas, 20 a 30 mCi, para se conseguir a ablação do tecido autônomo. Mesmo com doses elevadas, a evolução para hipoti-roidismo não é comum. É um método de tratamento simples, econômico e efetivo.
Para os nódulos únicos, pode-se também usar a alcoolização com injeção percutânea de etanol absoluto (99,8%) dirigida por ultra-som. Injeta-se um volume de álcool correspondente a aproximadamente 20% a 30% do vo-lume nodular, em duas a cinco sessões, uma a cada 15 dias. Com isso é possível recuperar o eutiroidismo em nódulos autônomos tóxicos e evitar possível progressão para tirotoxicose.
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QUAIS AS PRINCIPAIS DIFERENÇAS ENTRE
BASEDOW-GRAVES (BG), BÓCIO NODULAR TÓXICO (BNT) E
TIROTOXICOSE DESTRUTIVA?
A tabela 1 ilustra as principais diferenças entre BG, BNT e tirotoxicose destrutiva.
Tabela 1. Principais diferenças entre BG, BNT e tirotoxicose destrutiva
BASEDOW-
GRAVES
BÓCIO
NODULAR
TÓXICO
TIROTOXICOSE
DESTRUTIVA
Etiologia Auto-imune Autonomia funcional por mutação no receptor de TSH Viral, auto-imune, excesso de iodoBócio Difuso Nodular Difuso, nodular, ou sem bócio
Exoftalmo Sim Não Não
Hiperfunção
glandular Sim Sim Não
Concentração
de T4 livre Muito alta Alta Alta
Captação de
131Iodo Muito alta Normal ou alta Suprimida
Tratamento Antitiroidianos, 131Iodo ou cirurgia Antitiroidianos, 131Iodo, cirurgia ou alcoolização Betabloqueadores, corti-coesteróides, perclorato de K
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QUAIS AS CARACTERÍSTICAS DO HIPERTIROIDISMO NO
PACIENTE IDOSO?
A prevalência de hipertiroidismo na população geral acima de 60 anos é de 0,5% a 3%. O hipertiroidismo subclínico é mais freqüente (5% a 6%), prin-cipalmente em áreas carentes de iodo, devido ao aumento da prevalência de nódulos, os quais, com o tempo, podem adquirir autonomia funcional.
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QUAL O QUADRO CLÍNICO DE TIROTOXICOSE NO IDOSO?
Nem sempre o idoso apresenta um quadro clínico típico de tirotoxicose. Os sintomas e sinais não são tão evidentes como no jovem, podendo inclusive apresentar um quadro de tirotoxicose apática. Os sintomas mais comuns são os relacionados a complicações cardíacas: fibrilação atrial (FA) e insu-ficiência cardíaca congestiva.
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QUAL O TRATAMENTO DE ESCOLHA DA TIROTOXICOSE
NO IDOSO?
No idoso, o 131I é o tratamento de escolha, visto que a meta é a cura definitiva, sem risco cirúrgico, evitando-se tratamento por tempo prolon-gado com antitiroidianos e o risco de recidiva da tirotoxicose. Além disso, a causa mais comum de tirotoxicose nesse grupo etário é o bócio nodular tóxico, doença que não tem remissão. O hipotiroidismo não deve ser en-carado como uma complicação, mas sim como o objetivo do tratamento
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QUE EFEITOS A AMIODARONA PODE TER SOBRE A
TIRÓIDE?
A amiodarona tem 37 mg de iodo estável em cada 100 mg, acumula-se no tecido adiposo, funcionando como um grande reservatório de iodo, que é liberado em excesso durante meses, mesmo após a suspensão da droga (em geral 6 meses). Ela pode provocar várias alterações sobre a tiróide:
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• interferir na conversão de T4 a T3 e provocar alterações laboratoriais encontradas mesmo sem disfunção tiroidiana: TSH baixo, T4 livre alto, T3 baixo, captação de iodo baixa;
• provocar hipotiroidismo;
• provocar tirotoxicose por dois mecanismos:
• tirotoxicose tipo I (com hipertiroidismo), tanto de causa auto-imune (Basedow- Graves) ou, mais comumente, devido a hiperfunção de nódulo autônomo;
• tirotoxicose tipo II (sem hiperfunção), devido a uma tiroidite destrutiva.
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COMO TRATAR A TIROTOXICOSE POR AMIODARONA?
Em primeiro lugar, se possível, interromper o uso da droga. Se for tiro-toxicose tipo I, tratar com antititoidiano (AT), pois não é possível tratar com 131Iodo porque a captação pela tiróide estará prejudicada pela gran-de quantidagran-de gran-de iodo da amiodarona. O tratamento com radiodo pogran-derá ser feito somente após pelo menos seis meses da interrupção da droga. A determinação da iodúria pode ser útil na determinação do momento apropriado para o tratamento com 131Iodo. A cirurgia pode ser indicada desde que o paciente esteja compensado com AT, avaliando-se bem o ris-co cirúrgiris-co.
No caso de tirotoxicose tipo II, destrutiva, os AT não estão indicados e o tratamento é feito com betabloqueadores e corticóides. O lítio, por dimi-nuir a secreção de hormônios tiroidianos, pode ser usado como terapêuti-ca adjuvante em ambos os terapêuti-casos (300 mg três vezes ao dia).
