Linfoma MALT gástrico e infecção por Helicobacter pylori
António Miguel dos Anjos Moreira
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Centro Hospitalar do Porto Hospital de Santo António, Largo Prof. Abel Salazar, 4099 - 001 Porto
Orientador: Dr. Jorge Coutinho
Serviço de Hematologia Clínica – Centro Hospitalar do Porto Hospital de Santo António
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RESUMO
O linfoma gástrico MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) é uma neoplasia de células B pouco frequente. Cerca de 50% dos linfomas detectados no estômago são linfomas de tecido linfóide associado a mucosa. Como principais características clínicas apresenta um curso indolente e tendência a manter a sua localização no local de surgimento primitivo. Estes linfomas são definidos como linfomas da célula B da zona marginal extranodal do tipo MALT na classificação REAL – Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms.
É intuito deste trabalho fazer sobressair a correlação entre a infecção pelo Helicobacter pylori e a patogénese do linfoma e também que a erradicação do Helicobacter. pylori por antibioterapia induz a regressão do linfoma MALT gástrico. Será feita a revisão dos aspectos mais relevantes da epidemiologia, patogénese, histologia e clínica desta neoplasia.
A infecção por Helicobacter pylori é normalmente causa de gastrite crónica. O processo inflamatório mantido será responsável pelo desenvolvimento da neoplasia. O mecanismo da tumorigénese ainda não está completamente esclarecido É patente, nos diversos artigos revistos, o consenso para a antibioterapia de erradicação do Helicobacter pylori.
Neste artigo fica patente a importância de um correcto estadiamento, já que este é fundamental, para a escolha terapêutica. Nos estadios mais avançados da doença e também nas situações em que não se consegue a erradicação do Helicobacter pylori a maioria dos autores aponta como recurso terapêutico a Radioterapia.
Da análise feita aos diversos trabalhos publicados salienta-se a necessidade de mais estudos prospectivos, de forma que os resultados obtidos possam ser mais consistentes e apontem para linhas orientadoras consensuais, principalmente no que respeita às diversas formas terapêuticas que fazem parte do arsenal de combate a esta patologia.
Palavras-chave
Helicobacter pylori, Linfoma, MALT, antibioterapia, radioterapia.
Acrónimos e abreviaturas usadas neste artigo
AINE’s, Anti-inflamatório não esteróide; CCL, Centrocyte-like cells; CD, Cluster designation; CHP, Centro Hospitalar do Porto; HLA, Human leuckocyte antigen; HSA, Hospital de Santo António; Ig, Imunoglobulina; IL, Interleucina; MALT, Mucosal Associated Linfoid Tissue; NHL, Non-Hodgkin Lymphoma; PCR, Polimerase chain reaction; REAL, Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms; TAC, Tomografia Axial Computorizada.
O conceito de linfoma da mucosa associado a tecido linfóide (MALT Associated Linfoid Tissue
Após mais de 20 anos de pesquisa clínica, os linfomas MALT são reconhecidos agora como um subtipo distinto de linfoma não
histologia, e características clínicas próprias. Emb
ocorra frequentemente, a atitude clínica ideal não está ainda identificada.
Figura 1 – Aspectos microscópicos de linfoma MALT gástrico
(Cortesia do Prof. Doutor Carlos Lopes
O linfoma de células
clinicopatológica discreta que surge a partir
mucosa (Figura 1). Dois tipos de MALT podem ser identificados digestivo. O tipo nativo consiste no tecido linfóide
intestino (por exemplo, Placas de Peyer), visto que o MALT ocorre nos locais da inflamação em resposta às condições infecciosas, tais como a gastrite provocada por Helicobacter
sialoadenite mioepitelial
INTRODUÇÃO
O conceito de linfoma da mucosa associado a tecido linfóide (MALT
Associated Linfoid Tissue) foi introduzido por Isaacson e por Wright em 1983. Após mais de 20 anos de pesquisa clínica, os linfomas MALT são reconhecidos agora como um subtipo distinto de linfoma não-Hodgkin (NHL) com patogenia, histologia, e características clínicas próprias. Embora este subtipo do NHL
, a atitude clínica ideal não está ainda identificada.
Aspectos microscópicos de linfoma MALT gástrico
Carlos Lopes – Serviço de Anatomia Patológica CHP/HSA)
s B da zona marginal extranodal é uma entidade clinicopatológica discreta que surge a partir de tecido linfóide associado à
. Dois tipos de MALT podem ser identificados
. O tipo nativo consiste no tecido linfóide fisiologicamente activo no intestino (por exemplo, Placas de Peyer), visto que o MALT ocorre nos locais da inflamação em resposta às condições infecciosas, tais como a gastrite
Helicobacter pylori, ou em processos auto-imunes, como mioepitelial associada com a síndrome de Sjöngren ou a Tiroidite
4 O conceito de linfoma da mucosa associado a tecido linfóide (MALT – Mucosal
) foi introduzido por Isaacson e por Wright em 1983. Após mais de 20 anos de pesquisa clínica, os linfomas MALT são reconhecidos Hodgkin (NHL) com patogenia, ora este subtipo do NHL , a atitude clínica ideal não está ainda identificada.
Aspectos microscópicos de linfoma MALT gástrico.
