UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA
CAIO COSTA OLIVEIRA
REAÇÕES DE HECK INTERMOLECULARES COM OLEFINAS
NÃO-ATIVADAS. PROCESSOS DIRECIONADOS PELO SUBSTRATO E
FORMAÇÃO ENANTIOSSELETIVA DE CENTROS TERCIÁRIOS E
QUATERNÁRIOS NA PRESENÇA DE LIGANTES NITROGENADOS
CAMPINAS 2015
CAIO COSTA OLIVEIRA
REAÇÕES DE HECK INTERMOLECULARES COM OLEFINAS
NÃO-ATIVADAS. PROCESSOS DIRECIONADOS PELO SUBSTRATO E
FORMAÇÃO ENANTIOSSELETIVA DE CENTROS TERCIÁRIOS E
QUATERNÁRIOS NA PRESENÇA DE LIGANTES NITROGENADOS
Tese de Doutorado apresentada ao Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutor em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO CAIO COSTA OLIVEIRA, E ORIENTADA PELO PROF. DR. CARLOS ROQUE DUARTE CORREIA.
CAMPINAS 2015
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“...E aquilo que nesse momento se revelará aos povos Surpreenderá a todos não por ser exótico Mas pelo fato de poder ter sempre estado oculto Quando terá sido o óbvio...”
Caetano Veloso
“Eu sei de muito pouco. Mas tenho a meu favor tudo o que não sei e – por ser um campo virgem – está livre de preconceitos. Tudo o que não sei é a minha parte maior e melhor: é minha largueza. É com ela que eu compreenderia tudo. Tudo o que eu não sei é que constitui a minha verdade.”
Agradecimentos
Agradeço à Fapesp pela bolsa de doutorado e ao CNPq e à Capes pelo apoio financeiro durante a realização deste projeto.
Ao Instituto de Química da Unicamp pela excelente infraestrutura e aos seus funcionários dedicados. Especialmente à Bel da CPG e aos técnicos da RMN, Anderson, Paula, Sônia e Gustavo.
Aos colegas do departamento de Química Orgânica, pelas discussões, cafés, lanches e empréstimos de reagentes e materiais.
Aos Professores Silvio Cunha, Jorge David e Rita Cerqueira pelo incentivo e preocupação em proporcionar boa formação aos seus estudantes.
À minha família, pelo suporte, incentivo e paciência para lidar com minha ausência (e presença) ao longo dos últimos 5 anos.
Aos meus amigos de Basel pelos ensinamentos, discussões, beer tasting, Fasnacht, Apero, hikking... Em especial, agradeço à Jaroslav Padvet pelas “viagens” e pela viagem à República Tcheca. Além é claro, da ajuda com os cálculos teóricos.
Aos integrantes do LASSO pela paciência, discussões (calorosas ou não) sobre química, pelos momentos mundanos, etílicos, pelos churrascos e pela diversão nos congressos... Em especial aos mais antigos (estes respiraram fundo mais vezes): Cristiane, Francisco e Ricardo.
Um agradecimento especial para Rafaela, Francisco e Ricardo pela correção da tese. Obviamente, eles são inocentes quanto aos meus desacertos.
Ao Professor Andreas Pfaltz da Universidade de Basel pela confiança e orientação durante o ano em que trabalhei no seu grupo de pesquisa.
Por fim e longe de ser menos importante, agradeço ao Professor Carlos Roque pelo exemplo de educação, orientação, dedicação e esforço constante para nos motivar (mesmo nos momentos em que temos certeza que só ele enxerga salvação para o projeto). Pelas conversas filosóficas e/ou químicas. Pela liberdade e incentivo para que nós possamos criar e desenvolver projetos. Este somatório de
qualidades torna este Professor a personificação do que denominamos ORIENTADOR. Por isso, meus agradecimentos a ele são repletos de carinho e admiração.
Resumo
Olefinas não-ativadas são substratos reconhecidamente desafiadores para a reação de Heck devido aos relatos de isomerização dos produtos e material de partida pelos complexos de Pd(II). Contudo, devido ao seu potencial sintético, novas metodologias eficientes para contornar este problema são altamente desejáveis. Neste cenário, serão apresentados nesta Tese de Doutorado os esforços sintéticos para aplicar a reação de Heck-Matsuda como uma alternativa eficiente e confiável para a arilação régio e estereosseletiva de olefinas não-ativadas cíclicas e acíclicas. A primeira parte dos resultados consiste na arilação de malonatos alilados e suas aplicações sintéticas. Neste processo denominado “reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato” a régio-, quimio- e estereosseletividade observada foi atribuída à quelação das espécies de Pd (II) pelas carbonilas presentes no material de partida. Posteriormente, uma estratégia similar foi desenvolvida para arilação de ciclopentenos substituídos em elevados níveis de diferenciação facial. Esta metodologia foi aplicada na síntese em 5 etapas do imunossupressor VPC01091,
Posteriormente, são apresentados os esforços realizados para a dessimetrização de olefinas cíclicas que resultaram no desenvolvimento da primeira metodologia enantiosseletiva para a reação de Heck-Matsuda. Por fim, o aperfeiçoamento do método, bem como, a síntese de novos ligantes quirais permitiram extrapolar a metodologia para olefinas acíclicas com excelentes níveis de enantiosseleção para a formação de centros estereogênicos terciários e quaternários. O potencial sintético desta transformação foi demonstrado para a síntese do bloqueador de canal de cálcio (R)-verapamil.
Abstract
Non-activated olefins are challenging substrates for the Heck reaction due the frequent isomerization of products and starting materials by Pd (II) complexes. However, owing to its synthetic potential, new efficient methods to circunvent these issues are highly desirable. In this scenario, in this Doctoral Thesis are presented synthetic efforts to implement the Heck-Matsuda reaction as an efficient and reliable alternative for the regio- and stereoselective arylation of cyclic and acyclic non-activated olefins.
The first part of the results consists in the arylation of allylated-malonates and its synthetic applications. In this process, called "Substrate-directed Heck-Matsuda reaction" the observed regio-, chemo- and stereoselectivity were attributed to the chellation of cationic Pd (II) species to carbonyls groups present in the starting material. Moreover, a somewhat similar strategy was developed for the arylation of substituted cyclopentenes with high levels of facial differentiation. This method was applied in the synthesis of the immunosuppressive VPC01091 in 5 steps.
Finally, efforts for the development of the first enantioselective Heck-Matsuda reaction is discussed by means of cyclic olefins desymmetization. Additionally, the improvement of this method, as well as, synthesis of new chiral ligands allowed its use to build tertiary and quaternary stereocenters from acyclic olefins in excellent levels of enantioselection. The synthetic potential of this transformation was demonstrated by the total synthesis of the calcium channel blocker (R)-verapamil.
