Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
A VITAMINA D NA PATOGÉNESE DA ASMA ALÉRGICA
Autores: Ana Cristina Coutinho da Silva Freitas
Orientador: José Manuel Carvalho Tojal Monteiro
Afiliação: Instituto de Ciências Abel Salazar / Centro Hospitalar do Porto
Universidade do Porto
Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto
RESUMO
Introdução: A asma alérgica é uma doença com elevada prevalência, cuja inflamação é mediado por citocinas produzidas pelas células T helper 2, após a estimulação do sistema imune inato pelos alergéneos inalados em indivíduos predispostos. Existem vários estudos sobre os factores predisponentes para a asma alérgica, nos quais se incluem estudos sobre a vitamina D.
Objectivos: Este estudo tem como objectivo a revisão bibliográfica sobre o efeito da vitamina D na patogénese da asma alérgica, a nível imunológico e respiratório, e as suas repercussões na incidência individual desta doença.
Desenvolvimento: A vitamina D exerce um efeito imunorregulador, impedindo a estimulação excessiva do sistema imune inato e da resposta inflamatória mediada pelas células T helper 1. Porém, o efeito sobre as células Th2 permanece controverso não se podendo afirmar com certezas se exerce um efeito inibidor ou estimulador. Por outro lado, a vitamina D recruta as células T reguladoras e a produção de interleucina 10, que é conhecida pelo seu efeito imunossupresor sobre as linhagens celulares T helper 1 e 2. A vitamina D estimula a maturação pulmonar durante a gestação e parece influenciar a sua matriz extracelular, mas o seu efeito sobre a remodelação das vias aéreas ainda está por esclarecer. As dúvidas quanto ao efeito imunológico e pulmonar da vitamina D mantêm-se quando se analisam estudos clínicos, na medida em que estudos de metodologias diferentes apresentam resultados contraditórios quanto ao papel protector/causal da vitamina D.
Conclusão: A vitamina D influencia e regula os sistemas imunológico e respiratório, como está demonstrado em vários estudos. No entanto, pelas diferentes metodologias e várias limitações, não é possível esclarecer o papel da vitamina D na incidência da asma. Por isso, mantêm-se as dúvidas sobre dois potenciais factores predisponentes para a asma alérgica: a suplementação com vitamina D vs. a deficiência em vitamina D.
PALAVRAS-CHAVE
Asma, vitamina D, 25-hidroxivitamina D2, sistema imune, linfócitos T, células dendríticas
INTRODUÇÃO
A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas caracterizada por obstrução generalizada e variável das vias áreas, recorrente e que reverte espontaneamente ou com administração de broncodilatadores (Kliegman R. M. 2007). A broncoconstrição e inflamação asmáticas são despoletadas pelo contacto dos alergéneos inalados com células dendríticas das vias aéreas. A consequente activação das células T helper (Th) e sua diferenciação em células Th2 (Barrios et al. 2006) levam à síntese de interleucinas IL-4, 5, 6, 9 e 13. Estes mediadores despoletam uma série de interacções celulares que, através da produção de imunoglobulina IgE, levam à activação e desgranulação dos mastócitos, basófilos, eosinófilos e outras células inflamatórias (Barrios et al. 2006, Busse and Lemanske 2001). Simultaneamente estas interleucinas Th2 actuam directamente no músculo liso e epitélio da via aérea, causando recrutamento de eosinófilos, broncoconstrição e produção glandular de muco (Barrios et al. 2006). Os episódios repetidos de inflamação e broncoconstrição levam à remodelação da via aérea, traduzida por diminuição da elasticidade das vias aéreas e aumento da espessura e quantidade de tecido intersticial respiratório. Estas alterações são responsáveis por uma diminuição da função respiratória e da resposta aos broncodilatadores (Barrios et al. 2006, Busse and Lemanske 2001).
A asma é uma das doenças crónicas mais prevalentes em todo o mundo, estimando-se que cerca de 300 milhões de pessoas sejam afectadas (Masoli et al. 2004). Em Portugal, 4,8% da população portuguesa tem asma (Masoli et al. 2004). A prevalência da asma e outras doenças alérgicas tem vindo a aumentar nas últimas décadas, mas vários estudos apontam para uma estagnação ou ligeiro declínio desde os anos 90 (von Hertzen and Haahtela 2005).
Para explicar esta evolução temporal, Strachan propôs a “Teoria da Higiene” em 1989 (Strachan 1989). Segundo Strachan, a melhoria das condições de higiene e de habitação e a diminuição do número de irmãos associam-se a um maior risco de aparecimento de doenças atópicas. Estudos posteriores confirmaram uma menor incidência de doenças alérgicas com o maior tamanho do agregado familiar, partilha de quarto enquanto criança (Strachan 2000), frequência de infantário (Garn and Renz 2007), residência em ambientes rurais e com a presença de animais de estimação em casa (Bach 2002, Garn and Renz 2007). Também de acordo com a teoria da higiene, estudos em sociedade antroposóficas demonstraram que a dieta rica em vegetais fermentados (com lactobacilos) e a menor administração de antibióticos
diminui o risco de atopia em crianças (Alm et al. 1999). Demonstrou-se ainda uma diminuição da incidência de doenças alérgicas após vacinação com BCG, e com a maior concentração de endotoxinas, ácido murâmico e outros componentes bacterianos no pó da casa das crianças (Garn and Renz 2007).