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O QUE É HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO? COMO SE FAZ
ESSE DIAGNÓSTICO?
Denomina-se hipertiroidismo subclínico o achado de concentração dimi-nuída (menor que 0,4 mU/L) ou suprimida de TSH sérico, na presença de concentrações normais de hormônios tiroidianos. A prevalência é de 1%, sendo mais freqüente em idosos. Os pacientes não têm quadro clínico de tirotoxicose, podendo apresentar bócio difuso ou nodular e,
raramen-te,exoftalmo. Em até 50% dos casos ocorre compensação espontânea e 5% ao ano evoluem para tirotoxicose, ou seja, tornam-se sintomáticos. Isto acontece geralmente nos portadores de bócios nodulares maiores. A captação de 131Iodo pela tiróide pode estar aumentada se houver hiper-função glandular ou suprimida quando a causa for uma tiroidite destrutiva. A presença de anticorpos antitiroidianos pode indicar doença auto-imune: fase inicial da tiroidite de Hashimoto ou da doença de Basedow-Graves.
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QUAIS AS CAUSAS DE HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO?
A causa mais comum do encontro de TSH sérico suprimido é o uso exces-sivo de hormônios tiroidianos exógenos para tratar o hipotireoidismo. As demais são o bócio nodular (ou multinodular) autônomo (especialmente em áreas carentes de iodo), principalmente se houver ingestão de subs-tâncias iodadas como amiodarona, tiroidite destrutiva e, mais raramente, durante as fases iniciais do Basedow- Graves.
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QUAL A CONDUTA INICIAL EM UM PACIENTE COM TSH
SUPRIMIDO E T4 LIVRE NORMAL?
Em primeiro lugar deve-se confirmar o diagnóstico repetindo e comple-mentando os testes laboratoriais. Em seguida estabelecer a possível causa dessa alteração, se transitória ou definitiva, verificar uso de drogas (L-ti-roxina, iodo, xaropes, amiodarona), confirmar se existe ou não quadro clí-nico de disfunção, verificar a presença de outras doenças concomitantes e outros fatores de risco, avaliar os riscos de evolução para toxicidade e o prognóstico.
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EM QUAIS CIRCUNSTÂNCIAS O HIPERTIROIDISMO
SUBCLÍNICO PODE SER TRANSITÓRIO?
Tiroidites destrutivas (subaguda, silenciosa e pós-parto), uso de medica-ções (iodo, xaropes, contrastes iodados, amiodarona), ou doença grave
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HÁ NECESSIDADE DE TRATAR O PACIENTE COM
HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO?
Em pacientes com menos de 65 anos de idade devemos considerar tratar aqueles com TSH < 0,1 mUI/L assintomáticos. Naqueles pacientes com risco de progressão para hipertireoidismo franco (como TRAb positivo ou doença nodular), sintomáticos, com osteoporose ou com risco cardiovas-cular elevado com propensão a arritmia, considerar também se TSH entre 0,1 a 0,5 mUI/L.
Nos pacientes com mais de 65 anos devemos considerar tratar mesmo se TSH entre 0,1 e 5,0 mUI/ quando paciente sintomático, risco para osteopo-rose e com alto risco cardiovascular. Contudo se TSH < 0,1 mUI/L devemos tartar todos os pacientes nesta faixa etária.
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QUAL O QUADRO LABORATORIAL DO HIPERTIROIDISMO EM
DOENTE GRAVE?
No paciente com doença sistêmica grave e sem doença tiroidiana, há me-nor conversão de T4 a T3 por meme-nor atividade da enzima 5´deiodase. Con-sequentemente, a concentração de T3 é normal ou baixa e a de T4 poderá estar dentro de limites normais ou levemente aumentada. No paciente que, além de outra doença sistêmica grave, apresenta também hipertiroidismo, o quadro laboratorial será T4 alto; T3 normal ou alto e TSH suprimido. Em pacientes de UTI, com outra doença muito severa além da tirotoxicose, o T4 poderá estar alto, normal, ou baixo (conforme a intensidade e a pro-gressão da doença), o T3 normal ou evelado e o TSH suprimido.
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COMO IDENTIFICAR E TRATAR O HIPERTIREOIDISMO NA
GESTANTE?
No primeiro trimestre, o hipertireoidismo poderá estar relacionado à hCG ou a variantes moleculares desse hormônio. O quadro de hipertireoidismo poderá manifestar-se de modo variável: Tireotoxicose transitória cional: ocorre no primeiro trimestre, entre a 8ª e 14ª semana de gesta-ção, com prevalência de 2,4% das gestações. A glândula tireoide não está aumentada e a paciente raramente requer tratamento, pois é de natureza transitória.
Hiperêmese gravídica: representa uma séria complicação, pois está asso-ciada à perda de peso e à desidratação grave. Hipertireoidismo bioquímico é encontrado na maioria das mulheres. O tratamento é realizado com me-didas de suporte para controle dos vômitos, da desidratação e das anor-malidades eletrolíticas. O uso de DAT não é indicado. Em situações quando o diagnóstico diferencial com a DG é duvidoso, a terapia com DAT poderá ser instituída por curto período de tempo. Caso o hipertireoidismo retorne após a descontinuação da DAT, o diagnóstico mais provável será a DG e poderá requerer continuação da terapia.