Lista de Esquemas
Esquema 1. Influência dos grupos funcionais nos acoplamentos cruzados e reações de Heck, Michael e
aldólica. __________________________________________________________________________________ 17
Esquema 2. Reação de Heck com olefinas eletronicamente distintas. _________________________________ 19 Esquema 3. Reação de Heck intramolecular na síntese do maoecristal V (4). ___________________________ 21 Esquema 4. Ciclo catalítico geral para a reação de Heck pelas vias neutra e catiônica. ___________________ 22 Esquema 5. -arilação de derivados de alil-aminas 6. ______________________________________________ 23
Esquema 6. -arilação de derivados de alil-aminas 11, _____________________________________________ 24
Esquema 7. Reação de Heck-Matsuda com acetatos alílicos 20.______________________________________ 27 Esquema 8. Proposta de ciclo catalítico para a arilação de acetatos alílicos 20. _________________________ 28 Esquema 9. Aplicações sintéticas da reação de Heck-Matsuda com derivados da alilamina 23a-c. __________ 29 Esquema 10. Reação de Heck-Matsuda com os N-alil-carbamatos 11 e 30. _____________________________ 30 Esquema 11. Influência da acetonitrila e benzonitrila na reação de Heck-Matsuda. ______________________ 31 Esquema 12. Síntese de cinamil-malonatos. _____________________________________________________ 33 Esquema 13. Arilação descarboxilativa com ácidos areno-carboxílicos 43, _____________________________ 34 Esquema 14. Arilação do dimetil-alil-malonato (45) com brometos de arila 7. __________________________ 34 Esquema 15. Arilação do dimetil-alil-malonato (45) via reação de Heck-Matsuda. _______________________ 35 Esquema 16. Arilação do alil-malonato 45 via reação de Heck-Matsuda. ______________________________ 37 Esquema 17. Reação de Jaap-Klingemann. ______________________________________________________ 38 Esquema 18. Mecanismo da Heck-Matsuda com o di-hidrofurano (51) por ESI-MS. ______________________ 39 Esquema 19. Substituição da fonte de paládio na reação de Heck-Matsuda. ___________________________ 42 Esquema 20. Proposta mecanística para a formação dos isômeros 47a e 48a. __________________________ 43 Esquema 21. Reação de Heck-Matsuda com o 5-pentenoato de metila (62). ___________________________ 44 Esquema 22. Efeito da topologia das carbonilas na reação de Heck-Matsuda. __________________________ 45 Esquema 23. Efeito de parâmetros estereoeletrônicos na regiosseletividade. ___________________________ 46 Esquema 24. Efeito do volume do éster na regiosseletividade. _______________________________________ 47 Esquema 25. Reação de Heck-Matsuda com a alilmalonitrila (77). ___________________________________ 47 Esquema 26. Proposta de ciclo catalítico para a arilação do dimetil-alil-malonato (45). __________________ 48 Esquema 27. Síntese das 5-arilmetil-lactonas 80. _________________________________________________ 49 Esquema 28. Reação de Heck-Matsuda com olefinas cíclicas não ativadas. ____________________________ 52 Esquema 29. Fosforilação de esfingosina (92).____________________________________________________ 53 Esquema 30. Primeira síntese do VPC01091 (91). _________________________________________________ 55 Esquema 31. Síntese dos alcoóis diastereoméricos 110 e 111, _______________________________________ 57 Esquema 32. Síntese do amino-álcool 101a. _____________________________________________________ 57 Esquema 33. Síntese estereosseletiva de 101a. ___________________________________________________ 58 Esquema 34. Síntese do cloridrato do amino-éster 122. ____________________________________________ 59 Esquema 35. Síntese de 102b. _________________________________________________________________ 60 Esquema 36. Proposta retrossintética para o VPC01091(101). _______________________________________ 60 Esquema 37. Síntese da olefina 123,____________________________________________________________ 61 Esquema 38. Proposta mecanística para a degradação de Curtius. ___________________________________ 62 Esquema 39. Arilação da olefina 123 com excesso do sal de arildiazônio. ______________________________ 62 Esquema 40. Atuação da olefina 123 como “scavenger” para o hidreto de paládio. ______________________ 63 Esquema 41. Síntese diastereosseletiva dos aril-ciclopentenos 124, ___________________________________ 64 Esquema 42. Proposta de ciclo catalítico para a arilação de 123, _____________________________________ 68 Esquema 43. Síntese do intermediário 142. ______________________________________________________ 68 Esquema 44. Síntese do intermediário 142 a partir do iodeto 124i. ___________________________________ 69
Esquema 45. Etapas finais para a síntese do VPC01091 (101). _______________________________________ 70 Esquema 46. Escolha do catalisador para redução 144 para 124h. ___________________________________ 71 Esquema 47. Hidrogenação quimiosseletiva de 144 catalisada por PtO2. ______________________________ 72
Esquema 48. Reação de Heck enantiosseletiva pelas rotas neutra e catiônica. __________________________ 75 Esquema 49. Primeira reação de Heck enantiosseletiva. ____________________________________________ 76 Esquema 50. Primeira reação de Heck intermolecular enantiosseletiva. _______________________________ 76 Esquema 51. Incompatibilidade dos sais de arildiazônio com fosfinas. ________________________________ 77 Esquema 52. Arilação enantiosseletiva do di-hidrofurano (51) na presença do ligante quiral 161. __________ 78 Esquema 53. Reação de Heck-Matsuda com a olefina 128. _________________________________________ 79 Esquema 54. Influência do ácido de Lewis na adição oxidativa. ______________________________________ 81 Esquema 55. Reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva. ___________________________________________ 84 Esquema 56. Proposta de ciclo catalítico para a arilação enantiosseletiva de 128. _______________________ 85 Esquema 57. Arilação enantiosseletiva de olefinas cíclicas. _________________________________________ 86 Esquema 58. Avaliação da erosão da enantiosseletividade na síntese de 162a. _________________________ 87 Esquema 59. Síntese do (+)-preclamol (176). _____________________________________________________ 90 Esquema 60. Reação de Heck enantiosseletiva com olefinas cíclicas e acíclicas. _________________________ 91 Esquema 61. Precedentes para as reações de Heck enantiosseletiva com olefinas acíclicas. _______________ 92 Esquema 62. Arilação enantiosseletiva do alquenol 177 e possível aplicação na síntese do (R)- baclofeno (185).
_________________________________________________________________________________________ 93
Esquema 63. Arilação enantiosseletiva de 177 via reação de Heck-Matsuda. ___________________________ 94 Esquema 64. Ligantes testados na reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva. __________________________ 96 Esquema 65. Arilação enantiosseletiva do (Z)-buten-1,4-diol (177). __________________________________ 100 Esquema 66. Arilação multigrama do (Z)-diol 177. _______________________________________________ 101 Esquema 67. Proposta de ciclo catalítico para a arilação enantiosseletiva do diol (Z)-177. _______________ 102 Esquema 68. Possíveis aproximações do diol 177 ao complexo aril-paládio catiônico. ___________________ 103 Esquema 69. HME com derivados protegidos do diol 177. _________________________________________ 104 Esquema 70. Proposta para a carbopaladação dos dióis (Z) e (E)-177. ________________________________ 106 Esquema 71. Otimização para a oxidação do acetal 186a. _________________________________________ 107 Esquema 72. Síntese das 4-aril--lactonas 191, __________________________________________________ 108
Esquema 73. Métodos modernos para síntese de 4-aril--lactonas 191. ______________________________ 109