Serviço de Anatomia Patológica CHP/HSA)
B da zona marginal extranodal é uma entidade linfóide associado à . Dois tipos de MALT podem ser identificados no tubo fisiologicamente activo no intestino (por exemplo, Placas de Peyer), visto que o MALT ocorre nos locais da inflamação em resposta às condições infecciosas, tais como a gastrite imunes, como a ngren ou a Tiroidite
de Hashimoto. No contexto destas proliferações linfóides reactivas prolongadas, um clone patológico pode progressivamente substituir a população linfóide normal, causando um linfoma MALT (Nakamura et al, 1998). O grupo de linfomas classificados como linfomas MALT de baixo grau incluem um número de linfomas extranodais de célula B, compostos na maior parte por células pequenas, que partilham características clínicas, patológicas, e moleculares similares. Estes linfomas estão definidos como linfomas da célula B da zona marginal extranodal do tipo MALT na classificação REAL – Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms e na última Classificação de Doenças Neoplásicas do Tecido Hematopoiético e Linfóide da Organização Mundial de Saúde. As características histológicas do linfoma de células do tipo MALT de baixo grau são similares, não obstante o local da origem ser diferente. O linfoma B MALT gástrico é o mais comum e talvez por isso tem sido exaustivamente estudado. Tipicamente os linfomas gástricos são do tipo MALT, de zona marginal extranodal, ou são linfomas difusos de células B grandes, os quais se considera que tenham origem (por transformação) no linfoma MALT. A maioria dos linfomas gástricos apresentam histologia do tipo difuso, de grandes tipos celulares, e somente um pequeno número de casos apresentam histologia de baixo grau. Mais recentemente, nas séries de linfomas gástricos primários os linfomas MALT de baixo grau parecem representar aproximadamente 40% dos casos (Cogliatti et al, 1991). Com efeito, no passado, a maior parte dos casos teria sido interpretada como Pseudolinfomas. Contudo, muitos factores contribuem para a sua definição como uma condição maligna: a monoclonalidade normalmente é demonstrável (Diss et al, 1993). Aberrações cromossómicas não devidas ao acaso podem
6 ser detectadas (Wotherspoon et al, 1995; Brynes et al, 1996) e transformação histológica em linfoma de alto grau, com a possibilidade de disseminação aos gânglios linfáticos regionais e para a medula óssea, tem também sido descrita (Montalban, 1995).
Em cerca de 5% a 10% dos linfomas MALT gástricos, não há evidência de infecção por H. pylori, e sua patogênese não está ainda bem elucidada (Nakamura et al, 2000; Nakamura et al, 2002). Alguns estudos apontam alterações genéticas comomecanismo iniciador, referindo elevadas incidências de t(11;18)(q21;q21) no linfoma gástrico MALT em doentes H. pylori negativos (Ye et al, 2003).
INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA
O linfoma MALT é a terceira forma mais comum de linfoma não-Hodgkin (NHL) (cerca de 8% dos casos de NHL estudados pelo International Lymphoma Study Group) e afecta principalmente o estômago. Cerca de 50% dos linfomas detectados no estômago são linfomas MALT. Os locais extra gástricos mais comuns onde se encontra linfoma MALT são: glândulas salivares, pele, órbitas e conjuntiva, pulmão, tiróide, vias aéreas superiores, mama, outras localizações no tracto gastrointestinal e no fígado. A grande maioria dos casos ocorre em adultos, com a mediana da idade a situar-se na sexta década e com uma ligeira preponderância para o sexo feminino (relação homem/mulher de 1,0:1,2 a 1,0:1,6). A maior incidência de linfoma gástrico MALT foi registada numa região do nordeste da Itália (13.2 por 100.000/ ano) onde é cerca de 13x
mais elevada do que em comunidades correspondentes na Grã-Bretanha, sugerindo a existência de variações geográficas importantes.
A incidência de linfomas gástricos primários está intimamente ligada com a taxa de infecção por Helicobacter pylori, uma bactéria Gram-negativa, espiralada e flagelada, que habita na superfície do epitélio da mucosa gástrica debaixo de uma camada de muco, geralmente na região pré-pilórica do estômago. A sobrevivência destas bactérias no meio ácido do estômago é facilitada pela presença de urease. Esta enzima catalisa a degradação da ureia com formação de iões amónio Além de produzir urease, H. pylori dispõe de um factor de virulência (CagA) que quando injectado nas células epiteliais da mucosa gástrica consegue alterar as junções apicais e perturba a polaridade celular (Tan et al, 2009). No entanto, não está ainda avaliada qual a vantagem em relação à protecção que esta última característica confere à bactéria (Zeaiter et al, 2008). Mais de 50% da população mundial está infectada por H. pylori (Bartnik, 2008) sendo o ser humano o seu reservatório. A via de transmissão deste microrganismo é fundamentalmente oral-oral e fecal-oral, e a infecção ocorre geralmente na infância, dentro da própria família (entre pais e filhos ou entre irmãos) (Rowland, 2006). A infecção por H. pylori não é sinónimo de doença. Na grande maioria dos casos o microrganismo comporta-se como um comensal, e não como um patogénio. Este facto foi confirmado pela observação que a maioria das pessoas infectadas não desenvolve qualquer sintomatologia própria de doença. Apenas 10-20% dos portadores vão desenvolver doenças e têm indicação para antibioterapia (tabela 1). A principal doença causada pelo H. pylori é a inflamação da mucosa gástrica - gastrite. No entanto a gastrite, tratando-se de um estado inflamatório persistente associa-se
8 ao desenvolvimento de outras patologias como: úlcera duodenal, úlcera gástrica, carcinoma gástrico e linfoma M gástrico
Até agora caracterizaram-se 3 fenótipos diferentes associados a H. pylori. Cada fenótipo está relacionado com uma patologia: gastrite, úlcera duodenal e adenocarcinoma gástrico. O mais prevalente é o primeiro fenótipo, e não conduz, no imediato, a complicações graves. O fenótipo de úlcera duodenal ocorre em 15% das pessoas infectadas e é caracterizado por lesões inflamatórias na região antral do estômago, juntamente com o aumento da gastrina e secreção ácida. Os indivíduos com este tipo de perturbações têm úlceras duodenais e/ou úlceras da região antral do estômago. O mais grave é o fenótipo do adenocarcinoma gástrico, nos indivíduos afectados ocorre uma atrofia da mucosa com a concomitante diminuição da secreção de ácido clorídrico. Tais alterações anatómicas e distúrbios funcionais desenvolvem-se em cerca de 1% dos indivíduos infectados e estes sofrem um aumento significativo do risco de adenocarcinoma gástrico. É de realçar que os fenótipos de úlcera duodenal e adenocarcinoma gástrico são mutuamente exclusivos, o que quer dizer que um individuo com uma ulcera duodenal nunca desenvolverá um adenocarcinoma gástrico. Este aparente paradoxo é explicado por interacções complexas entre as bactérias e os antecedentes genéticos dos hospedeiros. (Amieva e El-Omar, 2008).