Hipertireoidismo gestacional recorrente: casos de hipertireoidismo recor-rente na gestação têm sido descritos. Um dos casos foi associado a uma mutação no domínio extracelular do gene que expressa o receptor de TSH, tornando-o hipersensível a níveis normais de hCG.Os dois principais diag-nósticos diferenciais em pacientes gestantes com tireotoxicose são DG e hipertireoidismo gestacional. Em ambas as situações, as manifestações clínicas da doença são semelhantes, entretanto a ausência de história pré-via de doença tireoidiana e de sinais clínicos de DG (bócio, oftalmopatia) favorece o diagnóstico de hipertireoidismo gestacional. Nos casos duvido-sos, a determinação do TRAb está indicada, uma vez que 95% dos casos de DG apresentam TRAb positivo. O hipertireoidismo na gestação pode levar a complicações como doença hipertensiva, aborto espontâneo, parto prematuro, baixo peso fetal, natimortos, crise tireotóxica e insuficiência cardíaca materna.
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Leitura recomendada
• Abraham P, Avenell A, Watson WA et al. Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD003420
• Azizi F, Ataie L, Hedayati M et al. Effect of long-term continuous methi-mazole treatment of hyperthyroidism: comparison with radioiodine. Eur J Endocrinol 2005;152:695-701.
• Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber, JR, Greenlee MC, Klein I, Laur-berg P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Mana-gement Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical EndocrinologistsnThe AmericannThyroid Asso-ciation and American AssoAsso-ciation of Clinical Endocrinologists Taskfor-ce on Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2001;21(6):1-54.
• Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-38. • Biondi B, Palmieri EA, Klain M et al. Subclinical hyperthyroidism:
clini-cal features and treatment options. Eur J Endocrinol 2005;152:1-9. • Read CH Jr, Tansey MJ, Menda Y. A 36-year retrospective analysis of
the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves’ patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4229- 4233.
• Ross DS. Radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med. 2011;364(6):542-50.
• Surks MI, Ortiz E, Daniels GH et al. Subclinical thyroid disease: scien-tific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291:228-238.
• Maia A L, et al. Consenso Brasileiro para o diagnóstico e tratamento do hipertireoidismo: recomendações do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Arq Bras Endo-crinol Metab vol.57 no.3 São Paulo Apr. 2013
• Douglas S Ross, et al. American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid Vol. 26, No. 10; 2016
AUTORES:
João Roberto
Médico Assistente da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Universidade Federal de São Paulo;
Maciel Martins
Responsável pelo Ambulatório de Tireóide da Universidade Federal de São Paulo.
Reinaldo Furlanetto
Professor Adjunto IV da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina.
Christianne T S Leal
Clínica Médica
Cardiologia
Clínica Médica
Endocrinologia
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01
COMO SÃO PRODUZIDOS OS HORMÔNIOS TIROIDIANOS
(HT)?
A glândula tiróide produz, armazena e secreta dois hormônios: triiodotiro-nina (T3) e tetraiodotirotriiodotiro-nina ou tiroxina (T4). A matéria prima para síntese dos HT é o iodo, que é captado da circulação sanguínea ativamente por meio de um mecanismo de bomba. Em seguida, o iodo é oxidado pelo H2O2 na presença da enzima tiroperoxidase e é imediatamente organi-ficado, ou seja, ligado à tirosina, aminoácido produzido na própria célula folicular tiroidiana. Ao final do processo de síntese, formam-se os dois HT: o T3 e o T4, que contêm, respectivamente, três e quatro átomos de iodo. Ambos os hormônios ficam armazenados no lúmen do folículo tiroidiano (dentro do colóide) ligados à tiroglobulina, uma glicoproteína de alto peso molecular, principal constituinte do colóide.
02
COMO SE DÁ A SECREÇÃO E A AÇÃO DOS HORMÔNIOS
TIROIDIANOS (HT)?
Para a secreção hormonal, pequenas frações de colóide são fagocitadas no pólo apical da célula, sofrem a ação de enzimas proteolíticas existentes em lisosomas e os HT são então secretados para a circulação na porção baso-lateral do tirócito. Em condições normais, a tiroide produz e secreta uma quantidade muito maior de T4 (cerca de 80%) do que de T3 (cerca de 20%).
No tecido periférico, principalmente no fígado e nos rins, o T4 perde um átomo de iodo localizado no anel externo de sua molécula pela ação da en-zima 5’deiodasetipo 1, transformando-se então em T3, que é o hormônio ativo. Apenas 20% do T3 circulante têm origem direta da secreção pela tiróide, 80% vem da deiodação periférica do T4. A meia vida do T4 é em torno de sete a oito dias, enquanto a do T3 é de aproximadamente oito horas. Na realidade, o T4 funciona como um pré- hormônio, uma reserva hormonal circulante, e a conversão periférica de T4 em T3 é um meca-nismo fisiológico que regula a ação hormonal. A conversão de T4 para T3 ocorre também dentro do citoplasma das células alvos.
03
COMO CIRCULAM OS HORMÔNIOS TIROIDIANOS (HT)?