A teoria da higiene é explicada imunologicamente por um desvio da imunidade tipo Th2 (responsável pela alergia) para a imunidade Th1, para o combate à infecção. Estes dois tipos de imunidade celular inibem-se mutuamente através das citoquinas produzidas: a IL-12 produzida pelas células Th1 inibe o desenvolvimento das células Th2 e o contrário, a cargo da IL-4 produzida pelas Th2. A vida in útero tem predomínio de citoquinas tipo Th2, que protegem a placenta dos efeitos tóxicos das citoquinas do tipo Th1. No período pós-natal, o recém-nascido ainda mantém o predomínio Th2, necessitando de estímulos patogénicos durante os primeiros 5 anos de vida para equilibrar a resposta imune, com o aumento da produção de citoquinas pelas células Th1 (Busse and Lemanske 2001, Holt et al. 1997). Pensa-se que nos recém-nascidos com um maior risco de atopia a proporção de citoquinas tipo Th1 no cordão umbilical é menor e que o desvio imune esteja alterado (Holt et al. 1997), mantendo-se um predomínio da linha Th2.
Apesar de muitos estudos, existem ainda várias características epidemiológicas não explicadas pela teoria da higiene, nomeadamente a elevada taxa de prevalência de asma em populações com baixo rendimento económico, fracas condições de habitabilidade, elevada prevalência de infecções e de exposição a alergéneos (Garn and Renz 2007, Weiss 2008). Um outro aspecto epidemiológico não explicado pela base imunológica da teoria da higiene é o aumento da prevalência de doenças auto-imunes (mediadas pelas células Th1) em paralelo com o aumento das doenças alérgicas (Weiss 2008), sendo que este padrão se observa tanto a nível populacional como individual (Bach 2002, Julge et al. 2002, Kero et al. 2001).
Portanto, é necessário encontrar outra forma de justificar a evolução temporal da incidência da asma ou completar a teoria da higiene de Strachan. É neste contexto que surge a hipótese de que a vitamina D possa ser um dos factores que influenciam o aparecimento da asma.
VITAMINA D
A vitamina D ainda que presente na dieta em pequenas quantidades, principalmente em óleos de fígado de peixe (bacalhau, atum, tubarão) e alimentos fortificados com vitamina D (Holick 2008), tem como principal fonte a produção endógena, iniciada ao nível da pele após exposição solar. A radiação UVB solar (290-315 nm) converte a provitamina D (7-dihidrocolesterol) da derme em previtamina D3, que é isomerizada em vitamina D3 (colecalciferol) pelo calor (Holick 2008). A vitamina D3 é transportada até ao fígado, onde é convertida em 25-hidroxivitamina D (25(OH)D, calcidiol). Esta é a principal forma em circulação da vitamina D, sendo a forma utilizada para o seu doseamento sérico. A 25(OH) D
é convertida em 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D, calcitriol) pela enzima
25-hidroxivitamina D-1αhidroxilase (CYP27B1), que se encontra principalmente no rim (Dusso et al. 2005).
Qualquer diminuição da exposição a fotões da radiação UVB diminui a produção cutânea de vitamina D3. A exposição a radiação UVB é inversamente proporcional ao ângulo de Zenith e este é superior em países de alta latitude (principalmente durante o Inverno) e no início e fim do dia. Para além destes factores, a camada de ozono, poluição e nebulosidade também diminuem a quantidade de radiação UVB que atinge a camada terrestre (Kimlin 2008). Ao nível da pele, a cor mais escura, a utilização de filtros solares e a diminuição da área exposta à radiação solar vão também diminuir a quantidade de radiação UVB que atinge a derme (Holick 2004). Por outro lado, a crescente preocupação com o aparecimento de neoplasias cutâneas e o aumento das actividades de trabalho/lazer em ambientes fechados constituem outros motivos para o aumento da prevalência de deficiência em vitamina D observado nos países industriais (Looker et al. 2008).
De facto, vários estudos apontam para uma elevada prevalência de indivíduos com deficiência em vitamina D. Considera-se que deficiência em vitamina D ocorra quando os níveis são inferiores a 20 ng/mL (50 nmol/L), e que níveis entre 20 e 29 ng/mL (51-79 nmol/L) indiquem insuficiência em vitamina D (Wagner and Greer 2008). Segundo a meta-análise de Hagenau et al. (Hagenau et al. 2009), que analisou 394 estudos com 33.266 indivíduos de todo o Mundo, a média de 25(OH)D3 sanguíneo era 54 nmol/L. Neste mesmo estudo, os valores eram inferiores em menores de 15 anos, idosos e indivíduos de raça não caucasiana. Para além destes, estão também em risco de desenvolver deficiência vitamina D3 lactentes com aleitamento materno exclusivo (uma vez que este tem concentrações muito
baixas de vitamina D) e obesos (já que a vitamina D3 é lipofílica e tende a acumular-se no tecido adiposo, diminuindo a sua biodisponibilidade) (Wortsman et al. 2000). No entanto, existem estudos que indicam uma elevada prevalência de deficiência em vitamina D3 mesmo em adultos saudáveis. Na revisão sistemática de Hanley et al. (Hanley and Davison 2005), nos Estados Unidos da América e Canadá, a prevalência de deficiência em vitamina D variou entre 9-18% e a prevalência de insuficiência entre 30-60%. Em crianças, vários estudos revelaram que 10-50% das crianças nos EUA tenham valores de 25(OH)D inferiores a 50 nmol/L (Rovner and O'Brien 2008).