Tabela 1- Indicação para tratamento de infecção por Helicobacter pylori
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-MALT –Tecido linfóide associado a mucosa; AINE’s – Anti-inflamatório não esteróide Adaptado de Bartnik, 2008.
A prevalência de H. pylori mostra grandes variações geográficas. Em vários países em vias de desenvolvimento, mais de 80% da população está infectada com H. pylori, mesmo nas faixas etárias mais novas. A prevalência de H. pylori em países industrializados geralmente permanece abaixo dos 40% e é consideravelmente mais baixa nas crianças e adolescentes do que nos adultos e nas pessoas idosas. Em cada área geográfica, a prevalência de H. pylori correlaciona-se inversamente com o estatuto sócio-económico, em particular com relação às condições de vida durante a infância. Em países ocidentais, a prevalência desta bactéria é consideravelmente mais elevada entre emigrantes provenientes de países em vias de desenvolvimento. Enquanto a prevalência de H. pylori em países em vias de desenvolvimento permanece relativamente constante, está em declínio no mundo industrializado. Este facto deve-se provavelmente à diminuição das possibilidades de infecção, principalmente durante a infância, devido à higiene e ao saneamento melhorados e a eliminação activa do estado de portador através do tratamento antibacteriano. Nos países em vias de desenvolvimento, as taxas de infecção por H. pylori
10 crescem nos primeiros 5 anos de vida e permanecem elevadas depois disso, indicando que a bactéria é adquirida cedo na infância. Entretanto, em países industrializados a prevalência de infecção por H. pylori é reduzida na infância e cresce lentamente com o aumento da idade. A incidência de infecções novas entre adultos no mundo ocidental por H. pylori é menos de 0.5% por o ano; a prevalência mais elevada da infecção entre as pessoas idosas reflecte assim um efeito da coorte do nascimento com taxas de infecção mais elevadas no passado. A eliminação activa de H. pylori da população e o melhoramento das condições de higiene e de habitação conduziram a uma mais baixa taxa de infecção nas crianças, que é reflectida na distribuição por idades Pode-se considerar que a infecção de novo ocorre na infância e dura para a vida a menos que tratada especificamente.
PATOLOGIA E PATOGÊNESE
A nomenclatura e classificação de NHL estão baseadas na arquitectura, citologia e relacionamento funcional entre os vários linfomas e o tecido linfóide normal, como o que existe nos nódulos linfáticos periféricos. A expressão clinicopatológica dos linfomas de células B extranodais aproxima-se mais, em estrutura e função, do MALT do que dos nódulos linfáticos (Isaacson e Wright, 1983 e 1984).
O tracto gastrointestinal é particularmente vulnerável, porque está em contacto com o ambiente externo numa longa extensão, contactando com inúmeros antigénios. A evolução favoreceu a espécie humana proporcionando-lhe o aparecimento de tecido linfóide associado à mucosa (MALT). Este tecido tem
dois tipos de componentes celulares: células B e T. O componente de células B MALT abrange o compartimento de células B das Placas de Peyer, os plasmócitos da lamina própria e o compartimento de células B dos gânglios linfáticos mesentéricos.
Placas de Peyer
Há agregados de nódulos linfóide organizados, distribuídos ao longo do intestino delgado, no apêndice cecal e no cólon e recto. Existe uma concentração aumentada no ileo terminal que é denominada de Placas de Peyer, que acaba por ser o termo que designa genericamente este compartimento de MALT. As Placas de Peyer são agregados de tecido linfóide e células acessórias, não capsulados e que se assemelham aos gânglios linfáticos. Cada Placa de Peyer consiste em áreas de células B e células T em associação com células acessórias. A área das células B consiste num Centro germinativo em tudo idêntico ao dos gânglios linfáticos reactivos. Este centro está rodeado pela Zona do Manto que é constituída por pequenos linfócitos B. Rodeando exteriormente a Zona do Manto existe uma zona denominada Zona Marginal e na qual a maioria das células são linfócitos B pequenos e de tamanho intermédio, com algumas semelhanças com centrócitos. Esta última zona estende-se até à superfície da mucosa, por vezes formando pequenos agregados entre as células epiteliais da mucosa. Estes agregados são responsáveis pela captura de antigénios a partir do conteúdo intestinal, encaminhando-os seguidamente para as partes mais internas.
12 As placas de Peyer têm um imunofenótipo similar ao dos nódulos linfáticos. Assim, as células B do centro germinal expressam imunoglobulina (Ig)M e estão rodeadas pela zona do manto que é IgD+ e IgM+, a qual por sua vez é
rodeada pela zona marginal que é IgM+ mas IgD-. A zona marginal estende-se para o epitélio mucoso intestinal onde se podem encontrar células B intraepiteliais CD20+ e IgM+. Lateral ao aspecto seroso do folículo de células B encontra-se uma zona de células T que contém vénulas de endotélio alto, esta zona é equivalente à zona paracortical T do gânglio linfático.
Lamina Própria
As Placas de Peyer apresentam alguns plasmócitos, em nítido contraste com a Lamina Própria, na qual os plasmócitos constituem o número mais representativo dos componentes de células B. Os plasmócitos produzem principalmente IgA e IgM e derivam das células B de memória que migram dos centros germinativos das Placas de Peyer. Estas células abandonam o intestino pela via dos linfáticos eferentes das Placas de Peyer, atravessam os seios dos gânglios linfáticos mesentéricos e entram na circulação através do canal torácico, migrando por fim para a lamina própria de vénulas especializadas. Aqui a maioria completa a diferenciação em plasmócitos enquanto uma minoria permanece como pequenos linfócitos B de memória.
Gânglios Linfáticos Mesentéricos
A estrutura básica dos gânglios linfáticos mesentéricos é idêntica à dos gânglios linfáticos periféricos, quando na presença de uma rotura na mucosa intestinal estes gânglios não se conseguem distinguir de gânglios periféricos reactivos. Em circunstância anormais os gânglios mesentéricos distinguem-se por folículos de células B inactivas, as quais em contraste com os gânglios linfáticos periféricos estão normalmente rodeadas por uma zona marginal proeminente. Os gânglios linfáticos mesentéricos tem uma zona paracortical fracamente desenvolvida e com seios dilatados que contem blastos B transformados, os quais, na sua maioria, sintetizam IgA.