Os HT circulam, na sua maior parte, ligados a proteínas séricas transpor-tadoras. Aproximadamente 75% a 80% do T3 e 70% do T4 circulam ligados a TBG (“thyroid bound globulin”); 20% do T3 e do T4 ligam-se a albumina e 10% do T4 e muito pouco do T3 circulam ligados à pré-albumina. Desse modo, em condições normais, apenas 0,3% do T3 e 0,03% do T4 circulam sob a forma livre (T3L e T4L), que é a metabolicamente ativa. Ambas as formas, a livre e a ligada às proteínas, estão em equilíbrio dinâmico, man-tendo trocas constantes.
É muito importante a compreensão desse fato, pois, nas determinações hormonais que dosam a quantidade total dos HT (fração livre mais a ligada às proteínas), qualquer fator que interfira na concentração ou na afinidade dessas proteínas interfere na determinação dos hormônios totais, porém sem afetar a concentração dos hormônios livres e, portanto, sem afetar o estado metabólico do paciente. Para evitar essa confusão diagnóstica, em geral, deve-se avaliar a função tiroidiana pela determinação da concentra-ção de hormônios livres.
04
COMO É FEITA A REGULAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DA
TIRÓIDE?
O funcionamento da tiróide é regulado pelo hormônio tirotrófico hipofisário (TSH), que estimula todos os passos da atividade tiroidiana: divisão celu-lar, trofismo glanducelu-lar, captação de iodo, síntese e secreção hormonal. Por outro lado, a secreção de TSH é controlada pelos próprios hormônios tiroidianos (HT), através do mecanismo de “feed back” ou retroalimenta-ção. Assim, a diminuição da concentração de T3 e T4 provoca aumento de TSH e, por sua vez, quandoocorrer aumento dos níveis de HT circulantes, a liberação de TSH é diminuída ou inibida. A liberação do TSH é estimula-da também pelo TRH (hormônio hipotalâmico liberador de TSH), porém a ação dos HT sobre a hipófise é o principal fator que regula a sua secreção.
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05
O QUE ACONTECE COM A FUNÇÃO TIROIDIANA EM
DOENÇAS GRAVES NÃO TIROIDIANAS?
Em pacientes com doenças graves não tiroidianas, podem ocorrer altera-ções na secreção, distribuição e metabolização dos hormônios tiroidianos (HT), diminuição de proteínas ligadoras e ou interferência de substâncias inibidoras da ligação a essas proteínas. Na fase inicial, o paciente pode apresentar a assim denominada “síndrome de T3 baixo” (T4 normal ou alto, T3 baixo e TSH normal) devido à diminuição da conversão de T4 em T3 por inibição da 5, deiodase. Posteriormente, em pacientes em estado terminal, a concentração de T4 também cai, sendo, neste caso, indicador de mau prognóstico. Quanto mais grave a doença sistêmica, maior a pro-babilidade e intensidade dessas alterações, interferindo no resultado de testes de função tiroidiana, mesmo no paciente sem tiroidopatia. Em todas essas circunstâncias, a dosagem do T4L permanece normal e o paciente em eutiroidismo.
06
QUAIS SÃO OS ASPECTOS DA FUNÇÃO TIROIDIANA NO
IDOSO E QUAIS SUAS IMPLICAÇÕES?
Com o aumento do número e da proporção de indivíduos idosos na popula-ção dos países desenvolvidos, houve necessidade de um melhor conheci-mento dos aspectos da função endócrina do idoso. A tiróide tem um papel muito especial na relação entre idade e sistema endócrino. As doenças tiroidianas são comuns no idoso e geralmente apresentam manifestações clínicas diferentes das do paciente jovem. Finalmente, o tratamento das ti-roidopatias necessita especial atenção nesse grupo etário devido ao maior risco de complicações.
07
COMO É A FUNÇÃO TIROIDIANA NO IDOSO?
O metabolismo basal do idoso é normal. A idade não está associada com o hipometabolismo típico do hipotiroidismo. A redução do metabolismo ba-sal associada à idade descrita em alguns estudos não se confirma quando se calcula o consumo de oxigênio corrigido pela massa magra que diminui com a idade. Uma redução na capacidade aeróbica máxima é também um fator importante associado a uma certa diminuição do metabolismo do idoso.
O idoso saudável tem função tiroidiana basicamente normal, mas com al-gumas diferenças em relação ao adulto jovem quanto a produção e meta-bolização hormonal:
• redução idade-dependente da captação relativa e absoluta de iodo; • redução idade-dependente da secreção de T4;
• diminuição da conversão de T4 a T3 por diminuição da ação da enzima 5’-deiodase;
• aumento da meia vida do T4 (há menor degradação de T4, o que ex-plica as concentrações séricas normais de T4 total e T4 livre apesar da menor produção glandular);
• diminuição idade-dependente do T3 total e T3 livre (T3L), provavelmen-te pela diminuição da conversão de T4 em T3.
08
COMO É O EIXO HIPÓFISE-TIRÓIDE NO IDOSO E COMO SÃO
AS CONCENTRAÇÕES DE TSH?