Esquema 74. Síntese da aril-pirrolidina 201 _____________________________________________________ 110 Esquema 75. Aplicações sintéticas do aldeído 205d. ______________________________________________ 112 Esquema 76. Reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva descrita por Sigman e colaboradores. ___________ 113 Esquema 77. Arilação intermolecular de olefinas cíclicas e acíclicas com o ligante 215. __________________ 114 Esquema 78. Síntese de centros quaternários a partir da reação de Heck. ____________________________ 115 Esquema 79. Proposta de reação de Heck-Matsuda com olefinas trissubstituídas. ______________________ 116 Esquema 80. Arilação enantiosseletiva do alquenodiol 225. ________________________________________ 117 Esquema 81. Reação de Heck-Matsuda com os ligantes 227 e 228. __________________________________ 118 Esquema 82. Influência das metilas em C5 e C6 no ligante 228. _____________________________________ 119 Esquema 83. Reação de Heck-Matsuda com os ligantes 235-237. ___________________________________ 120 Esquema 84. Reação de Heck-Matsuda com os ligantes 238 e 239. __________________________________ 121 Esquema 85. Reação de Heck-Matsuda com os complexos 240 e 241. ________________________________ 122 Esquema 86. Proposta de ciclo catalítico para a formação de 226. __________________________________ 123 Esquema 87. Síntese das lactonas contendo centros quaternários 242. _______________________________ 124 Esquema 88. Síntese total do (R)-Verapamil 248. ________________________________________________ 126 Esquema 89. Sínteses enantiosseletivas para o Verapamil 249. _____________________________________ 127
Lista de Tabelas
Tabela 1. Reação de Heck entre olefinas não-ativadas (16) e ácidos aril-borônicos (17). __________ 25 Tabela 2. Heck-Matsuda enantiosseletiva na presença de sais de prata. ________________________ 80 Tabela 3. Heck-Matsuda enantiosseletiva utilizando Zn(OTf)2 como aditivo. ______________________ 81
Tabela 4. Heck-Matsuda enantiosseletiva na presença de bases. ______________________________ 83 Tabela 5. Avaliação da fonte de paládio para a Heck-Matsuda enantiosseletiva. __________________ 95 Tabela 6. Avaliação do solvente para a Heck-Matsuda enantiosseletiva. ________________________ 97 Tabela 7. Avaliação da base para a Heck-Matsuda enantiosseletiva ____________________________ 98 Tabela 8. Otimização da relação Pd/ligante na Heck-Matsuda enantiosseletiva. ___________________ 99 Tabela 9. Reação de Heck-Matsuda com álcoois alílicos não-simétricos. _______________________ 111
Lista de Figuras
Figura 1. Espectro de RMN-1H do cinamil-malonato 47a (+ isômeros). __________________________ 36
Figura 2. Acompanhamento da reação de Heck-Matsuda por ESI-MS. __________________________ 40 Figura 3. Complexos de paládio catiônico contendo o aduto de Heck. __________________________ 41 Figura 4. Estrutura do Fingolimod (94). ___________________________________________________ 54 Figura 5. Estereoisômeros do VPC01091, ________________________________________________ 55 Figura 6. Espectro de RMN-1H (CD3OD, 250 MHz) aril-ciclopenteno 124q. ______________________ 65
Figura 7. Incrementos de nOe em 124n. _________________________________________________ 66 Figura 8. Espectro de RMN-13C (CD3OD, 500 MHz) do aril-ciclopenteno 124s. ___________________ 67
Sumário
1. Introdução ... 16
2. Resultados ... 32
2.1, Arilação quimio-, régio- e estereosseletiva de alil-malonatos ... 32
2.1.1. Aspectos gerais ... 32
2.1.2. Resultados e discussão ... 35
2.1.3. Conclusão ... 50
2.2. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação na síntese do VPC01091 ... 51
2.2.1. Aspectos gerais ... 51
2.2.2. Resultados e discussão. ... 60
2.2.3. Conclusão ... 73
2.3. Os primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva. Dessimetrização de olefinas cíclicas não-ativadas. ... 74
2.3.1. Aspectos gerais ... 74
2.3.2. Resultados e discussão ... 78
2.3.3. Conclusão ... 88
2.4. Arilação enantiosseletetiva de olefinas acíclicas ... 89
2.4.1. Aspectos gerais ... 89
2.4.2. Resultados ... 93
2.4.3. Conclusão ... 113
2.5. Construção de centros estereogênicos quaternários ... 114
2.5.1. Aspectos gerais ... 114 2.5.2. Resultados e discussão ... 117 2.5.3. Conclusão ... 128 3. Conclusão geral ... 129 4. Parte Experimental ... 131 4.1. Considerações gerais ... 131
4.2. Arilação quimio-, régio e estereosseletiva de alil-malonatos ... 134
4.3. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação na síntese do VPC01091 ... 143
4.4. Os primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva.
Dessimetrização de olefinas cíclicas não-ativadas ... 161
4.5. Arilação enantiosseletiva de olefina acíclicas ... 169
4.5.1. Construção de centros estereogênicos terciários ... 169
4.5.2. Construção de centros estereogênicos quaternários ... 185
1. Introdução
A funcionalização de moléculas orgânicas através da formação de novas ligações C-C é um dos pilares da síntese química. As metodologias capazes de realizar estas transformações de forma eficiente em moléculas complexas tendem a alcançar grande popularidade na comunidade científica. Como exemplos, pode-se citar as reações aldólicas (1839), de Michael (1883), Wittig (1919) e Diels-Alder (1924), que ainda hoje são alvos de estudos, aprimoramentos e aplicações em síntese total. De forma geral, estas reações clássicas estão baseadas na reatividade de grupos funcionais, majoritárioitariamente derivados carbonílicos e/ou heteroátomos, que facilitam a incorporação tanto de eletrófilos quanto nucleófilos nos átomos de carbono vizinhos a eles.1
As reações citadas acima permaneceram durante muito tempo como as principais ferramentas para a formação de ligações C-C. Um incremento significativo no arsenal dos métodos sintéticos e que permitiu a expansão para o uso de substratos, até então pouco usuais, foi o descobrimento dos acoplamentos cruzados no início da década de 1970.2 Estas reações foram desenvolvidas essencialmente sob a catálise por paládio para a funcionalização de haletos/“pseudo-haletos” orgânicos através de um conjunto de três etapas elementares:(1) adição oxidativa. (2) transmetalação com um nucleófilo e por fim. (3) eliminação redutiva para restaurar o catalisador (Esquema 1)
Os substituintes presentes nos haletos/pseudo-haletos influenciam especialmente na cinética das reações (Esquema 1). Do ponto de vista mecanístico,
este fenômeno pode ser explicado pelo fato de que apenas as ligações C-X (Ar-X) e C-M no “parceiro do acoplamento” (M-R) são rompidas no processo, minimizando a participação de substituintes vizinhos a estas ligações. O cenário oposto é observado nas reações clássicas mencionadas anteriormente, para as quais, a carbonila ou heteroátomos são importantes requisitos no processo. Por exemplo, carbonos alifáticos e olefinas conjugadas nas reações aldólicas e de Michael, respectivamente. Nestes casos, diz-se que a carbonila atua como um substituinte ativante para os grupos funcionais ligados a ela.1
Esquema 1. Influência dos grupos funcionais nos acoplamentos cruzados e reações de Heck, Michael e aldólica.
Outra transformação catalisada por paládio descoberta na mesma época dos acoplamentos cruzados foi a reação de Mizoroki-Heck. Mecanisticamente, esta reação difere das demais por não haver as etapas de transmetalação e eliminação redutiva convencional para a formação a ligação C-C. Neste caso, o organopaládio formado adiciona-se a uma olefina através da inserção migratória (carbopaladação)
syn (Esquema 1). A restauração da olefina é realizada pela -eliminação do hidreto de paládio. A complexidade destas etapas impõe grandes desafios à reação de Mizoroki-Heck, entre eles, destacam-se o régio- e estereocontrole durante a carbopaladação e a possibilidade de formação de isômeros posicionais das olefinas, caso exista mais de um hidrogênio passível de ser eliminado nos átomos de carbono vizinhos ao paládio.3
O mecanismo da reação de Mizoroki-Heck faz com que ela esteja em um ponto intermediário entre as reações clássicas e os acoplamentos cruzados no que diz respeito à influência dos substituintes da olefina. Considerando-as como um “parceiro do acoplamento”, existe uma modificação estrutural significativa após a carbopaladação decorrente do rompimento da ligação C-C e da formação de duas novas ligações (Esquema 1). Apesar da presença de carbonilas e/ou heteroátomos ligados às olefinas não ser um pré-requisito para que a reação ocorra, a perturbação eletrônica promovida por estes grupos funcionais permite um regiocontrole mais eficiente para a inserção do paládio, uma vez que normalmente o paládio se insere no carbono olefínico mais rico em elétrons.