De forma a combater a hipovitaminose D e as suas consequências, a Academia Americana de Pediatria aumentou a dose do suplemento de vitamina D recomendada para 400 UI (Wagner and Greer 2008). Este suplemento deve ser administrado a recém-nascidos, crianças e adolescentes, excepto se houver ingestão de 1 litro de leite/dia, fortificado com vitamina D. Para a restante população, o FNB (Food and Nutrition Board) recomenda o consumo de 200 UI por dia de vitamina D dos 19 aos 50 anos, 400UI/dia entre 51 e 70 anos e 600UI por dia depois dos 70 anos (Institute of Medicine 1997). No entanto, existem vários autores que defendem a necessidade de aumentar drasticamente a dose diária recomendada de vitamina D de forma a prevenir os efeitos esqueléticos e não-esqueléticos da sua insuficiência. Existem estudos que indicam ser necessária a suplementação com doses superiores a 2000 UI por dia, em adultos, para manter níveis óptimos de 25(OH) D (Hollis 2005).
A deficiência em vitamina D está classicamente associada a raquitismo em crianças ou osteomalácia em adultos, hiperparatiroidismo secundário, osteoporose e risco de fractura (Holick 2002). No entanto, sabe-se que vários tecidos têm o receptor para a vitamina D e a enzima 25-hidroxilase, nomeadamente a próstata, mama, cólon, pulmão, pâncreas, coração, cérebro, paratiróide e sistema imune (Hewison et al. 2004a). Portanto, a vitamina D tem também funções extra-esqueléticas e poderá estar associada a doenças muito prevalentes, como neoplasias, doenças auto-imunes, infecções e doenças cardiovasculares (tal como citam (Holick 2007) e (Zittermann 2003). Pensa-se que estas patologias estejam associadas a insuficiência de vitamina D e não apenas à sua deficiência, como acontece com o raquitismo e osteomalácia (Whiting and Calvo 2005).
Através dos seus efeitos anti-proliferativos e imunológicos, a vitamina D poderá ter algum papel na patogénese da asma. Aliás, a existência de uma associação entre os polimorfismos dos receptores genéticos da vitamina D e o desenvolvimento de asma e atopia
revela que a vitamina D possui, de facto, um papel etiológico nestas doenças (Poon et al. 2004, Raby et al. 2004, Wjst 2005). No entanto, são necessários mais estudos para se determinar com certeza quais os genes directamente envolvidos e através de que mecanismos influenciam o aparecimento de asma.
Funções imunológicas da vitamina D
A vitamina D pode ser considerada um imunoesteróide, na medida em que pode ser produzida por células do sistema imune com o objectivo de o regular. Este fenómeno é possível porque várias células do sistema imunológico têm o receptor da vitamina D e
algumas células têm ainda a capacidade de produzirem 1,25(OH)2D, devido à presença da
enzima 1α-hidroxilase (Adorini et al. 2004, Bhalla et al. 1983, Fritsche et al. 2003, Hewison et al. 2003, Hewison et al. 2004b, Mahon et al. 2003). Apesar de ainda não estar totalmente esclarecida a forma como a vitamina D actua no sistema imune, é certo que exerce uma função importante na sua regulação.
Nos monócitos, macrófagos e células dendríticas, a vitamina D exerce um efeito imunossupressor através da redução da expressão de complexos de histocompatibilidade major (MHC) tipo II, de moléculas co-estimuladoras (como CD40, CD80, CD86) (Berer et al. 2000, Griffin et al. 2000, Penna and Adorini 2000, Piemonti et al. 2000), conjuntamente com a diminuição da libertação de citoquinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ e TNF) (Muller et al. 1991, Penna et al. 2007) e aumento da sintese de IL-10 pelas células dendríticas (Penna and Adorini 2000). Desta forma, a vitamina D inibe a diferenciação e maturação das células dendríticas e a sua capacidade de apresentação de antigénios e de activação das células T. Com a sua maturação, a expressão do receptor para a vitamina D (VDR) diminui e aumenta a expressão da 1α-hidroxilase (Fritsche et al. 2003, Hewison et al. 2003, Kreutz et al. 1993). Desta forma, as células dendríticas maduras são menos susceptíveis à acção da vitamina D,
mas formam maiores quantidades de 1,25(OH)2D, levando à inibição das células imaturas. A
vitamina D exerce um efeito parácrino de feedback negativo que impede a estimulação excessiva do sistema imune inato.
A vitamina D diminui a proliferação linfocitária (Mahon et al. 2003) e inibe a activação das células Th1 através da diminuição da expressão de IL-2, IFN-γ e IL-12 (revisto em (Adorini 2002)). O efeito sobre a imunidade de tipo Th2 não está ainda totalmente
esclarecido. Existem estudos que indicam que a vitamina D promove a proliferação das células do tipo Th2 e o aumento da secreção de IL-4, IL-5, IL-13 e de factores de transcrição Th2 específicos (c-maf e GATA3) (Boonstra et al. 2001, Jirapongsananuruk et al. 2000, Mahon et al. 2003, Thien et al. 2005). No entanto, existem também estudos que demonstram uma diminuição das citoquinas produzidas pelas células Th1 e Th2 (IFN-γ e IL-4) com a administração precoce de vitamina D na evolução maturacional das células T CD4+ (Staeva-Vieira and Freedman 2002). Em sangue do cordão umbilical humano, a administração de vitamina D também inibe a produção de IFN-γ, IL-4 e IL-13 (Pichler et al. 2002).
