IMUNOTERAPIA NO
TRATAMENTO DO PACIENTE
COM CÂNCER UROLÓGICO:
UMA NOVA FRONTEIRA
Luiz Flávio Coutinho
Tiradentes
O “pai” da Imunoterapia no câncer
Dr. William B.
Coley
“In
1891,
William
B.
Coley
injected
streptococcal organisms into a patient with
inoperable cancer. He thought that the
infection he produced would have the side
effect of shrinking the malignant tumor. He
was successful, and this was one of the first
examples of immunotherapy.”
O que aprendemos sobre o papel do sistema
imune na oncologia?
Década
de 1890
1909
Década
1985
1995
Presente
de 1980
Final da
década de
1950
Relatórios de regressão de tumor em pacientes aos quais foram administrados linfócitos ativados com IL-24Década
de 1990
Anos
2000
Coley relatou
casos de
regressão de
tumor após
inoculação com
infecção
bacteriana.
1Aumento da
tumorigênese
observado
em
camundongo
s
imunodeficie
ntes
8,9A
resposta
imunológ
ica
permane
ce como
foco ativo
da
pesquisa
sobre o
câncer.
112010
Relatórios de regressão de tumor em pacientes aos quais foram administrados linfócitos ativados com IL-24 Primeiro inibidor de checkpoi nt aprovado para câncer nos EUA10 Citocina IL-2 aprovad a para tratame nto de câncer7No início da
década de 1980,
pacientes
imunossuprimido
s pelo HIV
demonstraram ter
mais risco de
serem acometidos
por certos tipos de
câncer.³
Paul Ehrlich sugere
um papel ao
sistema imune
contra o câncer.²
Na teoria de supervisão imunológica de Burnet e Thomas:² o sistema imunológico supervisiona o corpo para detectar e eliminar as células do tumor nascenteDescobriu-se
que os
tumores
expressam
antígenos que
podem
provocar uma
resposta
imunológica
mediada por
células T.
5 Reguladores da atividade de células T foram elucidados, estimulando a pesquisa sobre o papel dos checkpoints imunológicos no câncer.6Chemotherapy
Surgery
Immunotherapy
Radiotherapy
What’s immuno-oncology (I-O)
Improved survival remains a challenge
in some advanced cancers. 5-year
survival remains poor for many
patients with metastatic solid tumors.
1There is an ongoing need for
new
treatments and therapeutic modalities
for patients with advanced cancers.
24
1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from http://seer.cancer.gov | 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5 | 3. DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214 | 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 | 5. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80
3,9
12,5
12,3
16
Lung
Colorectal Kidney and
renal pelvis
Melanoma
5-year survival (%)
1Pillars of Cancer
Therapies
I-O therapies are being investigated in an
attempt to utilize the body’s own immune
system to fight diseases.
3-5
Vigilância imunológica: O sistema imunológico
pode identificar e eliminar as células cancerosas
Célula tronco
hematopoiética
Células NK
Macrófagos
Células
dendríticas
Células B
Células T
Imunidade inata
Usando receptores
codificados em linha
germinal, células inatas
podem reconhecer
estruturas nativas de
patógenos e células
tumorais e eliminá-las
Usando os mais diversos
receptores de antígeno
(TCRs e BCRs), as
células imunológicas
adaptativas podem
reconhecer e destruir
patógenos e células
cancerosas
Imunidade adaptativa
BCRs = receptores de células B; NK = natural killer; TCRs = receptores de células T.
1. Norvell A. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. New York, NY: Elsevier; 2013:11–24. 2. Disis ML. J Clin Oncol. 2010;28(29):4531– 4538. 3 Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012.
Imunidade e Câncer
Imunoedição
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004
M
ate
ria
l d
es
tin
ad
o à
c
la
ss
e m
éd
ic
a
CD4 = célula T auxiliar; IDO =
indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de
histocompatibilidade; Mφ = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; sMICA/B = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de
apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; yσ = célula T yσ
O câncer escapa do reconhecimento e da destruição pelas
células imunológicas através de diversos mecanismos chave
Imagens adaptadas de Davies M.² e reproduzidas de Mellman I et al. Nature¹.