O TSH basal é normal, mas a média na população idosa é menor do que em indivíduos jovens, existindo uma redução idade-dependente na taxa de secreção de TSH. Assim, o ritmo de secreção fisiológico está mantido, mas com menor pico noturno (semelhante a outros hormônios hipofisá-rios), denotando alteração no mecanismo central controlador da liberação hormonal.
A resposta ao teste de estímulo com TRH está diminuída, de modo mais evidente no sexo masculino. O TSH está “inapropriadamente” normal em idosos com nível subnormal de T4, talvez por diferente “set-point” no “fee-dback” negativo, com hipersensibilidade do tirotrófico aos hormônios tiroi-dianos. Parece existir alteração no controle hipotálamo-hipófise da função tiroidiana com certo grau de “hipotiroidismo central”.
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09
QUAIS SÃO AS CONDIÇÕES QUE INTERFEREM NA
DETERMINAÇÃO DE T3 E T4 TOTAIS EM INDIVÍDUOS
NORMAIS?
Algumas das situações que interferem na concentração de hormônios ti-roidianos totais, mas sem afetar a concentração de hormônios livres e, portanto, sem afetar o estado de eutiroidismo, são vistas na tabela 1.
Tabela 1- Condições que interferem na determinação de T3 e T4 em indivíduos normais
A- Eutiroidismo com hipertiroxinemia
A.1- Concentração ou afinidade aumentada de globulina ligadora de hormônios tiroidianos (TBG):
• Fisiológica (gravidez, recém-nascido); • Genética (hiperTBGnemia congênita);
• Induzida por drogas (estrógenos, metadona, heroína, clofibrato, heparina);
• Doença hepática (hepatite infecciosa, hepatite crônica ativa, porfiria).
A.2- Concentração aumentada de pré-albumina (TBPA)
A.3- Aumento da ligação a albumina (hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar)
A.4- Aumento da ligação de tiroxina por anticorpos anti-T4 (doença tiroidiana auto-imune, macroglobulinemia de Waldenstrom, gamopatia monoclonal benigna, carcinoma hepatocelular, síndrome de Sjogren)
B- Eutiroidismo com hipotiroxinemia
B.1- Diminuição de TBG:
• Genética (deficiência congênita de TBG);
• Induzida por drogas (andrógenos, esteróides anabólicos, salicilatos, hi-dantoinatos, fenilbutazona, L-asparaginase);
• Hipoproteinemia (cirrose hepática, desnutrição protéica, síndrome ne-frótica);
• Doenças graves (descompensação diabética, carcinomatose, politrau-matismo, AVC, doentes de UTI em geral).
B.2- Diminuição da concentração de TBPA
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O QUE É HIPOTIROIDISMO E COMO CLASSIFICÁ-LO?
Hipotiroidismo é o quadro clínico e laboratorial decorrente da deficiência total ou relativa da ação dos hormônios tiroidianos. Dá-se o nome de mi-xedema a expressão completa e intensa do hipotiroidismo.
Conforme a localização do problema etiológico, podemos classificar o hi-potiroidismo em:
primário: quando houver deficiência da própria tiróide
(corresponde a grande maioria dos casos);
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QUAIS AS ETIOLOGIAS DO HIPOTIROIDISMO PRIMÁRIO?
A causa mais comum de hipotiroidismo primário é a tiroidite crônica auto--imune, também conhecida como tiroidite de Hashimoto. Esta engloba al-guns subtipos como a forma linfocítica (com bócio, que é a mais frequente) e a atrófica (antigamente chamado de mixedema idiopático). Em seguida, vêm os casos de hipotiroidismo devido ao tratamento prévio com iodo radioativo (I131) em pacientes com bócio difuso tóxico (doença de Base-dow-Graves) ou com bócio nodular tóxico e os casos após tiroidectomias. Outras possíveis causas são: radioterapia externa (doença de Hodgkin e câncer de cabeça e pescoço), drogas como lítio (este retêm o hormônio tireoidiano dentro do folículo), deficiência de iodo (em zonas endêmicas), excesso de iodo (por meio de medicamentos como amiodarona, xaropes iodados, contrastes radiológicos) e uso de antitiroidianos.
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QUAIS SÃO AS CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO SECUNDÁRIO
E TERCIÁRIO?
O hipotiroidismo por alteração hipofisária ou hipotalâmica pode ser conse-quente a:
• tumores hipofisários (primários ou metastáticos);
• síndrome de Sheehan: necrose hipofisária consequente a hemorragia pós-parto; • granulomas; • trauma; • pós-cirurgia hipofisária; • Sela vazia; • deficiência isolada de TRH.
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QUAIS SÃO AS CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO CONGÊNITO?
O hipotiroidismo congênito pode ser consequente a agenesia ou hipopla-sia glandular, tiróide ectópica ou a um defeito na síntese hormonal (neste último caso apresenta bócio- denominado disormonogênese). A carência endêmica de iodo pode provocar cretinismo congênito, ou seja, o recém--nascido apresenta, além de hipotiroidismo, um quadro de déficit neuroló-gico devido à falta de iodo durante a gestação, impossível de ser corrigido apesar do tratamento com levotiroxina.
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QUAL A PREVALÊNCIA DE HIPOTIROIDISMO NO IDOSO?