Em relação à -eliminação, a estratégia estrutural mais comum para a maximização da seletividade é a utilização de substratos com apenas um tipo de hidrogênio disponível, seja pelo uso de substratos cíclicos ou em reações intramoleculares.3
Estas características da reação de Mizoroki-Heck implicam em sérias restrições quanto à utilização de olefinas substituídas unicamente por grupos alquílicos, denominadas como não-ativadas (Esquema 2). A interferência eletrônica destes substituintes nos substratos não é tão acentuada, tornando suas reações
pouco seletivas em relação à inserção do paládio. Além disso, a migração da olefina ao longo da cadeia carbônica, promovida por espécies reativas de hidreto de paládio, promove a obtenção de misturas de isômeros posicionais do produto final. Este fato torna a reação de Mizoroki-Heck com olefinas não-ativadas um desafio e são raros os casos nas quais altos níveis de seletividade são alcançados (Esquema 2).
Esquema 2. Reação de Heck com olefinas eletronicamente distintas.
Uma aplicação elegante da reação de Heck intramolecular com uma olefina não-ativada foi descrita por Thomson e colaboradores em 2014 na síntese do diterpeno citotóxico maoecristal V (4) (Esquema 3).4 Os espirociclos 2 e 3 foram obtidos em proporção de 1:4 após reação de Heck intramolecular com o intermediário 1, seguida da remoção in situ do protetor de silício. Como pode ser visto na proposta de ciclo catalítico, o aduto primário para esta transformação é o composto 2. Ele é formado a partir ciclização estereosseletiva que define a configuração no carbono espiro (C-D). Neste intermediário, apenas um hidrogênio possui orientação adequada para realizar a -eliminação syn. Normalmente, o intermediário E é negligenciado nas descrições de ciclos catalíticos na literatura mas, após a -eliminação, o hidreto de paládio permanece coordenado à nova olefina e pode ser decomposto na presença da base para regenerar o catalisador de
Pd (0) e liberar o aduto primário da reação de Heck [2 (OTIPS)] ou isomerizar para formar o complexo F. Este intermediário pode sofrer uma nova inserção do hidreto de paládio para formar o organopaládio G e realizar a -eliminação com um dos dois hidrogênios vizinhos. Um que irá regenerar F ou com aquele que dará origem ao complexo H, que após a degradação do hidreto de paládio dará origem ao aduto de Heck isomerizado [3 (OTIPS)]. Uma vez que as etapas de adição de hidreto/ -eliminação ocorrem em condições de equilíbrio, duas características experimentais são essenciais para a obtenção do aduto isomerizado como majoritárioitário: 1) o longo tempo reacional, 6 dias sob aquecimento a 126 ºC e 2) a presença da base volumosa N-metil-2,2,6,6-tetrametil-piperidina (PMP) (5), que aumenta a meia-vida do hidreto de paládio no meio reacional (Esquema 3).
O exemplo da reação de Heck com a olefina não-ativada durante a síntese do maoecristal V (4) exemplifica as dificuldades encontradas neste tipo de transformação. Apesar do controle perfeito na regiosseletividade da ciclização, não foi possível obter apenas um isômero posicional do produto final. Este fato pode ser explicado pelas similaridades eletrônicas entre as olefinas (E e H - Esquema 3) e os hidrogênios (G - Esquema 3) que produzem complexos e fontes de hidretos energeticamente semelhantes, respectivamente.
Em versões intermoleculares para a arilação de olefinas não-ativadas são encontrados os mesmos problemas. No entanto, uma dificuldade adicional consiste no controle da regiosseletividade durante a etapa de carbopaladação em decorrência da baixa diferenciação eletrônica entre os carbonos da dupla ligação. De forma geral, este controle pode ser alcançado por três maneiras distintas: 1) natureza eletrônica do intermediário de paládio, que pode ser neutro ou catiônico; 2)
direcionamento do substrato através da quelação com as espécies de aril-paládio, e 3) utilização de ligantes que potencializem a capacidade de diferenciação entre os carbonos olefínicos, por razões eletrônicas e/ou estéricas.
Esquema 3. Reação de Heck intramolecular na síntese do maoecristal V (4).
A rota catiônica da reação de Heck acontece quando o contra-íon do paládio após a adição oxidativa é uma espécie não coordenante. Estes intermediários são formados diretamente quando os substratos são, por exemplo, ariltriflatos, sais de arildiazônio ou aril-iodônios. No caso dos haletos, que apresentam alta afinidade pelo paládio, a sua remoção da esfera de coordenação do metal é realizada através da adição de sais de prata ou pela utilização de ligantes bisdentados. No caso das olefinas não-ativadas terminais, quando a rota neutra é utilizada o controle na
regiosseletividade é governado por fatores estéricos e a obtenção dos produtos lineares é favorecida. Enquanto que na rota catiônica, a arila é transferida para o carbono que possui a maior capacidade de estabilizar a carga parcial positiva gerada após a formação do complexo com o aril-paládio. Assim, os produtos ramificados são obitidos preferencialmente (Esquema 4).3
Esquema 4. Ciclo catalítico geral para a reação de Heck pelas vias neutra e catiônica.
Uma transformação relevante do ponto de vista metodológico e do seu potencial sintético que pode ser utilizada como um exemplo didático para os diferentes modos de controle para a régio- e estereosseletividade para as reações de Heck intermoleculares são aquelas com os derivados da alil-amina.5 Em 2013, Xiao e coloboradores reportaram a arilação preferencial no carbono terminal desta olefina não-ativada partir da reação com derivados N,N-bisprotegidos com grupos
carbonilados 6 em excelentes rendimentos e níveis de régio- e estereosseleção (
Esquema 5).5a Neste caso, brometos de arila foram utilizados como os substratos para a adição oxidativa e a transferência preferencial da arila para o carbono terminal (9) pode ser explicada pela utilização da rota neutra do ciclo catalítico, na qual os substituintes volumosos no nitrogênio favorecem a transferência da arila para o carbono menos impedido, bem como, pela quelação da espécie de paládio (II) pela carbonila durante o estado de transição 8.
Posteriormente, o mesmo grupo reportou uma metodologia elegante para a -arilação preferencial da N-Boc-alilamina (11) também com brometos de arila 7 utilizando como pré-catalisador uma mistura de Pd(OAc)2 e do ligante bisdentado 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (12).5b Este ligante farovece a transferência do paládio para o carbono terminal tanto pela dissociação do brometo após a adição oxidativa (gerando um intermediário catiônico), quanto pelo seu impedimento estérico que favorece a transferência do paládio para o carbono menos impedido. A utilização de substratos N,N-bisprotegidos 6 não promoveu a formação do produto desejado, indicando que, provavelmente, o hidrogênio da ligação N-H do carbamato deve auxiliar a dissociação do brometo. Além disso, uma vez que a presença de ao menos um grupo Boc é necessária para o sucesso da transformação, os autores racionalizaram uma estabilização no intermediário 13 devido a formação de um complexo com a carbonila (Esquema 6).
Em 2008, White e colaboradores relataram um outro exemplo para a arilação régio- e estereosseletiva de Heck com olefinas não-ativadas (16a-d) utilizando ácidos borônicos (17a-c) como agentes de transferência de arila (Tabela 1).6 Nestes casos, os níveis de seletividade foram governados pelo tamanho de quelato carbonila-paládio formado durante a etapa de carbopaladação. Por exemplo, anéis de cinco ou seis membros forneceram as maiores regiosseletividades (Tabela 1, entradas 1-2), enquanto que para os de sete membros a seletividade não foi significativamente superior ao observado para a arilação do undeceno (16d) (Tabela 1, entradas 3-4).A formação preferencial do produto alílico 18 durante a arilação de 16b pode ser explicada pela isomerização da olefina para formar o composto conjugado com a carbonila.