MALT
O estômago normal não apresenta na sua constituição histológica tecido linfóide. Todavia quando em presença de uma inflamação sustentada, como no caso da infecção por H. pylori, ocorre uma proliferação de tecido linfóide associado à mucosa como resposta. Esta resposta precede o desenvolvimento da maioria dos casos de linfoma MALT gástrico.
Patologia associada ao MALT
Aspecto macroscópico
Os linfomas MALT podem formar massas tumorais de dimensões consideráveis, mas frequentemente são de difícil detecção. Por exemplo, o
linfoma gástrico, por vezes,
de uma gastrite crónica. Os linfoma
haja formas de apresentação com uma única massa. Todos os focos de linfoma apresentam clones idênticos
Histopatologia
A característica crucial do número variável de lesões lin
inequívoca invasão e destruição parcial do estômago, glândulas ou criptas por agregados de células tumorais. Lesões linfoepiteliais são de notável relevância para o diagnóstico de linfoma MALT gástrico de baixo
entanto, podem ocorrer num contexto da gastrite
podem estar presentes em outros locais em que ocorr adquirido.
Figura 2
(Cortesia do Prof. Doutor Carlos Lopes
As células tumorais são geralmente linfócitos pequenos ou médios com citoplasma moderadamente abundante e irregular com núcleos semelhantes aos das células dos centro
, por vezes, não se consegue distinguir, por via endoscópica, de uma gastrite crónica. Os linfomas MALT são tipicamente multifocais, embora haja formas de apresentação com uma única massa. Todos os focos de linfoma apresentam clones idênticos.
A característica crucial do linfoma MALT de baixo grau é a presença de um número variável de lesões linfoepiteliais que podem ser consideradas como inequívoca invasão e destruição parcial do estômago, glândulas ou criptas por agregados de células tumorais. Lesões linfoepiteliais são de notável relevância para o diagnóstico de linfoma MALT gástrico de baixo grau
entanto, podem ocorrer num contexto da gastrite crónica florida e também podem estar presentes em outros locais em que ocorra MALT nativo ou
Figura 2 – Lesões linfoepiteliais.
Carlos Lopes – Serviço de Anatomia Patológica CHP/HSA)
As células tumorais são geralmente linfócitos pequenos ou médios com citoplasma moderadamente abundante e irregular com núcleos semelhantes aos das células dos centros foliculares, ou centrócitos, e foram
como “centrocyte-like cells” (CCL). No entanto, embora a semelhança com os centrócitos seja em geral a regra, o padrão morfológico das células neoplásicas pode cobrir um vasto espectro. Alguns são semelhantes às chamadas células monocitóides (citoplasma pálido abundante e limites celulares bem definidos), outros são semelhantes a pequenos linfócitos, por vezes com características linfoplasmociticas. Qualquer um destes aspectos citológicos podem predominar, ou até coexistir, em graus diversos, no mesmo tumor. Podem ser encontrados alguns blastos transformados dispersos (células grandes). Algum grau de diferenciação de plasmócitos está frequentemente presente; mas por vezes os plasmócitos são conspícuos como a sugerir um diagnóstico de Plasmacitoma extramedular. Os plasmócitos frequentemente apresentam diferentes graus de atípica, corpos de Dutcher, ou outras inclusões intracelulares. As células do linfoma produzem um infiltrado difuso da lâmina própria e crescem à volta dos folículos reactivos. Os centros germinais preexistentes são selectivamente ultrapassados e, muitas vezes, extensivamente substituídos, pelas células neoplásicas, que muitas vezes sofrem marcante diferenciação como plasmócitos após a invasão dos folículos. Menos frequente a complexa interacção entre as células CCL com os folículos pode resultar na transformação de blastos. A complexa interacção entre as células CCL e as células B reactivas dos folículos é conhecida como colonização folicular.
Existe um espectro contínuo de lesões durante a transição da gastrite associada a H. pylori para o linfoma MALT de baixo grau e, não obstante o diagnóstico com biópsias gástricas ser normalmente evidente, os diagnósticos de casos iniciais ou “borderline” pode ser confundida com gastrite folicular
16 relacionada com H. pylori. Com efeito, em certos casos, pode ser muito difícil fazer uma distinção apenas com base nas características morfológicas e variações aos critérios mínimos histológicos podem ser encontradas entre diversos patologistas. Alguns parâmetros têm sido apresentados como sendo muito úteis para o diagnóstico do linfoma de baixo grau a partir de uma biopsia gástrica: lesões linfoepiteliais proeminentes, atipia moderada dos linfócitos neoplásicos, e de plasmócitos com corpos de Dutcher. No entanto, a ausência destes factores não exclui necessariamente o diagnóstico de linfoma. Dado que o linfoma representa um crescimento de clones celulares que adquiriram certas alterações genéticas, encontrar uma população de células B monoclonais pode fornecer suporte para o diagnóstico. Uma população monoclonal pode ser revelada por investigações do genótipo do linfoma MALT utilizando técnicas de genética molecular. Na gastrite crónica associada a H. pylori a monoclonalidade de células B parece preceder o desenvolvimento do linfoma MALT gástrico (Nakamura et al, 1998). Na verdade, a significância da monoclonalidade histológica detectada por PCR na ausência de evidência de linfoma é ainda incerta, e a interpretação dos resultados moleculares deve sempre ser feito no contexto dos achados histológicos.
O linfoma MALT gástrico, de baixo grau é frequentemente multifocal. Focos linfomatosos microscópicos podem estar presentes, no estômago, em locais distantes do tumor principal e podem explicar as recidivas frequentes no coto gástrico após cirurgia excisional. O linfoma MALT permanece no tecido de origem, mas às vezes pode apresentar-se com envolvimento dos tecidos de múltiplas mucosas tendo sido descritos alguns casos com envolvimento simultâneo da mucosa gástrica e da intestinal. O linfoma MALT das glândulas
salivares e tiróide podem também disseminar para o tracto gastrointestinal (Du et al, 1996). Tem sido postulado que essa disseminação pode ser devida às especificidades “homing”, propriedades semelhantes às das células B do MALT (Dogan et al, 1997). Normalmente os linfomas MALT metastizam para outros locais onde é típica a ocorrência de MALT. O linfoma MALT gástrico tem tendência a metastizar para o intestino delgado, glândulas salivares e pulmão. Quando a metastização é feita para os gânglios linfáticos ou o baço, é invadida especificamente a zona marginal. Esta situação pode ser confundida com uma situação benigna ou ligeiramente reactiva, especialmente se se tratar de gânglios mesentéricos que caracteristicamente têm zona marginal. Durante o processo de metastização haverá uma disseminação interfolicular tornando óbvia a presença do linfoma. A heterogeneidade citológica é característica da doença metastizada.