APC = célula apresentadora de antígeno; BTLA = atenuador dos linfócitos B e T; CD = aglomerado de diferenciação; CTLA-4 = antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico; GITR = proteína relacionada ao fator de necrose tumoral induzida por glucocorticoide; HVEM = mediador de entrada do herpes-vírus; LAG-3 = gene 3 de ativação de linfócito; MDSC = células supressoras de origem mieloide; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-1 = proteína de morte celular programada 1; TIM-3 = domínio de mucina e imunoglobulina de células T 3; Tregs = células T reguladoras; VISTA = domínio V supressor de imunoglobulina da ativação de células T.
1. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489. 2. Davies M. Cancer Manag Res. 2014;6:63-75. 3. Spranger S et al. J Immunother Cancer. 2013;1:16. 4. Töpfer K et al. J
Biomed Biotechnol. 2011;918471:1–19. 6 Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–264. 5. Ma Y et al. J Cancer. 2013;4(1):36–44.
D Modulação do checkpoint
imunológico de células T
Microambiente do tumor
B Liberação de fatores
imunossupressores
Fatores/enzimas que
suprimem direta ou
indiretamente a
resposta imunológica
A presença reduzida de
antígenos do tumor
para o sistema
imunológico
reduz
a supressão
da expressão MHC
da APC
Célula tumoral
APC
C Recrutamento de células
imunossupressoras
Tregs
MDSCs
A presença reduzida de
antígenos do tumor
para o sistema
imunológico
reduz
supressão
da expressão MHC
da APC
Célula
tumoral
APC
7 Célula TMoléculas
coinibitória
s
Moléculas
coestimulatória
s
Sinapse imunológica
Moléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune
Controle da ativação imune e tolerância
Driessens G et al. Immunol Rev. 2009
APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico
TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada;
GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide
MHC = complexo principal de histocompatibilidade;
PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.
Padrões de Resposta
Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e
finalmente hepatite
Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697
G
ra
u
d
a
t
o
x
ic
id
a
d
e
Tempo (semanas)
Erupção, prurido
Hepatotoxicidade
Diarreia, colite
Hipofisite
0
2
4
6
8
10
12
14
Cinética dos irEAS:
Overview e perspectivas futuras
da imunoterapia em GU
BACKBROUND
- Câncer de bexiga não acompanhou as mudanças da oncologia dos últimos anos.
Nenhuma droga alvo em seu arsenal...
CICLO DE
DISCUSSÕES
CIENTÍFICAS
ONCOCLÍNICA
2016
ATEZOLIZUMABE – FASE 2
(IMVIGOR 210)
*Patients in Cohort 2 can receive atezolizumab for the duration of clinical benefit as assessed by the investigator (i.e. in the absence of unacceptable toxicity or symptomatic deterioration attributed to disease progression); patients in Cohort 1 can receive atezolizumab until PD
§Response assessed by RECIST v1.1 and modified RECIST; modified RECIST criteria account for possible appearance of
new lesions and allow radiological progression to be confirmed at a subsequent assessment DoR = duration of response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status FFPE = formalin-fixed paraffin embedded; IRF = independent review facility; ORR = overall response rate OS = overall survival; PD = progressive disease; PFS = progression free survival; q3w = every 3 weeks RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Rosenberg, et al. ECC 2015
Co-primary endpoints
•
ORR (IRF-assessed by RECIST v1.1
and investigator-assessed by modified
RECIST
§)
Key secondary endpoints
•
PFS
•
DoR
•
OS
•
Safety
Locally advanced or metastatic
transitional cell carcinoma of the
urothelium
ECOG PS 0–1
FFPE tissue specimen available
N~400
Cohort 1: 1L patients
No prior chemotherapy and ineligible for
cisplatin-based chemotherapy
Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w until PD
Cohort 2: 2L patients
Disease progression during or following treatment
with >1 platinum-containing regimen*
Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w for duration of
clinical benefit
Focus of
abstract
Systemic Therapy for Bladder Cancer Pre 2016
Systemic Therapy for Bladder Cancer Now
PDL1 Low (IC 0/1) Patients <br />Still Respond to Atezolizumab
Novel Biomarkers: Beyond PD1
Future development of PD1 inhibitors in UC