Em estudos de sensibilização alergénica em modelos animais, a administração precoce de calcitriol aumenta os níveis de IL-4 e 13, com aumento da quantidade de IgE em circulação (Matheu et al. 2003). No entanto, a nível pulmonar há diminuição da inflamação, dos níveis de IFN-γ e IL-5 e do recrutamento de eosinófilos, sendo estes mais pronunciados quando há administração do calcitriol tardiamente (Matheu et al. 2003). Num estudo semelhante, detectou-se uma diminuição dos níveis de IL-4 e da concentração de linfócitos e eosinófilos no lavado broncoalveolar e diminuição do score de inflamação pulmonar com a administração de vitamina D (Topilski et al. 2004), mas com um efeito mais pronunciado com a sua administração precoce. Este último estudo (Topilski et al. 2004) ainda demonstrou que a vitamina D diminui o rearranjo da actina do citosqueleto das células T CD4+ e Th2, diminuindo a adesão das células ao endotélio e diapedese. A vitamina D foi também já estudada em modelos animais como um adjuvante na imunoterapia, demonstrando uma diminuição dos níveis de IgE específica, citoquinas do tipo Th2 e eosinofilia pulmonar e aumento dos níveis de IL-10 e TGF-β (Taher et al. 2008).
No entanto, a nível genético, um estudo demonstrou que a administração de vitamina D antes da sensibilização alergénica causava a expressão genética de mRNA de sCD23 (receptor de baixa afinidade da IgE) e GATA3 (factor de transcrição envolvido no desenvolvimento de resposta imune Th2 e inflamação pulmonar) (Wittke et al. 2004). Nesse mesmo estudo demonstrou-se também que ratos sem receptor da vitamina D (VDR knockout) não desenvolvem asma experimental (Wittke et al. 2004). A estimulação alergénica destes ratos produz menor inflamação pulmonar, broncoconstrição e secreção de muco brônquico, associado a um menor número de eosinófilos e níveis inferiores de interleucinas 4, 5 e 13 e IFN-γ (Wittke et al. 2004). Curiosamente, os níveis de IgE antes da estimulação alergénica são superiores nos ratos VDR knockout que nos controlos (Wittke et al. 2004), mas estas
imunoglobulinas não são específicas para o alergéneo e não despoletam a desgranulação dos mastócitos.
Estes resultados contraditórios, tanto em estudos em células como em modelos animais, demonstram que existem variáveis desconhecidas que influenciam a forma como a vitamina D actua a nível linfocitário, nomeadamente o estado maturacional das células, as citoquinas presentes no meio, a dose e duração da exposição à vitamina D, a função das células da imunidade inata, entre outras (Urry et al. 2006).
A nível linfocitário, a vitamina D induz também a expressão e recrutamento de células T reguladoras (Treg) CD4+CD25+ e Tr1 (Jonuleit and Schmitt 2003, Penna et al. 2007). As células Treg CD4+CD25+ levam a uma diminuição da proliferação das células T com diminuição da produção de IL-12 e TGF-β, enquanto que as células Tr1 sintetizam IL-10 e inibem a imunidade celular e a produção de citoquinas pelas células Th1 e Th2 (Jonuleit and Schmitt 2003).
A produção de IL-10 pelas células Tr1, T CD4+ e B e pelas células dendríticas é também aumentada pela vitamina D (Boonstra et al. 2001, Heine et al. 2008, Urry et al. 2009). De facto, os recém-nascidos cujo parto ocorreu no Verão têm níveis de vitamina D e IL-10 significativamente superiores aos nascidos durante o Inverno (Zittermann et al. 2004), estando o nível 25(OH)D no cordão umbilical relacionado com o nível de IL-10. Esta é uma citoquina imunossupressiva que inibe a produção de citoquinas pelas células Th1 e Th2 e a função dos eosinófilos e mastócitos e modula a síntese de imunoglobulinas, podendo inibir a produção de IgE (Moore et al. 2001). Alguns estudos em modelos animais mostraram também que a IL-10 é responsável por uma menor inflamação e eosinofilia pulmonares após o contacto com alergéneos (Quinn et al. 2000, Stampfli et al. 1999). Pensa-se que este mecanismo justifica a relação inversa observada entre os níveis de IL-10 e a incidência da asma alérgica (Borish et al. 1996).
Funções pulmonares da vitamina D
A nível pulmonar, o receptor da vitamina D foi encontrado em células musculares lisas da via aérea (Banerjee et al. 2008, Bosse et al. 2007, Song et al. 2007) e pneumócitos humanos (Phokela et al. 2005, Rehan et al. 2002). As células traqueais e brônquicas expressam também a enzima 1α-hidroxilase, responsável pela conversão da 25-hidroxivitamina D na sua forma activa (1,25(OH)2D3) (Hansdottir et al. 2008). Assim, para
além de actuar no tecido pulmonar através do VDR, a vitamina D também pode ser produzida localmente no tecido pulmonar e, desta forma, afectar a maturação e função pulmonares.
Observou-se uma relação positiva dose-resposta entre concentração sérica de 25(OH)D e o FEV1 (volume expiratório forçado no 1º minuto) em adultos (Black and Scragg 2005) e adolescentes (Burns J. S. et al. 2006). Esta associação pode ser explicada pelo facto da vitamina D inibir as metaloproteinases da matriz extracelular (Song et al. 2007) e promover a síntese de colagénio por fibroblastos (Dobak et al. 1994). Estes efeitos, juntamente com o efeito anti-proliferativo sobre células musculares lisas das vias aéreas após a estimulação alergénea (Song et al. 2007), podem ser responsáveis por uma diminuição da remodelação da via aérea com a suplementação com vitamina D. A vitamina D pode ainda afectar o processo inflamatório pulmonar da asma, com diminuição da síntese de citoquinas pró-inflamatórias, como a RANTES e IP-10 (Banerjee et al. 2008).
No entanto, o estudo de Bosse et al.. (Bosse et al. 2007) demonstrou que, na presença de vitamina D, as células musculares lisas das vias aéreas humanas aumentam a síntese e secreção de mediadores inflamatórios e a transcrição de proteínas responsáveis pela broncoconstrição. Os mediadores inflamatórios cuja expressão é aumentada pela vitamina D são responsáveis pelo recrutamento de linfócitos T numa fase inicial e, mais tarde, pela remodelação da via aérea, ao contrário do observado por Song et al. (Song et al. 2007).