Como outros linfomas de células B de baixo grau, os linfomas MALT podem sofrer transformação para alto grau. Células semelhantes a imunoblastos e centroblastos transformados podem estar presentes em grande número no linfoma MALT, mas só quando há agregação ou proliferação em “lençol” se considera que ocorreu transformação (Yahalom et al, 2004). O tumor resultante não pode ser distinguido dos outros linfomas difusos de grandes células B, particularmente se o linfoma MALT precedente for agregado/envolvido pela nova entidade.
Imunohistoquimica
É importante por muitas razões fazer o estudo Imunohistoquímico. Existe uma quase completa homologia entre os fenótipos das células CCL do linfoma
18 MALT e os fenótipos das células B normais da zona marginal (no baço, Placas de Peyer, e dos gânglios linfáticos). Ambos os tipos de células apresentam positividade para imunoglobulinas de superfície e antigénios pan-B (CD19, CD20 e CD79a), e uma falta de CD5, CD10, CD23, e de expressão de ciclina D1. No entanto, estudos mais detalhados podem contribuir para um diagnóstico mais preciso. Imunocoloração para CD21 (células dendríticas foliculares), Ki-67, Bcl-2 e Bcl-6 pode ajudar a identificar folículos reactivos residuais; imunocoloração para aquelas proteínas, bem como para CD10, também pode ajudar na distinção entre colonização folicular e linfomas foliculares extranodais (raros). A imunocoloração com o anticorpo CD20 pancelular B pode ajudar a distinguir células CCL a partir de células plasmáticas e identificar lesões linfoepiteliais. Estas últimas podem ser mais realçadas com anticorpos para a citoqueratina.
As células tumorais expressam tipicamente IgM, e menos frequentemente IgA ou IgG e são IgD-.
Diagnósticos diferenciais
Devido às diferenças de comportamento clínicas e de tratamento é importante que se diferencie o linfoma MALT dos outros linfomas de pequenas células B que possam estar presentes ou envolvam locais extranodais. O diagnóstico diferencial tem de ser feito com: linfoma das células do manto, linfoma linfocitico (leucemia linfocitica crónica) e linfoma folicular. As características citológicas do linfoma de células do manto são sobreponíveis às do linfoma MALT, inclusive na extensão das lesões linfoepiteliais que ocasionalmente
poderão estar presentes. Aqui a ausência de blastos transformados juntamente com a expressão de CD5, IgD e, muito importante, expressão intranuclear de ciclina D1, é fundamental para distinguir o linfoma de células do manto. O linfoma linfocitico caracteriza-se por linfócitos pequenos e arredondados e por linfocitose no sangue periférico. Também aqui a expressão de CD5, CD23, IgD, e não expressão de ciclina D1 nuclear estabelece a distinção para o linfoma MALT. Em relação ao linfoma folicular, o qual pode surgir numa zona extranodal, é de extrema dificuldade a distinção com o linfoma MALT com colonização folicular. As células transformadas do linfoma MALT que se encontram nos folículos têm morfologia semelhante aos centroblastos mas são CD10- e bcl6-, em nítida contradição com as células do linfoma folicular, as quais exprimem os dois antigénios tanto no folículo como entre os folículos.
Por vezes não é fácil obter um diagnóstico. Esta dificuldade deve-se ao facto destas entidades patológicas apresentarem por vezes características sobreponíveis, isto é, se não houver uma expressão inequívoca da diferença não se consegue fazer um diagnóstico diferencial. Por isso é útil utilizar métodos de genética molecular que orientem o diagnóstico.
Genética molecular
Os genes que codificam as cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas dos linfomas MALT sofrem rearranjos e mostram mutações somáticas das suas regiões variáveis, o que está de acordo com a sua origem nas células B de memória. Devido à dificuldade de diferenciação entre tecido linfóide mucosa-associado e linfoma MALT, tem-se manifestado uma tendência para confiar na
20 evidência de monoclonalidade detectada por PCR para o diagnóstico de linfoma. Esta técnica pode não conseguir detectar monoclonalidade em até 15% dos casos e dessa forma dar origem a falsos negativos (Diss e Pan, 1997).
Estudos de cariótipo de linfoma MALT gástrico apresentam dificuldades técnicas, e apenas algumas séries têm sido publicadas. Aberrações cromossómicas não devidas ao acaso foram detectadas: a mais comum é a t (11; 18) (q21; q21) presente em pelo menos um terço dos casos (Auer et al, 1997). A recente identificação dos genes presentes nos locais de quebra das translocações (o gene inibidor da apoptose API2 e um novo gene MLT, em 18q), sugere que esta translocação pode resultar num aumento da sobrevida para os clones de linfoma de células B MALT (Dierlamm et al, 1999). Uma segunda translocação, mais raramente detectada, a t (1; 14) (p22; q32) pode conferir ao tumor um aumento das capacidades autónomas de crescimento por meio de mutações inactivantes e sobreexpressão do gene BCL10 (Willis et al, 1999). No entanto, o papel oncogénico do bcl10 ainda é controverso. Mutações genómicas do BCL10 estiveram quase sempre ausentes numa extensa série recente de NHL que incluiu vários casos de histologia da zona marginal extranodal de células B (Luminari et al, 2000). Para a realização de diagnóstico diferencial é conveniente a determinação das diferenças de cariótipo. O linfoma folicular exprime invariavelmente uma t(14;18) enquanto o linfoma de células do manto apresenta uma t(11;14). Estas translocações são responsáveis pelas diferentes respostas fenotípicas destas duas entidades patológicas.