Tabela 1. Reação de Heck entre olefinas não-ativadas (16) e ácidos aril-borônicos (17).
entrada olefina quelato produto 19/18 rendimento (%)
1
20/1 75
Uma vez que a quelação das espécies de paládio são favorecidas em reações que procedem pela rota catiônica, as metodologias que atendem esta condição são amplamente utilizadas para arilação de olefinas não-ativadas. Entre elas, destacam-se as reações de arilação, nas quais sais de arildiazônio são utilizados como os agentes de transferência de arila. Esta transformação é comumente denominada com reação de Heck-Matsuda, em reconhecimento ao trabalho pioneiro de Tsutomu Matsuda sobre a introdução do uso de sais de diazônio na reação de Heck.7
A alta reatividade dos sais de arildiazônio em reações catalisadas por paládio pode ser explicada por dois fatores: 1) facilidade em sofrer a adição oxidativa devido a labilidade da ligação C-N2+ e 2) a perda de nitrogênio da esfera de coordenação do paládio promove a formação rápida de espécies catiônicas ArPd+L2. A reatividade diferenciada destes sais permite o desenvolvimento de metodologias operacionalmente simples sem a necessidade de ligantes do tipo fosfina. Assim, via de regra, esta reação é realizada em temperaturas brandas (0-80 ºC), tempos reacionais que variam de minutos a poucas horas e sem a necessidade de atmosfera inerte ou solventes anidros.8
Neste cenário, Correia e colaboradores reportaram em 2009 a arilação régio- e estereosseletiva de acetatos alílicos 20 utilizando a reação de Heck-Matsuda
3 2/1 60
(Esquema 7).9 Esta transformação foi realizada utilizando Pd2(dba)3 como catalisador, NaOAc como base e benzonitrila como solvente. Nestas condições, foi possível obter uma série de cinamil-acetatos (22) com controle perfeito da estereoquímica da olefina em favor do isômero E e sem a detecção de subprodutos provenientes da reação de substituição alílica catalisada por paládio (reação de Tsuji-Trost). Os altos rendimentos foram consistentemente elevados mesmo com sais de arildiazônio contendo grupos em orto, elétron retiradores ou substituídos com haletos (Esquema 7).
Esquema 7. Reação de Heck-Matsuda com acetatos alílicos 20.
O ciclo catalítico proposto para esta reação inicia pela adição oxidativa ao sal de diazônio para produzir o aril-paládio catiônico B (Esquema 8). Esta espécie eletrofílica de paládio (II) pode coordenar com a carbonila presente no acetato alílico (C) para, em seguida, direcionar a formação do complexo (D) e a inserção do paládio no carbono interno por meio do estado de transição E, estabilizado pela
assistência anquimérica da carbonila. O paladaciclo F, produto da carbopaladação, possibilita a -eliminação syn apenas com os hidrogênios do carbono benzílico.
Assim, a estereoquímica da dupla ligação é definida nesta etapa, como apresentado no intermediário G. Esta conformação é favorecida por posicionar o grupo aril com o substitinte de menor impedimento estérico, no caso, o hidrogênio em posição axial. Após a restauração da dupla ligação, o hidreto de paládio é liberado no meio reacional e decomposto pelo NaOAc regenerando a fonte de paládio (0) (Esquema 8).
Esquema 8. Proposta de ciclo catalítico para a arilação de acetatos alílicos 20.
O sucesso da arilação dos acetatos alílicos através da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato permitiu, após otimização adicional, que a mesma estratégia fosse utilizada para a arilação de derivados de amidas alílicas (23) em excelentes rendimentos e níveis de seletividade.10 Adicionalmente, o incremento na complexidade estrutural da transformação permitiu o desenvolvimento de rotas sintéticas curtas e eficientes para a obtenção de moléculas de interesse
farmacológico como o antifúngico naftifina (25), o fito-hormônio abamina SG (27) e o calciomimético cloridrato de cinacalcet (29)
Esquema 9).
Esquema 9. Aplicações sintéticas da reação de Heck-Matsuda com derivados da alilamina 23a-c.
Além do potencial sintético da arilação de derivados da alilamina através da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato, outra característica que merece destaque é a capacidade única desta metodologia de permitir a utilização de derivados mono-protegidos e obter os derivados -arilados em altos rendimentos e régio- e estereosseletividade (Esquema 10). Por exemplo, Cacchi e colaboradores reportaram a arilação eficiente de Heck-Matsuda com as N,N-bisBoc-alilamina (30) e a formação preferencial do produto -arilado 31 em 99:1 foi atribuída ao impedimento estérico das dois grupos Boc.11 Em contrapartida, ao utilizar a N-Boc-alilamina (11),
a regiosseletividade foi apenas 75:25. Cabe destacar que quando o mesmo substrato foi utilizado nas condições descritas por Correia e colaboradores o produto -arilado foi obtido em 77% de rendimento e com regiosseletividade de 91:9.
Esquema 10. Reação de Heck-Matsuda com os N-alil-carbamatos 11 e 30.
É interessante notar que o grande diferencial entre as metodologias é a escolha do solvente, acetonitrila por Cacchi e benzonitrila por Correia. A maior seletividade obtida em benzonitrila pode ser explicada pelos seus menores valores de polaridade e donacidade quando comparados à acetonitrila. A menor polaridade pode favorecer o curso da reação através da formação do estado de transição com dispersão de carga 33, observado na reação direcionada pelo substrato, enquanto que em acetonitrila, os estados de transição que procedem sem a quelação da carbonila 34a-b devem ser favorecidos em maior extensão (Esquema 11). Esta explicação está em sintonia com o número de donacidade (ND) destes solventes 14,1 para a acetonitrila e 11,9 para a benzonitrila.12 Como este número reflete a tendência do solvente em interagir com ácidos de Lewis, é esperado que a interação da carbonila com o paládio seja mais favorecida em benzonitrila proporcionando maior seletividade para a reação de Heck-Matsuda.
Esquema 11. Influência da acetonitrila e benzonitrila na reação de Heck-Matsuda.
Os trabalhos apresentados evidenciam o potencial das reações de Heck com olefinas não-ativadas como uma estratégia na geração de complexidade estrutural em síntese orgânica. Os desafios inerentes a esta transformação, como o controle na régio-e estereosseletividade, bem como, a migração da olefina ao longo da cadeia carbônica serviram como estímulo para o desenvolvimentos de novas metodologias envolvendo a reação de Heck-Matsuda que serão apresentados neste trabalho de doutorado.
Nos dois primeiros capítulos serão apresentadas novas metodologias, investigação mecanística e aplicações sintéticas da reação de Heck-Matsuda direcionadas pelo substrato com olefinas não-ativadas. O conhecimento adquirido nesta primeira etapa foi utilizado como alicerce para o desenvolvimento dos primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva que, aliado ao desenvolvimento de novos ligantes quirais, permitiu a construção de centros esterogênicos terciários e quaternários a partir de olefinas cíclicas e acíclicas.
2. Resultados
2.1, Arilação quimio-, régio- e estereosseletiva de alil-malonatos
2.1.1. Aspectos gerais
O desenvolvimento da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato abriu as portas para a funcionalização de acetatos e derivados de aminas alílicas, que até então era considerada um desafio na literatura. O diferencial desta metodologia é baseado tanto na utilização da benzonitrila, que favorece a assistência anquimérica da carbonila ao aril-paládio catiônico, quanto nas condições reacionais brandas que permiram a obtenção dos produtos de forma quimio- e estereosseletiva.
Esta combinação de fatores coloca esta transformação em uma posição privilegiada para a arilação de olefinas não estudadas ou cujos protocolos convencionais para a reação de Heck não são satisfatórios. Neste cenário, o desenvolvimento de um método eficiente para a arilação estereosseletiva de alil-malonatos (35) representa uma oportunidade para ampliar a portifólio da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato.