A manutenção de níveis adequados de vitamina D durante a gestação poderá também ser necessário para a maturação pulmonar fetal. Estudos realizados em ratos, demonstraram que existem receptores para a vitamina D nos pneumócitos tipo II e que esta vitamina promove a síntese e secreção de surfactante nos últimos dias de gestação (Marin et al. 1993, Nguyen et al. 2004, Nguyen et al. 1996). Estudos em células humanas pulmonares confirmam estes resultados (Rehan et al. 2002) e demonstram que a vitamina D regula geneticamente a produção de mRNA das proteínas do surfactante (Phokela et al. 2005), apesar de ainda não ser conhecido o seu mecanismo de actuação. Portanto, a deficiência em vitamina D durante a gestação poderá ter implicações na estrutura pulmonar e funcionar como outro factor causal para o desenvolvimento da asma.
Função da vitamina D na asma em estudos clínicos
O início das hipóteses que estudam o papel da vitamina D no desenvolvimento da asma, vêm da constatação epidemiológica da sua associação.
A teoria da vitamina D de Wjst et al.. (Wjst 2006) postula que o desenvolvimento de alergias pode ser um efeito tardio da suplementação com vitamina D para a prevenção do raquitismo. Segundo este e outros autores, em termos epidemiológicos, a prevalência da alergia segue a mesma tendência geográfica e temporal da profilaxia do raquitismo em países industrializados. Simultaneamente, a baixa prevalência de alergia em comunidades antroposóficas e em ambiente rural pode também ser explicada pela menor suplementação em vitamina D (Wjst 2006).
Pelo contrário, uma outra hipótese defendida principalmente por Weiss e outros autores, associa a deficiência da vitamina D inerente ao quotidiano no mundo industrializado às doenças alérgicas e autoimunes (Weiss and Litonjua 2007). Nas sociedades desenvolvidas, a diminuição do tempo dispendido ao ar livre, a menor exposição solar e o aumento da protecção cutânea contra a radiação UVB ocorreu simultaneamente ao aumento da incidência da asma (Litonjua and Weiss 2007). A corroborar esta hipótese, observa-se um gradiente Norte-Sul, na Europa, da distribuição das doenças alérgicas e auto-imunes (maior no Norte e menor no Sul), que é alterado pela migração, (Bach 2002) e ainda um pico na incidência destas doenças no fim do Inverno/início da Primavera (Weiss and Litonjua 2007).
De forma a perceber qual destas hipóteses será a correcta, foram já efectuados estudos clínicos, pré e pós-natais, com o objectivo de estudar uma associação entre o aparecimento de asma e os níveis de vitamina D ou a quantidade de vitamina D ingerida.
O efeito pré-natal da vitamina D no desenvolvimento de sibilância foi analisado em três estudos. O estudo de Camargo et al.. (Camargo et al. 2007), com uma amostra de 1194 participantes, demonstrou uma relação inversa entre a ingestão de vitamina D e a incidência de sibilância recorrente na descendência, independentemente da raça, da suplementação da criança com vitamina D ou da ocorrência de infecções ou eczema. Estes resultados foram também confirmados numa amostra de 2000 participantes, na Escócia (Devereux et al. 2007), em que se registou maior incidência de sibilância e menor resposta a broncodilatadores em crianças de 5 anos cujas mães tiveram menor suplementação com vitamina D. Porém, ambos os estudos avaliaram a ingestão de vitamina D e não os níveis séricos de 25(OH)D. Pelo contrário, o estudo de Dale et al.. (Gale et al. 2008) descreve uma relação positiva entre níveis séricos de 25(OH)D superiores a 75 nmol/L às 32 semanas de gestação e o risco, na descendência, de atopia aos 9 meses e de asma aos 9 anos (OR=5,4). No entanto, existe
também uma associação estatisticamente significativa com o diagnóstico de bronquiolite e pneumonia aos 9 meses e, como este é factor de risco para o desenvolvimento de sibilância e asma, pode actuar como factor confundidor. Por outro lado, este estudo tem a limitação de apenas 40% da amostra inicial ter respondido ao inquérito aos 9 anos.
Os recém-nascidos nascidos durante o Inverno têm níveis inferiores de vitamina D (Zittermann et al. 2004) e níveis superiores de IgE no cordão umbilical (Kaan et al. 2000). Estes recém-nascidos têm maior risco de desenvolverem alergias alimentares e a pólens (Kaan et al. 2000, Nilsson et al. 1997), mas não foi demonstrado aumento do risco de desenvolverem asma.
Dois estudos demonstraram um aumento do risco de alergia com a administração de vitamina D em crianças. Segundo Milner et al. (Milner et al. 2004), há um aumento de risco de asma em 1,2 vezes aos 3 anos, em crianças negras suplementadas com multivitaminas até aos 6 meses (associação não observada em crianças caucasianas) e de alergias alimentares em crianças com multivitaminas antes dos 3 e 6 meses (risco aumentado em 1,6 vezes). No entanto, este estudo não avalia o efeito isolado de cada vitamina, não se podendo concluir tratar-se de um efeito específico da vitamina D. No entanto, o estudo de Hyppönen et al.. (Hypponen et al. 2004), que analisou uma coorte de 12058 adultos, concluiu existir um risco aumentado de atopia, rinite alérgica (OR 1,46) e asma (OR 1,35) aos 31 anos, em indivíduos suplementados com vitamina D durante o primeiro ano de vida. Porém, estes estudos retrospectivos e realizados com base em questionários e não em registos médicos, apresentam vários factores que limitam a interpretação destes dados. E ainda analisam apenas o efeito pós-natal da suplementação da vitamina D, não dando relevância aos níveis de vitamina D da mãe durante a gravidez, nem controlando este factor confundidor.