Trissomia 3 foi previamente relatada como a anormalidade mais frequente, detectável em aproximadamente 60% dos casos (Wotherspoon et al, 1995). No
entanto, é também uma das mais comuns anomalias numéricas, relatada em vários subtipos de linfoma.
Patogênese do Linfoma MALT: Helicobacter pylori e Linfoma MALT gástrico
Na génese do linfoma MALT gástrico está o recrutamento de linfócitos B e T na mucosa gástrica, como parte da resposta imune à infecção provocada por H. pylori. A proliferação de células B é secundária à activação específica de células T reactivas por H. pylori e também devido às inúmeras citocinas libertadas, com relevância para o eixo IL 23/IL 17 (Caruso et al, 2007). Não é claro se a activação de células B exige a presença contínua de H. pylori como uma fonte antigénica ou se está relacionada indirectamente com um mecanismo auto-imune (Zucca et al, 1998). De facto, as células B neoplásicas mostram frequentemente anticorpos com especificidade para autoantigenios e necessitam de ajuda contacto-dependente de células T intratumorais para proliferar. A ajuda contacto-dependente é aparentemente mediada pelo CD40 e pelas interacções do ligando CD40 (CD154). Esta orientação imunológica mediada por células T da mucosa pode explicar a tendência do linfoma MALT de baixo grau de permanecer localizado e para a regressão do linfoma que ocorre após erradicação de H. pylori. É possível que ocorram alterações genéticas até que seja alcançado um ponto em que o crescimento seja autónomo (ou seja, H. pylori independente), o crescimento pode continuar, e alterações adicionais poderiam, em última instância, resultar numa transformação para linfoma de alto grau. No entanto, o mecanismo exacto da passagem de infecção por H. pylori ao linfoma MALT de baixo grau ainda é
22 linfoma; assim deverá haver factores ambientais adicionais bem como factores genéticos do hospedeiro e microbianos que possam desempenhar um papel na génese do linfoma gástrico (Go, 1997). Em relação aos factores genéticos do hospedeiro, um trabalho de Reimer et al (2004) conseguiu estabelecer uma relação entre o HLA-B35 e a diminuição da incidência do linfoma MALT nos portadores deste fenótipo.
Ao longo do tempo diversos estudos têm realçado a relação inequívoca infecção por H. pylori - linfoma MALT. Wotherspoon et al (1991) demonstrou que na maioria dos casos de linfoma MALT gástrico se poderia encontrar H. pylori na mucosa gástrica. Diversos estudos apresentados demonstram que após a erradicação de H. pylori, por antibioterapia, ocorre numa grande maioria dos casos uma regressão do linfoma B MALT (Stolte et al, 2002). A regressão do linfoma pode demorar um ano ou mais (Roggero et al, 1995). Por vezes a erradicação de H. pylori não favorece uma remissão total do linfoma e mantêm-se quiescentes pequenos agregados de linfócitos na mucosa gástrica (Thiede et al, 2001).
ASPECTOS CLÍNICOS
Os sintomas mais comuns de apresentação do linfoma MALT gástrico de baixo grau são inespecíficos: dispepsia, dor epigástrica, náuseas e manifestações de hemorragia gastrointestinal crónica (anemia). Sintomas B constitucionais são extremamente raros. A endoscopia geralmente revela gastrite inespecífica ou úlcera péptica, raramente se encontrando lesões com efeito de massa. Alguns pacientes apresentam níveis elevados de lactato desidrogenase (LDH) e de
2-microglobulina. O melhor sistema de estadiamento (Tabela 3) é controverso. Actualmente, a maioria dos investigadores neste campo utiliza a versão modificada do Sistema de Estadiamento de Bleckledge que foi recomendada para uso geral por um workshop internacional realizado em Lugano, Suíça, em 1993. Quando se usa ultrassonografia endoscópica pode ser utilizado o sistema TNM (utilizando os critérios inicialmente propostos para o carcinoma gástrico pela American Joint Committee on Cancer e pela Union International Contre le Cancer) avaliando-se a extensão do envolvimento da parede gástrica.
Tabela 2 – Procedimentos a adoptar para o estadiamento do linfoma MALT História (com realce da duração e presença de sintomatologia local ou sistémica)
Exame físico (exame cuidadosos de todas as regiões com gânglios linfáticos , inspecção das vias aéreas superiores e anel de Waldeyer, avaliação clínica do tamanho hepático e esplénico, detecção de massas palpáveis
Testes laboratoriais, incluindo hemograma completo e esfregaço de sangue periférico, avaliação de níveis de LDH e 2-microglobulina, avaliação de função hepática e renal
Biópsia de medula óssea
Telerradiografia do tórax com incidências postero-anterior e lateral Tomografia computorizada toracoabdominopélvica
Endoscopia gastroduodenal com múltiplas biopsias gástricas de todas as lesões visíveis e de regiões não envolvidas, cobrindo todas as áreas do órgão
Ultrassonografia endoscópica gástrica Adaptado de Yahalom et al, 2004.
A primeira etapa do estadiamento (Tabela 2) deverá ser composta por uma endoscopia gastroduodenal com múltiplas biópsias de cada área gástrica e de todos locais que se considerem suspeitos e/ou anormais. É necessário realizar um exame das vias aéreas superiores, bem como todos os procedimentos habituais para linfomas nodais, incluindo a biópsia da medula óssea. A presença de infecção activa por H. pylori deve ser sempre excluída por histologia (Coloração de Genta ou coloração de Warthin-Starry do espécimen
24 de biópsia antral); estudos serológicos são obrigatórios quando os resultados da histologia são negativos.
Está indicada a repetição da biopsia endoscópica nas situações em que a histologia mostra infiltrados linfóides atípicos na presença de H. pylori. A ecografia endoscópica é um bom auxiliar para determinar a profundidade de infiltração e a presença de gânglios linfáticos perigástricos. Normalmente quanto maior é a infiltração mural maior é o risco de haver envolvimento dos gânglios linfáticos, sendo também menor a taxa de regressão do linfoma quando se usa apenas antibioterapia (Ruskoné-Fourmestraux et al, 2001).