Reações de arilação neste tipo de olefina apresentam-se como um desafio sintético devido a tendência dos ésteres malônicos em sofrer descarboxilação em extremos de pH ou sob aquecimento.13 Além disso, a obtenção cinamil-malonatos (37) através de substituição nucleofílica ou pela reação de Tsuji-Trost com os respectivos eletrófilos alílicos 40 é problemática pois, estes substratos não são disponíveis comercialmente e a substituição nucleofílica em qualquer um destes
sistemas alílicos leva preferencialmente à formação do produto substituído na posição benzílica (interna) 41 (Esquema 12).14
Esquema 12. Síntese de cinamil-malonatos.
Em 2009, Su e colaboradores descreveram a arilação do alil-dietil-malonato (42) via acoplamento descarboxilativo com ácidos areno-carboxílicos 43,15 O rendimento das reações variou entre 24 e 85%. No entanto, o sucesso da reação foi limitado a ácidos carboxílicos ricos em elétrons e substituídos na posição orto por uma metoxila. Apesar da alta temperatura e da grande quantidade de ácido no meio reacional o produto de descarboxilação não foi descrito pelos autores (Esquema 13).
Esquema 13. Arilação descarboxilativa com ácidos areno-carboxílicos 43.
Na tentativa de ampliar a utilização em reações de acoplamento do sistema catalítico [Pd(C3H5)Cl]2/Tedicyp (46), Doucet e colaboradores descreveram a arilação de dimetil-alil-malonato (45) com diversos brometos de arila 7.16 Contudo, devido ao alto tempo reacional sob aquecimento (20 h, 130 °C) foi observada a formação do sub-produto descarboxilado 38 na maioria dos exemplos. Já os brometos orto-substituídos levaram predominantemente à formação dos ésteres monocarbonílicos do tipo 38, limitando a reação de arilação na posição terminal somente aos brometos de arila 4-substituídos (Esquema 14).
Esquema 14. Arilação do dimetil-alil-malonato (45) com brometos de arila 7.
De acordo com o que foi apresentado, apesar da reação de Heck ser uma escolha viável para a arilação de alil-malonatos, os protocolos descritos na literatura apresentam escopo limitado. Assim, considerando a reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato como uma excelente abordagem para a arilação de substratos decorados com grupos diretores, o objetivo desta etapa do doutorado foi desenvolver uma metodologia de amplo escopo para a síntese de cinamil-malonatos 37 com alto controle régio- e estereoisomérico.
2.1.2. Resultados e discussão
A reação escolhida como modelo para a reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato foi a arilação do alil-malonato 45 com o sal 4-metóxi-fenildiazônio (21d) (1,2 equiv.) utilizando as condições otimizadas para a arilação dos acetatos alílicos: Pd(dba)2 (8 mol%), NaOAc (3 equiv.) como base e benzonitrila (0,1 mol/L) como solvente.9 Nestas condições, uma mistura dos regioisômeros cinamil-malonato (cis e trans) 47a e ramificado 48a foi obtida em 91% de rendimento após 1 hora de reação (Esquema 15). Tentativas de modificar o solvente ou base promoveram decréscimo no rendimento e na estereosseletividade.
Esquema 15. Arilação do dimetil-alil-malonato (45) via reação de Heck-Matsuda.
A régio- e a estereosseletividade foram determinadas por 1H-RMN através da integração dos prótons do metileno alílico. Eles apresentam-se como um dubleto de tripletos para os isômeros trans (2,78 ppm) e cis (2,93 ppm) e como um dubleto (3,02 ppm) para o isômero interno 48a (Figura 1). O dubleto em 6,42 ppm (J = 15 Hz) confirma a formação do isômero terminal trans como majoritário.
Figura 1. Espectro de RMN-1H do cinamil-malonato 47a (+ isômeros).
A partir desse resultado, a metodologia foi expandida para outros sais de diazônio com padrões de substituição diversificados (Esquema 16). De forma geral, os sais deficientes em elétrons proporcionaram a arilação com as maiores seletividades (47p-u), enquanto que as menores foram observadas para os sais ricos de elétrons (47a, 47c-f). Estes resultados estão em sintonia com a hipótese de trabalho, já que as espécies de paládio deficientes em elétrons devem interagir mais intensamente com as carbonilas dos ésteres que compõem o sistema malonato. Sais orto-substituídos forneceram os produtos com alta regiosseletividade (47b, 47l, 47r e 47s). Por fim, todas as reações foram realizadas em frasco aberto, na temperatura ambiente e com tempos reacionais inferiores a uma hora.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm 2.75 2.75 2.78 2.78 2.81 2.81 2.90 2.91 2.93 2.94 2.96 2.97 3.08 3.12 3.48 3.51 3.54 3.74 3.79 5.93 5.95 5.98 5.99 6.02 6.05 6.39 6.45 6.81 6.84 7.24 7.27 1.85 0.15 0.23 1.02 6.22 3.09 0.90 1.00 2.51 2.47 Caio- CDCl3- RCD-24-set12ccoH2- 250 mHz 2.75 2.80 2.85 2.90 2.95 3.00 3.05 3.10 ppm
Esquema 16. Arilação do alil-malonato 45 via reação de Heck-Matsuda.
É importante mencionar que em nenhum caso foi observado o produto descarboxilado, a migração da dupla ligação ao longo da cadeia alifática ou a formação dos adutos da reação de Jaap-Klingemann 49 e 50 (adição nucleofílica do malonato ao sal de diazônio) (Esquema 17).17 Estes resultados consolidam esta metodologia como a primeira com escopo abrangente para a obtenção de cinamil-malonatos 47a-s com diversos padrões de substituição e elevado grau de régio-, quimio- e estereosseletivade.
Esquema 17. Reação de Jaap-Klingemann.
A fim de obter maiores detalhes sobre o mecanismo desta reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato foi realizado o monitoramento da reação por Electrospray Ionization Mass Spectrometry (ESI-MS), em colaboração com o grupo do Prof. Dr. Marcos Nogueira Eberlin (IQ-UNICAMP).18 Sabendo que a reação de Heck-Matsuda transcorre sob condições reacionais brandas e o por uma rota catiônica, a interceptação das espécies de paládio no espectrômetro é facilitada, não sendo necessária a utilização de moléculas carreadoras de grupos funcionais com cargas eletrônicas, conhecidos como "charged tags".19
Em uma colaboração anterior, o mecanismo da reação de Heck-Matsuda com o di-hidrofurano (51) foi investigado por ESI-MS e evidenciou a importância do ligante dba (dibenzilideno-acetona) para esta transformação. Por exemplo, o arilpaládio coordenado com o dba 54 (m/z 488) foi atribuído como a espécie reativa para a carbopaladação (55 - m/z 558) após a troca de ligantes no intermediário 53, Por fim, após a -eliminação, o hidreto de paládio 56 (m/z 382) é liberado no meio
reacional e é decomposto pelo NaOAc para regenerar o catalisador de Pd (0) (Esquema 18).
Esquema 18. Mecanismo da Heck-Matsuda com o di-hidrofurano (51) por ESI-MS.
A investigação do mecanismo por ESI-MS começou com a análise nos íons presentes na suspensão de NaOAc, Pd(dba)2 e dimetil-alil-malonato (45) em PhCN, e como esperado, nenhuma espécie contendo paládio foi detectada. Devido ao alto ponto de ebulição da benzonitrila (191 ºC), que impossibilita a formação do spray no espectrômetro, a acetonitrila foi utilizada para diluir as alíquotas da reação.
A adição do sal de arildiazônio 21d promove rapidamente o surgimento do aril-paládio catiônico 53 [m/z 336 = 4-OMe-C6H4-Pd+(MeCN)3], o mesmo observado para a arilação do di-hidrofurano, e do produto da carbopaladação 57 (m/z 426). Considerando que complexos de paládio (II) apresentam, usualmente, quatro ligantes na sua esfera de coordenação, a detecção do íon m/z 426 indicou que a espécie catiônica de paládio estava coordenada com as duas carbonilas do
substrato. Caso contrário, seria esperada a detecção do produto da carbopaladação com mais de uma acetonitrila coordenada, por exemplo, m/z 467 e m/z 508.