CONCLUSÃO
A vitamina D afecta vários sistemas de órgãos, nomeadamente o sistema imunológico. Desta forma, poderá influenciar o aparecimento de doenças atópicas e autoimunes. Porém, os estudos clínicos e laboratoriais sobre o papel da vitamina D na etiologia da asma são contraditórios e de metodologias diferentes. Os vários estudos avaliam a função da vitamina D em diferentes células, meios e estados maturacionais e com diferentes doses e tempos de
exposição à vitamina D. Por outro lado, os estudos animais poderão estar limitados por um diferente contexto genético e metabólico da vitamina D.
Por este motivo, existem opiniões contrárias quanto ao papel da vitamina D na patogénese da asma. Alguns autores defendem a vitamina D como um factor causal para o aparecimento da asma, alegando que a vitamina D é responsável por um desvio imune a favor da imunidade tipo Th2 característica da asma alérgica. Por outro lado, outros autores indicam que é a deficiência em vitamina D que conduz ao aparecimento de asma alérgica, através de uma diminuição da estimulação das células T reguladoras e consequente aumento da imunidade de tipo Th1 e Th2.
Os estudos clínicos existentes têm várias limitações, factores confundidores e, frequentemente, baixa taxa de resposta dos participantes. Desta forma, não permitem esclarecer se a asma se associa a uma deficiência ou suplementação com vitamina D, nem qual é o seu papel nas fases pré e pós-natal do desenvolvimento de asma alérgica.
Assim, perante todas estas dúvidas, é essencial a realização de mais estudos, com melhor controlo de factores confundidores, maior follow-up e menor perda de informação. Esta área de investigação poderá trazer novos conhecimentos sobre o papel da vitamina D e do Sol na prevenção de uma doença tão limitativa como a asma. Concomitantemente também poderão surgir novos métodos, de fácil e económica implementação, para a diminuição da prevalência da asma alérgica e outras doenças atópicas.
BIBLIOGRAFIA
Adorini L (2002). Immunomodulatory effects of vitamin D receptor ligands in autoimmune diseases. Int Immunopharmacol 2: 1017-1028.
Adorini L, Penna G, Giarratana N, Roncari A, Amuchastegui S, Daniel KC et al. (2004). Dendritic cells as key targets for immunomodulation by Vitamin D receptor ligands. J Steroid Biochem Mol Biol 89-90: 437-441.
Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen G (1999). Atopy in children of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet 353: 1485-1488.
Bach JF (2002). The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 347: 911-920.
Banerjee A, Damera G, Bhandare R, Gu S, Lopez-Boado Y, Panettieri R, Jr. et al. (2008). Vitamin D and glucocorticoids differentially modulate chemokine expression in human airway smooth muscle cells. Br J Pharmacol 155: 84-92.
Barrios RJ, Kheradmand F, Batts L, Corry DB (2006). Asthma: pathology and pathophysiology. Arch Pathol Lab Med 130: 447-451.
Berer A, Stockl J, Majdic O, Wagner T, Kollars M, Lechner K et al. (2000). 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) inhibits dendritic cell differentiation and maturation in vitro. Exp Hematol 28: 575-583.
Bhalla AK, Amento EP, Clemens TL, Holick MF, Krane SM (1983). Specific high-affinity receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells: presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation. J Clin Endocrinol Metab 57: 1308-1310.
Black PN, Scragg R (2005). Relationship between serum 25-hydroxyvitamin d and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest 128: 3792-3798.
Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HF, O'Garra A (2001). 1alpha,25-Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol 167: 4974-4980.
Borish L, Aarons A, Rumbyrt J, Cvietusa P, Negri J, Wenzel S (1996). Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 97: 1288 -1296.
Bosse Y, Maghni K, Hudson TJ (2007). 1alpha,25-dihydroxy-vitamin D3 stimulation of bronchial smooth muscle cells induces autocrine, contractility, and remodeling processes. Physiol Genomics 29: 161-168.
Burns J. S., Dockery D. W., E. SF (2006). Low levels of dietary vitamin D intake and pulmonary function in adolescents. Proceeding of the American Thoracic Society 3: A526. Busse WW, Lemanske RF, Jr. (2001). Asthma. N Engl J Med 344: 350-362.
Camargo CA, Jr., Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, Rich-Edwards JW, Weiss ST, Gold DR et al. (2007). Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age. Am J Clin Nutr 85: 788-795.
Devereux G, Litonjua AA, Turner SW, Craig LC, McNeill G, Martindale S et al. (2007). Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am J Clin Nutr 85: 853-859.
Dobak J, Grzybowski J, Liu FT, Landon B, Dobke M (1994). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 increases collagen production in dermal fibroblasts. J Dermatol Sci 8: 18-24.
Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E (2005). Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 289: F8-28.
Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (2003). Regulation of 25-hydroxyvitamin D3-1 alpha-hydroxylase and production of 1 alpha,25-di25-hydroxyvitamin D3 by human dendritic cells. Blood 102: 3314-3316.
Gale CR, Robinson SM, Harvey NC, Javaid MK, Jiang B, Martyn CN et al. (2008). Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur J Clin Nutr 62: 68-77.
Garn H, Renz H (2007). Epidemiological and immunological evidence for the hygiene hypothesis. Immunobiology 212: 441-452.