Entre 0,5% e 5% da população idosa é portadora de hipotiroidismo clíni-co e 5% a 20% de hipotiroidismo subclíniclíni-co (TSH aumentado clíni-com T3 e T4 normais), principalmente em mulheres avaliadas em ambulatórios. En-tretanto, a diferença é menos evidente em pacientes hospitalizados. Essa prevalência depende de fatores genéticos e ambientais, dos quais o mais importante é a quantidade de ingestão de iodo, pois seu excesso potencia-liza a manifestação de doenças auto-imunes da tiróide.
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QUAL O QUADRO CLÍNICO DE HIPOTIROIDISMO?
Não existe nenhum sinal ou sintoma específico de hipotiroidismo. Os prin-cipais sinais e sintomas são: adinamia, sonolência, intolerância ao frio, pele fria, seca e descamativa, mixedema generalizado (secundário a deposição de glicosaminoglicanos e líquido no tecido conjuntivo), fáscies característi-co, com edema mais evidente nas pálpebras, rouquidão, queda de pêlos e cabelos, voz rouca, fraqueza muscular, câimbras, parestesias, hiporreflexia (caracterizada pelo aumento do tempo de relaxamento dos reflexos tendí-neos), constipação intestinal, anemia, bradicardia, hipertensão diastólica, ganho de peso, alterações neuropsiquiátricas e, nos casos mais graves, derrame pericárdico. Em mulheres no menacme, alterações menstruais importantes (exemplo: hipermenorreia e metrorragia).
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COMO FAZER O DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE HIPOTIROIDISMO
NO IDOSO?
Na maioria das vezes o diagnóstico clínico é difícil, pois os sintomas são inespecíficos. Em um estudo realizado com mais de 3.400 indivíduos, o diagnóstico por “screening” clínico só foi feito em 10% dos casos de hipo-tiroidismo. O hipotiroidismo no idoso é de diagnóstico mais difícil devido a uma série de fatores: é doença frequentemente insidiosa, o quadro é usualmente atípico e sem sintomas evidentes, há superposição com sinais e sintomas atribuídos a idade ou a outras doenças associadas (fadiga, fra-queza, intolerância ao frio, pele seca, queda de cabelos, quadro depressi-vo, cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva). O idoso é mais sus-ceptível ao coma mixedematoso (mesmo assim é raro), que geralmente ocorre no inverno, em pacientes hospitalizados e pode ser precipitado por outras doenças, estresse e drogas (anestésicos, sedativos, em razão da diminuição do “clearance” dessas drogas).
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COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO
HIPOTIROIDISMO?
Como a principal causa de hipotiroidismo é uma falência primária da pró-pria glândula, o diagnóstico é confirmado pelo achado de TSH elevado e diminuição de T4L. O aumento de TSH é o sinal laboratorial mais precoce de hipotiroidismo primário; em uma fase inicial da doença, é comum en-contrar-se T4L ainda normal com TSH elevado. O TSH se altera de manei-ra log linear com o T4. Quando o T4 chega a baixar (estar abaixo do valor de referência) o TSH já está muito elevado- na tentative de ir estimulando a tireoide.
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QUAL É O QUADRO LABORATORIAL DO HIPOTIROIDISMO
SECUNDÁRIO E TERCIÁRIO?
O encontro de T4L baixo com TSH normal, baixo ou discretamente ele-vado mas que não ultrapassa a 10 mUI/L sugere a possibilidade de hipo-tiroidismo de causa hipofisária ou hipotalâmica. Nestas condições, pode ser feito o teste de estímulo com TRH para avaliar a reserva hipofisária de TSH, contudo o TRH é importado e não se encontra com facilidade. No hipotiroidismo secundário não haverá resposta e no terciário haverá uma
resposta mais tardia e mais duradoura do TSH. Além disso, deve ser feita também uma avaliação funcional hipofisária mais completa e avaliação por imagem (ressonância magnética ou tomografia computadorizada de sela túrcica), para se verificar a possível presença de um processo expansivo da região hipotálamo-hipofisária.
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QUAL DEVE SER O TESTE LABORATORIAL DE “SCREENING”
PARA SE DIAGNOSTICAR O HIPOTIROIDISMO?
Com o advento de anticorpos monoclonais e do desenvolvimento de novas técnicas de dosagem de TSH (ensaios imunorradiométricos, imunofluoro-métricos, quimioluminescentes, etc.), chegou-se a ensaios ultra-sensíveis capazes de detectar concentrações de TSH da ordem de 0,01 mUIL (méto-dos de terceira geração) ou até 0,001 mUIL ou menos (méto(méto-dos de quarta geração). Atualmente, a recomendação aceita para melhor avaliar a fun-ção tiroidiana, principalmente o hipotiroidismo, é por dosagem de TSH por método ultra-sensível, podendo ser eventualmente complementada pela dosagem de T4L.
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QUAL É A IMPORTÂNCIA DA DETERMINAÇÃO DOS
ANTICORPOS ANTITIRÓIDE PARA O DIAGNÓSTICO DO
HIPOTIROIDISMO? QUANDO ELA DEVE SER REALIZADA?