Figura 2. Acompanhamento da reação de Heck-Matsuda por ESI-MS.
O monitoramento desta reação foi realizado a partir da coleta de alíquotas a cada 5 minutos de reação e uma característica dos espectros obtidos consistiu na presença proeminente do pico m/z 426 nos primeiros 30 minutos de reação. A
m/z 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 % 0 100 426 425 357 336 320 424 428 430 488 m/z 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 % 0 100 426 425 357 320 361 424 365 430 m/z 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 % 0 100 426 425 424 357 342 301 286 336 413 383 428 430 488 m/z 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 % 0 100 342 301 286 336 413 383 357 426 488 a) 5 minutos b) 10 minutos c) 30 minutos d) 60 minutos
diminuição da sua intensidade relativa ocorreu simultaneamente com o incremento intensidade dos picos correspondentes aos adutos de Heck [(m/z 301 = 47a + Na+) e (m/z 342 = 47a + Na+ + MeCN)] (Figura 1- c,d). Como esperado, após 60 minutos de reação o intermediário 57 deixou de ser observado (Figura 1- d).
Diferentemente do que foi observada para a arilação do di-hidrofurano (51), a análise dos espectros de massa adquiridos ao longo da reação de Heck-Matsuda com o dimetil-alil-malonato (45a), demonstrou a presença de poucos intermediários de paládio coordenados com o dba. A participação secundária deste ligante pode ser ilustrada pela baixa instensidade relativa do aril-paládio 58 (m/z 488), cujo aumento é observado apenas após 60 minutos de reação. Esta aparente preferência pela formação de complexos de paládio catiônico com o aduto de Heck foi evidenciada pela identificação do aril-paládio 59 (m/z 532) e pela ausência do hidreto de paládio 60 (m/z 663, Figura 3) em todos os espectros adquiridos. O único hidreto de paládio identificado consistia no seu complexo com duas moléculas do aduto de Heck (m/z 663) e pode ser o responsável pela formação do isômero cis a partir da sua reinserção ao produto trans.
Uma vez que a identificação de um intermediário por ESI-MS não é suficiente para afirmar a sua participação no ciclo catalítico, foram realizados experimentos para embasar a hipótese da participação das duas carbonilas de 45 como ligantes para o paládio durante a reação de Heck-Matsuda. Por exemplo, considerando que o dba não era essencial para a reação estudada, foi utilizado um novo sistema catalítico constituído de Pd(OAc)2 sob atmosfera de CO (utilizado para reduzir o paládio) (Esquema 19). Nestas condições, o aduto de Heck foi obtido em rendimento e seletividade semelhantes aos da condição inicial (Esquema 13).
Esquema 19. Substituição da fonte de paládio na reação de Heck-Matsuda.
A formação do sub-produto ramificado 48, que seria o esperado para uma reação que ocorre pela via catiônica, pode ser explicada por uma rota alternativa na qual a carbopaladação de 53 ocorre sem o axílio das carbonilas do substrato (45), transferindo a arila para o carbono olefínico mais pobre em elétrons (Esquema 20).
. Esquema 20. Proposta mecanística para a formação dos isômeros 47a e 48a.
A influência do número de carbonilas foi avaliada durante a arilação do metil-4-pentenoato (62), na qual o aduto de Heck 63 foi obtido em 66% de rendimento e com regiosseletividade (90l :10r) inferior ao análogo biscarbonilado 47t. Apesar do quelato formado nesta reação ser estruturalmente análogo aos propostos para a arilação dos acetatos e amidas alílicos,9,10 foi observada a migração da olefina ao longo da cadeia carbônica. Uma explicação para este fato é que ao substituir o heteroátomo (O ou N) por um metileno (CH2) ocorre um aumento na distância entre a carbonila e o paládio, diminuindo tanto a estabilidade quanto a velocidade com a qual ele é formado, que por sua vez, facilita a -eliminação com os hidrogênios diferentes dos presentes no carbono benzílico (Esquema 21).
Esquema 21. Reação de Heck-Matsuda com o 5-pentenoato de metila (62).
Considerando que o aumento do espaçador entre as carbonilas e a olefina desfavoreceria entrópica- e cineticamente a formação dos quelatos durante a carbopaladação, os ésteres malônicos 65 e 68 foram sintetizados e avaliados na reação de Heck-Matsuda. Assim, a arilação de 65 com o sal de arildiazônio 21t, que deveria envolver um quelato de sete membros 66 levou à formação do produto 67 com uma seletividade 88l:12r. O aumento do grau de liberdade pelo acréscimo de mais um metileno na cadeia alifática, que requeriria a formação do quelato de 8 membros 69, promoveu uma transformação sem seletividade (55l:45r). Além da perda da seletividade, quando comparado com a arilação de 45, os adutos de 67 e 70 foram isolados em conjunto com os sub-produtos de migração da olefina ao longo da cadeia (Esquema 22).
Esquema 22. Efeito da topologia das carbonilas na reação de Heck-Matsuda.
A inserção de uma metila no carbono -carbonílico foi realizada tanto para favorecer a formação do quelato pelo efeito Thorpe-Ingold quanto para aumentar a basicidade de Lewis dos oxigênios das carbonilas do malonato 71 e tornou as reações mais seletivas independentemente da natureza eletrônica do sal de arildiazônio (Esquema 23). Este aumento na densidade eletrônica pode ser explicado pela conformação preferencial Z adotada pelas metoxilas dos ésteres a fim de minimizar as repulsões estéricas com a metila do carbono -carbonílico, permitindo a transferência de densidade eletrônica através de uma hiperconjugação n-*. Outra hipótese para explicar a diferença de reatividade entre 45 e 71 é que na primeira olefina poderia ocorrer a desprotonação do hidrogênio -dicarbonílico gerando um intermediário que apresenta geometria planar e por este motivo não
conseguiria quelar o paládio com as duas carbonilas e a olefina simultaneamente (Esquema 23).20
Esquema 23. Efeito de parâmetros estereoeletrônicos na regiosseletividade.
Outra evidência da participação das duas carbonilas foi a menor seletividade (80l:20r) da reação de Heck-Matsuda ao utilizar utilizar o di-t-butil-alil-malonato (73) quando comparada a reação entre 45 com o sal 21d, provavelmente devido a desestabilização do quelato análogo a 57 em decorrência do grande volume dos grupos t-butila (Esquema 24).
Esquema 24. Efeito do volume do éster na regiosseletividade.
Por fim, para validar que o sucesso da reação de Heck-Matsuda não foi decorrente apenas do efeito eletrônico retirador de elétrons das duas carbonilas do substrato, foi utilizado a alil-malonitrila (77) como substrato. Uma vez que a diposição espacial das nitrilas não permite a complexação com paládio, foi observada apenas a decomposição dos reagentes (Esquema 25).
Esquema 25. Reação de Heck-Matsuda com a alilmalonitrila (77).
Baseado nessa série de resultados foi proposto um ciclo catalítico na qual o curso da reação é direcionado pelas carbonilas presentes no substrato. Assim, ao ser adicionado ao meio reacional, o sal de arildiazônio promove a adição oxidativa do Pd(dba)2 para gerar o aril-paládio catiônico B. Este intermediário, ao ser quelado pelo substrato, direciona a inserção do grupo arila na posição terminal (D). A restrição conformacional deste intermediário impede que ocorra a -eliminação com outros hidrogênios diferentes daqueles presentes no carbono benzílico, impossibilitando a migração da olefina ao longo da cadeia. Após um giro em torno da
ligação, a -eliminação syn ocorre a partir do confôrmero mais estável E e produzirá o aduto de Heck trans, que ainda permanece coordenado ao hidreto de paládio F. Neste ponto, o hidreto pode ser liberado no meio reacional e ser decomposto pelo NaOAc para regernerar a fonte de Pd (0) ou pode interagir com outra molécula do aduto de Heck, que após reinserção e -eliminação, pode dar origem ao aduto de Heck cis (Esquema 26).