Griffin MD, Lutz WH, Phan VA, Bachman LA, McKean DJ, Kumar R (2000). Potent inhibition of dendritic cell differentiation and maturation by vitamin D analogs. Biochem Biophys Res Commun 270: 701-708.
Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M, Mosekilde L et al. (2009). Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an ecologic meta-regression analysis. Osteoporos Int 20: 133-140.
Hanley DA, Davison KS (2005). Vitamin D insufficiency in North America. J Nutr 135: 332-337.
Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW (2008). Respiratory epithelial cells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense. J Immunol 181: 7090-7099.
Heine G, Niesner U, Chang HD, Steinmeyer A, Zugel U, Zuberbier T et al. (2008). 1,25-dihydroxyvitamin D(3) promotes IL-10 production in human B cells. Eur J Immunol 38: 2210-2218.
Hewison M, Freeman L, Hughes SV, Evans KN, Bland R, Eliopoulos AG et al. (2003). Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 170: 5382-5390.
Hewison M, Zehnder D, Chakraverty R, Adams JS (2004a). Vitamin D and barrier function: a novel role for extra-renal 1[alpha]-hydroxylase. Molecular and Cellular Endocrinology 215: 31-38.
Hewison M, Zehnder D, Chakraverty R, Adams JS (2004b). Vitamin D and barrier function: a novel role for extra-renal 1 alpha-hydroxylase. Mol Cell Endocrinol 215: 31-38.
Holick MF (2002). The underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health. Curr Opinin Endocrinol Diabetes 9: 87-98.
Holick MF (2004). Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr 79: 362-371.
Holick MF (2007). Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 357: 266-281.
Holick MF (2008). The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med 29: 361-368.
Hollis BW (2005). Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J Nutr 135: 317-322.
Holt PG, Sly PD, Bjorksten B (1997). Atopic versus infectious diseases in childhood: a question of balance? Pediatr Allergy Immunol 8: 53-58.
Hypponen E, Sovio U, Wjst M, Patel S, Pekkanen J, Hartikainen AL et al. (2004). Infant vitamin d supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966. Ann N Y Acad Sci 1037: 84-95.
Institute of Medicine FaNB (1997). Dietary Reference Intakes: Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. National Academy Press: Washington, DC.
Jirapongsananuruk O, Melamed I, Leung DY (2000). Additive immunosuppressive effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and corticosteroids on TH1, but not TH2, responses. J Allergy Clin Immunol 106: 981-985.
Jonuleit H, Schmitt E (2003). The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J Immunol 171: 6323-6327.
Julge K, Meriste S, Kemp A, Bjorksten B (2002). Atopic allergy and delayed type hypersensitivity in Estonian children. Clin Exp Allergy 32: 1420-1423.
Kaan A, Dimich-Ward H, Manfreda J, Becker A, Watson W, Ferguson A et al. (2000). Cord blood IgE: its determinants and prediction of development of asthma and other allergic disorders at 12 months. Ann Allergy Asthma Immunol 84: 37-42.
Kero J, Gissler M, Hemminki E, Isolauri E (2001). Could TH1 and TH2 diseases coexist? Evaluation of asthma incidence in children with coeliac disease, type 1 diabetes, or rheumatoid arthritis: a register study. J Allergy Clin Immunol 108: 781-783.
Kimlin MG (2008). Geographic location and vitamin D synthesis. Mol Aspects Med 29: 453-461.
Kliegman R. M. BRE, Jenson H. B., Stanton B. F. (2007). Nelson Textbook of Pediatrics, 18th edn: Philadelphia, 9533-9970pp.
Kreutz M, Andreesen R, Krause SW, Szabo A, Ritz E, Reichel H (1993). 1,25-dihydroxyvitamin D3 production and vitamin D3 receptor expression are developmentally regulated during differentiation of human monocytes into macrophages. Blood 82: 1300-1307.
Litonjua AA, Weiss ST (2007). Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J Allergy Clin Immunol 120: 1031-1035.
Looker AC, Pfeiffer CM, Lacher DA, Schleicher RL, Picciano MF, Yetley EA (2008). Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004. Am J Clin Nutr 88: 1519-1527.
Mahon BD, Wittke A, Weaver V, Cantorna MT (2003). The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4 positive T cells. J Cell Biochem 89: 922-932.
Marin L, Dufour ME, Nguyen TM, Tordet C, Garabedian M (1993). Maturational changes induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in type II cells from fetal rat lung explants. Am J Physiol 265: L45-52.
Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R (2004). The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 59: 469-478.
Matheu V, Back O, Mondoc E, Issazadeh-Navikas S (2003). Dual effects of vitamin D-induced alteration of TH1/TH2 cytokine expression: enhancing IgE production and decreasing airway eosinophilia in murine allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol 112: 585-592.
Milner JD, Stein DM, McCarter R, Moon RY (2004). Early infant multivitamin supplementation is associated with increased risk for food allergy and asthma. Pediatrics 114: 27-32.
Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A (2001). Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol 19: 683-765.
Muller K, Gram J, Bollerslev J, Diamant M, Barington T, Hansen MB et al. (1991). Down-regulation of monocyte functions by treatment of healthy adults with 1 alpha,25 dihydroxyvitamin D3. Int J Immunopharmacol 13: 525-530.
Nguyen M, Trubert CL, Rizk-Rabin M, Rehan VK, Besancon F, Cayre YE et al. (2004). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and fetal lung maturation: immunogold detection of VDR expression in pneumocytes type II cells and effect on fructose 1,6 bisphosphatase. J Steroid Biochem Mol Biol 89-90: 93-97.
Nguyen TM, Guillozo H, Marin L, Tordet C, Koite S, Garabedian M (1996). Evidence for a vitamin D paracrine system regulating maturation of developing rat lung epithelium. Am J Physiol 271: L392-399.