Os anticorpos antitiróide, antiperoxidase e antitiroglobulina podem ser en-contrados em várias condições, porém atingem concentrações mais ele-vadas em doenças auto-imunes de tiróide, principalmente na tiroidite de Hashimoto. Conforme o método de detecção empregado, esses anticorpos estarão presentes em aproximadamente 50% dos pacientes com tiroidite de Hashimoto, no caso do antitiroglobulina, e em 80% a 90%, no caso do antiperoxidase (Anti TPO). Não devem ser usados para o diagnóstico de hipotiroidismo, mas sim no esclarecimento de sua etiologia. Por outro lado, a ausência desses anticorpos não exclui o diagnóstico de doença au-to-imune, pois não são detectados em 15% a 20% dos casos de tiroidite de Hashimoto.
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O ultra-som, evidentemente, não faz diagnóstico de hipotiroidismo, mas pode ser útil em algumas circunstâncias, como na avaliação do tamanho glandular nos casos de hipotiroidismo com bócio e na evolução desse bócio com o tratamento; na localização de tiróides ectópicas, podendo também auxiliar nos casos de tiroidite auto-imune, mostrando uma glândula hipoe-cóica e heterogênea. Entretanto, este achado, apesar de muito sugestivo, não é patognomônico de tiroidite.
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QUAL É A IMPORTÂNCIA DA CINTILOGRAFIA NO
DIAGNÓSTICO DO HIPOTIROIDISMO?
A captação de 131Iodo não é um bom método para avaliar o grau de fun-cionamento da glândula.
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COMO TRATAR O HIPOTIROIDISMO?
Independentemente da etiologia, o tratamento do hipotiroidismo deverá ser feito com doses substitutivas de levotiroxina (LT4). A LT4 é a droga de escolha, porque, além de ser mais fisiológico (é o hormônio produzido em maior quantidade pela tiróide normal), traz as vantagens de sua meia vida prolongada (oito dias), podendo ser administrada em dose única diária, sem fazer pico sérico muito elevado, mantendo concentrações estáveis durante todo o dia. A dose média para a maioria dos pacientes é de apro-ximadamente 1,5 a 1,8 mcg/kg/dia, dependendo da faixa etária (pacientes mais idosos necessitam de doses menores), para ser tomado em jejum. Como na grande maioria das vezes o fator causal que levou ao hipotiroidis-mo provocou uma destruição do tecido glandular importante e irreversível, o tratamento do hipotiroidismo, salvo algumas exceções, deve ser mantido por toda a vida. A levotiroxina produzida industrialmente tem molécula idêntica ao hormônio natural, portanto, esse tratamento deve ser interpre-tado simplesmente como uma reposição e não como uma terapêutica a base de uma droga estranha ao organismo.
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O QUE DIMINUI A ABSORÇÃO DA TIROXINA?
A absorção de LT4 é diminuída por:
• alimentos; • fibras;
• medicações: sulfato ferroso, colestiramina, hidróxido de alumínio, anti-ácidos (ranitidina, omeprazol e similares), cálcio, alendronato e outros.
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DESDE QUE O T4 CIRCULA COMO SE FOSSE UM
PRÉ-HORMÔNIO, POR QUE NÃO TRATAR O
HIPOTIROIDISMO DIRETAMENTE COM O T3, QUE É O
HORMÔNIO ATIVO?
O tratamento com T3 tem os inconvenientes de fazer pico de concentração sérica importante já na primeira hora após a sua ingestão, não mantendo níveis constantes durante todo o dia. Além disso, devido a sua meia vida de oito a dez horas, tem necessidade de ser administrado em duas ou três tomadas diárias, fato que dificulta a aderência. Devemos lembrar que, no indivíduo normal, a grande maioria do hormônio secretado é o T4, então o tratamento com levotiroxina imita melhor o que acontece na natureza. Também, não existe vantagem (salvo em raras exceções), em se associar pequenas doses de T3 ao tratamento com LT4.
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COMO DEVE SER FEITO O CONTROLE LABORATORIAL DO
HIPOTIROIDEO EM TRATAMENTO?
A monitoração laboratorial do paciente tratado é feita com dosagem de TSH, a não ser em casos de hipotiroidismo secundário ou terciário, em que o seguimento deverá ser feito com T4L e T3. É conveniente fazer uma
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COMO DEVEM SER FEITOS O TRATAMENTO E O CONTROLE
DO HIPOTIROIDISMO NO IDOSO?
A dose substitutiva é de aproximadamente 1,2 a 1,3 mg/kg/dia, dose 20% a 30% menor que em adultos jovens. Começando com LT4 25 mcg e ir aumentando gradativamente.
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COMO DEVE SER FEITO O TRATAMENTO INICIAL DO
HIPOTIROIDISMO EM PACIENTES COM OUTRAS DOENÇAS
GRAVES?
Nos casos de mixedema importante ou quando houver associação com outras doenças graves, tais como problemas cardíacos, deve-se iniciar o tratamento com doses pequenas de LT4, equivalentes a 15 ou 14 da dose de manutenção (aproximadamente 25 mcg/dia), e aumentar gradativa-mente em 12,5 a 25 mg/dia a cada duas ou três semanas, de acordo com a resposta clínica e as dosagens de TSH. Como os hormônios tiroidianos aumentam a freqüência cardíaca e a contratilidade miocárdica, levando a um maior consumo de oxigênio, o tratamento inicial com doses maiores de LT4 pode ser complicado por angina, infarto ou arritmia. Com doses menores no início, consegue-se atingir, após algumas semanas, um ótimo controle metabólico sem complicações.