Esquema 26. Proposta de ciclo catalítico para a arilação do dimetil-alil-malonato (45).
O potencial sintético desta reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato foi demonstrado em colaboração com o grupo do Prof. Marcus Sá do Instituto de Química da Universidade Federal de Santa Catarina (Esquema 27). Os adutos de Heck foram empregados na síntese de 5-arilmetil-lactonas 80 de potencial
interesse farmacológico em quatro etapas e com rendimentos globais que variaram entre 42 e 59% (Esquema 27). Inicialmente, os cinamil-malonatos 47, foram tratados com Oxone® para fornecer os epóxidos 78. O uso de solução tampão com pH= 8 previniu a oxidação do carbono -carbonílico. A hidrogenólise de 78 sob catálise por Pd/C, seguida de lactonização, reação de Krapcho e descarboxilação assitidas por aquecimento em micro-ondas forneceu as lactonas 80. Cabe destacar, que esta rota envolveu apenas uma purificação por coluna cromatográfica, sendo ela realizada ao final das 4 etapas.
2.1.3. Conclusão
Nesta etapa do trabalho foi desenvolvida uma metodologia régio- e estereosseletiva para a arilação de derivados de ésteres malônicos alilados via reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato. A regioquímica observada nos produtos obtidos foi contrária à esperada para o mecanismo catiônico da reação de Heck. Este fato foi atribuído à complexação do aril-paládio catiônico com as duas carbonilas do substrato. A comprovação desta hipótese foi obtida pela realização de reações controle e pelo acompanhamento da reação por ESI-MS. Por fim, os adutos de Heck foram utilizados como precursores para a síntese de 5-arilmetil-lactonas com potencial interesse farmacológico.
Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados no periódico
2.2. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação na síntese do VPC01091
2.2.1. Aspectos gerais
A reação de Heck com olefinas cíclicas não-ativadas é um tópico de grande interesse em catálise, não apenas porque aril-ciclopentenos são unidades estruturais presentes em moléculas de interesse farmacológico, mas especialmente pelo controle desafiador da posição da olefina ao final do processo. De acordo com o mecanismo, o aduto primário desta reação apresenta um centro esterogênico, que em caso de isomerização da dupla ligação, pode ser destruído, levando a produtos de menor valor sintético.22
No caso da reação de Heck-Matsuda, os relatos para a funcionalização controlada de olefinas cíclicas não eram promissores.22 Por exemplo, a arilação de cicloalcenos não funcionalizados 81 foi relatada por diversos grupos de pesquisa, produzindo misturas inseparáveis do aduto primário 83a e dos isômeros 83a-b (Esquema 28). Apenas dois exemplos seletivos haviam sido descritos, no primeiro, Matsuda e colaboradores relataram um único exemplo para a arilação do ciclopenteno com o sal de arildiazônio 85 obtendo aduto primário em 67% de rendimento.23 No segundo, descrito por Yus e colaboradores o aduto de Heck 88 foi obtido na forma do isômero estirênico em 82% de rendimento.24 Sabendo da capacidade da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato de controlar a carbopaladação e da afinidade do hidreto de paládio por substratos quelantes, a sua aplicação para a arilação dos ciclopentenos substituídos 89 foi racionalizada. A obtenção estereosseletiva dos adutos de Heck 90 permitiria sua aplicação na
síntese do VPC01091 (91), um agonista do receptor 1 da esfingosina-1-fosfato (S1P1), com potencial aplicação no tratamento da esclerose múltipla.25
Esquema 28. Reação de Heck-Matsuda com olefinas cíclicas não ativadas.
2.2.1.1. Sínteses do VPC01091
A esfingosina (92) é um aminoálcool de cadeia longa cuja estrutura é a base para a formação de uma importante classe de lipídios da membrana celular conhecidos como esfingolipídios (Esquema 29).26 Além disto, a fosforilação catalisada pela enzima esfingosina-cinase 2 dá origem a esfingosina-1-fosfato (S1P) (93), um segundo mensageiro que está envolvido em diversos processos biológicos, incluindo regulação imunológica por meio da ativação dos linfócitos T.27
Esquema 29. Fosforilação de esfingosina (92).
Os receptores celulares da esfingosina-1-fosfato (S1P) são subdivididos em cinco subtipos representados pelas siglas S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5. Recentemente, o desenvolvimento de fármacos que tenham a capacidade de atuar como agonista para o receptor S1P1 tem atraído a atenção de diversos grupos de pesquisa, pois este mecanismo de ação está diretamente relacionado com o tratamento da esclerose múltipla.28
Esta doença neurodegenerativa atinge cerca de 2,5 milhões de pessoas no mundo, sendo a maioria delas mulheres e é caracterizada pela destruição de forma irreversível da bainha de mielina dos nervos pelos linfócitos T. Os principais sintomas da esclerose múltipla são distúrbios da visão e da memória, dor, vertigem e depressão.27
As formas mais comuns de tratamento são: (1) a administração intravenosa ou intramuscular dos interferons- (imunomoduladores), que tem como principais desvantagens o elevado custo dos medicamentos e a via de administração; (2) uso de imunossupressores, que causam a paralisação total do sistema imunológico. Outros agravantes nestes tratamentos são a baixa eficiência e o grande número de efeitos colaterais associados aos fármacos.27
Em 2010, a indústria farmacêutica Novartis lançou o Fingolimod (Gylenia®, FTY720) (94), o primeiro fármaco ativo por via oral para o tratamento da esclerose múltipla (Figura 4). O mecanismo de ação está relacionado com a sua capacidade
de competir reversivelmente com a S1P (93) pelo receptor S1P1 presente nos linfócitos. Quando este receptor é ativado por 93 ele permite que o linfócito T migre para a corrente sanguínea e ao chegar no sistema nervoso central destrua a bainha de mielina.27
Figura 4. Estrutura do Fingolimod (94).
Uma desvantagem associada ao uso desse fármaco é que ele não apresenta seletividade entre os receptores da S1P (93), podendo interagir indiscriminadamente com os receptores S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5. O agonismo para os subtipos 4 e 5 não é responsável por nenhum efeito colateral significativo. No entanto, a interação com S1P3 provoca distúrbios no sistema cardiovascular, como bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) e hipertensão.27
Na busca por fármacos mais seletivos para essa doença, um grupo de pesquisadores da Abbott descobriu em 2006, que a mistura dos quatro estereoisômeros do VPC01091 (91) apresentou a capacidade in vivo de diminuir a concentração dos linfócitos T na corrente sanguínea sem alterar a frequência cardíaca. Estes resultados indicaram que 91 apresenta agonismo seletivo para o receptor S1P1, tornando-se assim, um excelente candidato a fármaco para o tratamento da esclerose múltipla.25
A primeira síntese de 91 foi iniciada pela adição conjugada do ácido borônico 96 à ciclopentenona (95) catalisada por paládio, em 67% de rendimento. A cadeia alquílica lateral foi inserida através de uma reação de Sonogashira, seguida da
redução do alcino conjugado ao anel aromático. A cetona 98 foi submetida a uma reação de Strecker, seguido por hidrólise da nitrila, para fornecer o aminoácido 100, que após redução do ácido carboxílico forneceu 91 como uma mistura de estereoisômeros em 22% de rendimento (Esquema 22).25
Esquema 30. Primeira síntese do VPC01091 (91).
A fim de descobrir qual o efeito da estereoquímica relativa e absoluta dos estereoisômeros de 91 para a sua atividade farmacológica, Macdonald e colaboradores realizaram a primeira síntese assimétrica para a obtenção dos seus quatro estereoisômeros 101-102ab (Figura 5).29