Embora a disseminação sistémica não seja comum e a doença se restrinja ao estômago por um longo período, senão mesmo durante todo o curso da doença, deve-se pesquisar exaustivamente (incluindo a medula óssea) de modo a excluir a possibilidade de metastização logo à apresentação. De facto, o prognóstico piora com o agravar do estadio da doença ou com um International Prognostic Index desfavorável.
A presença de factores de risco para linfoma deve ser avaliada, incluindo história de infecção por HIV, uso de imunossupressores e doenças auto-imunes como artrite reumatóide, tiroidite de Hashimoto e doença celíaca. Também algumas doenças de carácter hereditário estão associadas a uma maior incidência de linfoma, referimos o caso da imunodeficiência severa combinada, da hipogamaglobulinemia, da síndrome de Wiskott-Aldrich e da ataxia-telangectasia. Embora não esteja completamente esclarecido o papel do ambiente na etiologia do linfoma, deve-se ter em atenção os riscos
ocupacionais das seguintes profissões: trabalhadores da agro-pecuária, trabalhadores da indústria química e do petróleo.
Tabela 3 – Comparação de diferentes sistemas de estadiamento do linfoma MALT Estadiamento
TMN
Sistema de Estadiamento de Lugano para Linfomas
gastrointestinais Sistema de Estadiamento TMN adaptado ao linfoma gástrico Estadiamento
de Ann Arbor Extensão tumoral
I Confinado ao tracto
gastrointestinal (primário solitário ou múltiplo, não contíguos T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 IE IE IE Mucosa, submucosa Muscularis própria Serosa II Extensão ao abdómen II1 = envolvimento de gânglios locais II2 = envolvimento de gânglios distantes T1-3 N1 M0 T1-3 N2 M0 IIE IIE Gânglios linfáticos perigástricos
Gânglios linfáticos regionais mais distantes
IIE Penetração da serosa com envolvimento de tecidos ou orgãos adjacentes T4 N0 M0 IE Invasão de estruturas adjacentes IV Envolvimento extranodal disseminado ou envolvimento nodal supradiafragmático T1-4 N3 M0 T1-4 N-3 M1 IIIE IVE
Gânglios linfáticos nos dois
lados do
diafragma/metástases distantes (por ex. medula óssea locais extranodais adicionais
TMN, Tumor-Nodo-Metástase
Adaptado de Yahalom et al, 2004.
TRATAMENTO
Apesar da abundante literatura sobre características histológicas, clínicas e biológicas do linfoma MALT, estudos controlados para definir e optimizar a terapêutica ainda não foram publicados. Os dados da literatura são confusos: classificações de estadiamento histológico desactualizado são um problema nos relatórios mais antigos, e estudos mais recentes muitas vezes referem-se a séries retrospectivas de pacientes não uniformemente estadiados e tratados. Os pacientes têm sido tratados com uma variedade de combinações de cirurgia, radioterapia, e quimioterapia, e as taxas de sobrevida global variam de
26 linfoma MALT pareça excelente, independentemente do tratamento, a melhor terapêutica ainda se encontra por determinar.
Parece haver um consenso generalizado de que deve ser utilizado como tratamento primário standard a erradicação de H. pylori por antibioterapia, nos doentes com linfoma MALT gástrico confinado ao tracto gástrico (estadios iniciais da doença) e com evidência de bactéria no estômago. Estudos levados a cabo nos EUA e na Europa, com extensas series de doentes demonstraram respostas entre 50% a 80%.
Podem usar-se vários planos terapêuticos contra H. pylori. É esperado que após 10 a 14 dias de antibioterapia esta bactéria seja erradicada em 85% a 90% dos pacientes. O regímen adoptado é uma terapêutica tripla com um inibidor da bomba de protões (omeprazole, 20mg bid), amoxicilina (1 g bid) e claritromicina (500 mg bid). Em doentes alérgicos à penicilina pode-se substituir a amoxicilina por metronidazol (500 mg bid), mas convém estar ciente que a resistência ao metronidazol por parte de H. pylori está a aumentar. Existem outras combinações possíveis: um antagonista dos receptoresH2 (Ranitidina
300 mg diariamente durante 6 a 10 semanas), metronidazol (500 mg tid durante 12 dias) e amoxicilina (750 mg tid durante 12 dias). Há diversos factores que podem ajudar a prever a regressão do linfoma após a antibioterapia (Tabela 4). É evidente que o mais óbvio para se esperar uma resposta aos antibióticos será haver uma infecção. Em duas séries, submetidas a antibioterapia, com pacientes H. pylori positivos e negativos, nenhum dos pacientes H. pylori negativos respondeu à terapêutica com antibiótico (Ruskoné-Fourmestraux.et al, 2001). Deverão os pacientes sem evidência de infecção por H. pylori ser submetidos a antibioterapia? Yahalon, Isaacson e
Zucca (2004) consideram no algoritmo de tratamento que se deve considerar esta hipótese nas situações de linfoma MALT gástrico no estadio IE e II em pacientes H. pylori negativo (Figura 3). Nas situações de insucesso da terapêutica de primeira linha, alguns autores, como Bartnik (2008), sugerem uma segunda linha de tratamento, durante 7 a 10 dias, com um regímen quádruplo: sais de bismuto (524 mg qid), um inibidor da bomba de protões (omeprazole 20 mg bid) ou em alternativa um antagonista dos receptores H2
(ranitidina 150 mg bid), tetraciclina (500mg qid) e metronidazol (250mg qid).
Quando há uma invasão de estruturas adjacentes ao tracto gástrico e/ou envolvimento dos gânglios perigástricos, diminui a taxa de remissão do linfoma como resposta à antibioterapia (Sackmann et al, 1997). A localização do tumor também parece ter influencia, como demonstra Steinbach (1999). A presença de componentes de linfoma de alto grau enquanto factor preditivo negativo carece de mais investigação uma vez que o universo estudado foi manifestamente pequeno (Neubauer et al, 1997) e adicionalmente, na literatura existem também referências que apontam no sentido contrário (Cavanna et al, 2008). De qualquer forma, em qualquer dos casos há um reforço do conceito do seguimento, após a erradicação de H. pylori, fazendo múltiplas biopsias em particular se a ecografia endoscópica demonstrar infiltração profunda e/ou adenopatias perigástricas.