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O USO DE HORMÔNIO TIROIDIANO (HT) PODE LEVAR A
DIMINUIÇÃO DA MASSA ÓSSEA?
O tratamento substitutivo com LT4 não está associado a uma maior per-da óssea. Entretanto, devido ao efeito indutor de maior “turnover” ósseo nos estados de excesso de HT, o tratamento de mulheres menopausadas hipotiroideas com LT4 deve ser feito com critério, para se evitar super dosagem. Mulheres na pós-menopausa com TSH suprimido têm maior reabsorção óssea, o que se constitui em um fator a mais para induzir os-teopenia e osteoporose.
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O QUE CARACTERIZA O HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO (HSC)
E QUAL A CONDUTA NESSES PACIENTES?
O HSC caracteriza-se por concentração elevada de TSH sérico (> valor de referência do método) na presença de concentrações normais de hormô-nios tiroidianos. Em primeiro lugar, deve-se confirmar o diagnóstico repe-tindo e complementando os testes laboratoriais. Em seguida, estabelecer a possível causa dessa alteração (se transitória ou definitiva), confirmar se existe ou não quadro clínico de disfunção, verificar a presença de outras doenças concomitantes e avaliar outros fatores de risco.
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QUAL É A PREVALÊNCIA DO HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO
(HSC) E QUAL A POSSIBILIDADE DE EVOLUÇÃO PARA
HIPOTIROIDISMO CLÍNICO?
A prevalência é de 4% a 10% da população geral, chegando a 10% a 25% das mulheres acima de 60 anos e 15% dos homens acima de 70 anos. Quando houver anticorpos antitiróide positivos, as chances de progressão para hipotiroidismo clínico são de 5% ao ano; se anticorpos negativos, elas são de 2% ao ano. De um modo geral, são as mesmas do hipotiroidismo clínico: tiroidite auto-imune, tiroidites destrutivas, uso de antitiroidianos, pós-131Iodo, pós-tiroidectomia, pós-irradiação externa, deficiência ou ex-cesso de iodo, drogas como lítio e amiodarona, além de reposição inade-quada de L-tiroxina em pacientes com hipotiroidismo tratado
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O HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO (HSC) DEVE SER TRATADO?
Esta é uma das maiores controvérsias dentro da tiroidologia e, até hoje, não existe um conceito aceito universalmente. Porém, antes de iniciar um tratamento para toda a vida, deve-se avaliar a possibilidade de hipotiroi-dismo transitório, como pode acontecer em tiroidites destrutivas (subagu-da, silenciosa ou pós-parto), devido ao uso de medicações (iodo, xaropes, contrastes iodados, amiodarona, lítio, corticosteróides, dopamina, estró-genos), doença grave ou paciente hospitalizado. O que é unânime sobre
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Anti TPO positiv, USG demonstrando tireoide heterogênea- sugestivo de tiroidite de Hashimoto
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QUANDO ESTÁ INDICADO O RASTREAMENTO OU
“SCREENING” DE HIPOTIROIDISMO?
O rastreamento de hipotiroidismo com a medida do TSH deve ser feito nos adultos acima de 45 anos, especialmente entre as mulheres. Além disso, o TSH deve ser medido em todas as grávidas, tendo em vista a prevalência de hipotiroidismo nessa situação (5%) e o risco que isto traz para a gesta-ção e para o feto.
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O QUE É COMA MIXEDEMATOSO (CM)?
O CM é uma síndrome rara, constituindo-se na situação extrema do hipoti-roidismo grave. É mais comum em mulheres idosas, geralmente morando sozinhas e que são encontradas em coma. É mais frequente nos meses de inverno, em pacientes com ou sem história anterior de hipotiroidismo, mas com quadro clínico evidente de mixedema e comprometimento simultâneo de vários sistemas. As manifestações principais e mais importantes para o diagnóstico são, além do quadro clínico de mixedema, hipotermia, bra-dicardia, hipóxia, alterações neurológicas e coma. O tratamento deve ser rápido e intensivo, pois a mortalidade é alta, 30-90%, se o diagnóstico não for suspeitado rapidamente.
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O QUE PODE DESENCADEAR O COMA MIXEDEMATOSO?
O CM está, na grande maioria dos casos, ligado a algum fator desenca-deante como frio, infecções (muito frequentes, geralmente pulmonares, podendo ser primárias ou secundárias, desde que o paciente está coma-toso, hipoventilando, com risco de aspiração), drogas (anestésicos, narcó-ticos, sedativos, antidepressivos, álcool, diuréticos), insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular encefálico, trauma, sangramento gastroin-testinal, estresse, hospitalização (não é infrequente o paciente entrar tor-poroso no pronto socorro e evoluir para coma na internação). Alterações metabólicas como hipoglicemia, hiponatremia, hipercapnia, hipóxia, acido-se, que também estão associadas ao mixedema, podem ser secundárias a outras patologias e agirem como desencadeadoras do coma.