Nilsson L, Bjorksten B, Hattevig G, Kjellman B, Sigurs N, Kjellman NI (1997). Season of birth as predictor of atopic manifestations. Arch Dis Child 76: 341-344.
Penna G, Adorini L (2000). 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J Immunol 164: 2405-2411.
Penna G, Amuchastegui S, Giarratana N, Daniel KC, Vulcano M, Sozzani S et al. (2007). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not plasmacytoid dendritic cells. J Immunol 178: 145-153.
Phokela SS, Peleg S, Moya FR, Alcorn JL (2005). Regulation of human pulmonary surfactant protein gene expression by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 289: L617-626.
Pichler J, Gerstmayr M, Szepfalusi Z, Urbanek R, Peterlik M, Willheim M (2002). 1 alpha,25(OH)2D3 inhibits not only Th1 but also Th2 differentiation in human cord blood T cells. Pediatr Res 52: 12-18.
Piemonti L, Monti P, Sironi M, Fraticelli P, Leone BE, Dal Cin E et al. (2000). Vitamin D3 affects differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 164: 4443-4451.
Poon AH, Laprise C, Lemire M, Montpetit A, Sinnett D, Schurr E et al. (2004). Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy. Am J Respir Crit Care Med 170: 967-973.
Quinn TJ, Taylor S, Wohlford-Lenane CL, Schwartz DA (2000). IL-10 reduces grain dust-induced airway inflammation and airway hyperreactivity. J Appl Physiol 88: 173-179. Raby BA, Lazarus R, Silverman EK, Lake S, Lange C, Wjst M et al. (2004). Association of
vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. Am J Respir Crit Care Med 170: 1057-1065.
Rehan VK, Torday JS, Peleg S, Gennaro L, Vouros P, Padbury J et al. (2002). 1Alpha,25-dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3: production and biological activity studies in pulmonary alveolar type II cells. Mol Genet Metab 76: 46-56.
Rovner AJ, O'Brien KO (2008). Hypovitaminosis D among healthy children in the United States: a review of the current evidence. Arch Pediatr Adolesc Med 162: 513-519.
Song Y, Qi H, Wu C (2007). Effect of 1,25-(OH)2D3 (a vitamin D analogue) on passively sensitized human airway smooth muscle cells. Respirology 12: 486-494.
Staeva-Vieira TP, Freedman LP (2002). 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits IFN-gamma and IL-4 levels during in vitro polarization of primary murine CD4+ T cells. J Immunol 168: 1181-1189.
Stampfli MR, Cwiartka M, Gajewska BU, Alvarez D, Ritz SA, Inman MD et al. (1999). Interleukin-10 gene transfer to the airway regulates allergic mucosal sensitization in mice. Am J Respir Cell Mol Biol 21: 586-596.
Strachan DP (1989). Hay fever, hygiene and household size. BMJ 299: 1259-1260.
Strachan DP (2000). Family size, infection and atopy: the first decade of the "hygiene hypothesis". Thorax 55 Suppl 1: S2-10.
Taher YA, van Esch BC, Hofman GA, Henricks PA, van Oosterhout AJ (2008). 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 potentiates the beneficial effects of allergen immunotherapy in a mouse model of allergic asthma: role for IL-10 and TGF-beta. J Immunol 180: 5211-5221. Thien R, Baier K, Pietschmann P, Peterlik M, Willheim M (2005). Interactions of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 with IL-12 and IL-4 on cytokine expression of human T lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 116: 683-689.
Topilski I, Flaishon L, Naveh Y, Harmelin A, Levo Y, Shachar I (2004). The anti-inflammatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on Th2 cells in vivo are due in part to the control of integrin-mediated T lymphocyte homing. Eur J Immunol 34: 1068-1076. Urry Z, Mahfiche N, Ozegbe P, Boswell S, Xystrakis E, Hawrylowicz CM (2006). Vitamin
D3 in inflammatory airway disease and immunosuppression. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 3: 91-97.
Urry Z, Xystrakis E, Richards DF, McDonald J, Sattar Z, Cousins DJ et al. (2009). Ligation of TLR9 induced on human IL-10-secreting Tregs by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 abrogates regulatory function. J Clin Invest 119: 387-398.
von Hertzen L, Haahtela T (2005). Signs of reversing trends in prevalence of asthma. Allergy 60: 283-292.
Wagner CL, Greer FR (2008). Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics 122: 1142-1152.
Weiss ST, Litonjua AA (2007). Maternal diet vs lack of exposure to sunlight as the cause of the epidemic of asthma, allergies and other autoimmune diseases. Thorax 62: 746-748. Weiss ST (2008). Asthma in early life: is the hygiene hypothesis correct? J Pediatr (Rio J) 84:
475-476.
Whiting SJ, Calvo MS (2005). Dietary recommendations for vitamin D: a critical need for functional end points to establish an estimated average requirement. J Nutr 135: 304-309. Wittke A, Weaver V, Mahon BD, August A, Cantorna MT (2004). Vitamin D
receptor-deficient mice fail to develop experimental allergic asthma. J Immunol 173: 3432-3436. Wjst M (2005). Variants in the vitamin D receptor gene and asthma. BMC Genet 6: 2. Wjst M (2006). The vitamin D slant on allergy. Pediatr Allergy Immunol 17: 477-483.
Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF (2000). Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 72: 690-693.
Zittermann A (2003). Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr 89: 552-572.
Zittermann A, Dembinski J, Stehle P (2004). Low vitamin D status is associated with low cord blood levels of the immunosuppressive cytokine interleukin-10. Pediatr Allergy Immunol 15: 242-246.