Figura 3 – Algoritmo de tratamento do Linfoma MALT gástrico. Terapêutica; EDA – Endoscopia digestiva alta
Adaptado de Yahalom et al, 2004.
Algoritmo de tratamento do Linfoma MALT gástrico. RT – Radioterapia; Tx Endoscopia digestiva alta.
2004.
28
Há que levar em consideração que um número significativo de doentes com linfoma superficial (em principio com boa resposta à antibioterapia) e após a erradicação de H. pylori não apresenta regressão do linfoma (aproximadamente 25% dos doentes). Foi demonstrado, em 40% dos casos, que estes linfomas resistentes à antibioterapia apresentam a translocação t(11;18)(q21;q21) (Auer et al; 1997; Liu et al, 2002). Nos casos em que os pacientes não apresentam translocação mas também não ocorre regressão do linfoma há um risco elevado do linfoma se transformar linfoma de células B grandes difuso. Assim os pacientes nestas circunstâncias deverão ser submetidos a uma monitorização apertada, para se fazer uma intervenção terapêutica atempada.
Estima-se que um terço dos casos de resistência do linfoma MALT gástrico à erradicação de H. pylori não seja devida à t(11;18). Os linfomas com translocação envolvendo o locus do bcl10, como t(1;14)(p22;q32) e t(1;2)(p22;p12), são típicos de estadios avançados e dificilmente responderão à antibioterapia. A expressão nuclear do bcl10 é mais comum nos linfomas MALT de estadio mais avançado e está associada às translocações atrás descritas bem com à t(11;18) (Ye et al, 2000).
Alguns estudos têm mostrado que persiste uma monoclonalidade detectada por PCR em pelo menos metade dos pacientes, que após antibioterapia de erradicação, demonstram uma regressão confirmada histologicamente. Com isto demonstra-se que a erradicação de H. pylori suprime mas não elimina completamente os clones do linfoma. A implicação desta situação na avaliação de uma possível recidiva ainda necessita de mais investigação. Sugere-se que
30 usar-se uma estratégia de “wait and see” naqueles que concordem com frequentes endoscopias. Foram descritos casos de recidiva de linfoma na ausência de re-infecção por H. pylori (Neubauer et al, 1997).
Tratamento de Linfoma MALT gástrico em doentes H. pylori negativos
Trinta a cinquenta por cento dos doentes com erradicação de H. pylori, com antibioterapia, e com linfoma MALT gástrico não apresentarão regressão, podendo até apresentar progressão. Dos pacientes que respondem positivamente à antibioterapia, cerca de 15% sofrerão recidiva 3 anos seguintes, sugerindo que poderá ser uma mais valia considerar uma terapêutica adicional nestes pacientes. Os doentes sem evidência de infecção por H. pylori, que obviamente não responderão à antibioterapia (Tabela 4), devem ser propostos para tratamentos alternativos.
Tabela 4 – Indicadores de má resposta a Antibioterapia. Ausência de infecção por Helicobacter pylori
Adenopatia nos nodos perigástricos (detectada por eco endoscópico ou TAC) Infiltração para além da camada mucosa
Localização proximal do tumor
Presença de componentes de linfoma de alto grau Translocação t(11;18)(q21;q21)
Translocação envolvendo o locus de bcl10, localização nuclear da proteína bcl10 TAC – Tomografia Axial Computorizada
A cirurgia é uma das terapias a considerar e a opção é a gastrectomia. Não se deverá perder de vista que o linfoma MALT gástrico é uma doença multifocal e devido a esse facto a gastrectomia deverá ser extensa, alterando a qualidade de vida do doente. Ainda assim a possibilidade da cirurgia deixar doença residual nas margens está bem presente o que levará à opção de quimioterapia, radioterapia ou ambas (Yoon et al, 2004).
Vários autores reportam excelentes resultados com radioterapia do estômago em doentes com linfoma MALT gástrico sem a presença de H. pylori e após antibioterapia sem resultados positivos na regressão do linfoma (Fung et al, 1999; Park et al, 2002). A radioterapia de baixas doses é o “gold standard” terapêutico para os pacientes com linfoma MALT gástrico persistente que já esgotaram os regimes antibióticos ou que dificilmente responderão a estes (H. pylori negativos) (Yahalom et al, 2004).
Deve-se ainda considerar o caso particular dos pacientes com doença sistémica. Estes deverão ser propostos para quimioterapia, imunoterapia (anti CD20), ou para ambos. Na maioria dos casos não se podia avaliar o papel da quimioterapia pelo facto de não se usar ou de se usar após a radioterapia ou após a cirurgia. Yoon (2006) apresentou resultados de uma série de 241 doentes com linfoma MALT gástrico primário que foram sujeitos (distribuição ao acaso) a quimioterapia, a cirurgia ou a radioterapia como primeira linha de tratamento. Foram propostos 3 ciclos de CHOP-21 (dose standard de ciclofosfamida mais doxorubicina mais vincristina mais prednisona em intervalos de 21 dias) seguidos de 4 ciclos de CVP (ciclofosfamida EV 1000mg/m2, mais vincristina 2mg dia, mais prednisona PO 60mg/m2 nos dias
1-32 da quimioterapia com taxas de sobrevivência aos 10 anos na ordem dos 87 % (contra 75% da radioterapia e 80% da cirurgia). É de salientar que se registaram mais efeitos adversos com a quimioterapia.
Na presença de doença disseminada ou avançada a quimioterapia parece uma escolha óbvia. A actividade do anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) demonstrada num estudo de Fase II (com uma taxa de resposta de aproximadamente 70%) pode representar uma opção suplementar. Todavia estudos adicionais serão ainda necessários. Dependendo da resposta à terapêutica sistémica e se estivermos na presença de uma doença que se manifeste como um tumor de dimensão apreciável é de ponderar o recurso à radioterapia.
Agradecimentos
Agradeço ao Dr. Jorge Coutinho (HSA) o apoio e as sugestões para a realização deste trabalho.
Agradeço ao Prof. Doutor Carlos Lopes (HSA) a cedência de fotos para ilustrar este trabalho.
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