Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Título: Novo paradigma nos conceitos Lesão renal aguda e Doença renal crónica: um processo patológico contínuo
Autor: Inês Ramos Genésio1
Orientador: Dr.ª Josefina Maria Sousa Santos Lascasas2
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto; Centro Hospitalar do Porto; Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal
1 Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, Instituto de Ciências Biomédicas
Abel Salazar, Universidade do Porto; número de aluno: 201201182. Endereço eletrónico: inesgenesio@gmail.com
2 Assistente Hospitalar Graduado de Nefrologia do HGSA-CHP; Professora Convidada
de Semiologia Médico-Cirúrgica do MIM do ICBAS/HGSA-CHP
Maio, 2018
Assinatura da autora: Inês Ramos Genésio:
_____________________________________________________________________
Assinatura do orientador: Dr.ª Josefina Maria Sousa Santos Lascasas:
_____________________________________________________________________
i Agradecimentos:
À Dr.ª Josefina Santos, orientadora da tese, agradeço a rapidez e pragmatismo com que
ii Resumo
Introdução: A Lesão renal aguda (LRA) e a Doença renal crónica (DRC) estão interligadas, sendo pensadas como um contínuo de processo patológico. A sua abordagem engloba: a interligação de fatores de risco, fisiopatologia da progressão renal, Doença renal aguda (DRA), recuperação da função renal e estratégias de medicina preventiva.
Objetivo: Revisão bibliográfica da literatura recente relativa aos conceitos de LRA, DRC e DRA. Com a divulgação desta informação pretendemos aumentar a consciencialização da problemática de que um número significativo de doentes, após um episódio de LRA, apresentem perda permanente da função renal, desenvolvendo, a longo prazo, DRC. Métodos: Foi utilizada a base de dados Pubmed e utilizados os termos de pesquisa: acute
Kidney Injury; renal Insufficiency, Chronic; pathologic process; recovery of function; preventive medicine. Foram revistos artigos publicados entre 2006 e 2018, entre os quais
foram selecionados 55 artigos científicos. Além disso, foram consultados os seguintes 6 documentos: 3 Guidelines, USRDS Annual Data Report, dados do Gabinete do Registo da
Doença Renal Crónica da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, bem como da Rede Nacional de Especialidade Hospitalar de Referenciação.
Desenvolvimento: A LRA é um fator de risco para o desenvolvimento de DRC e a DRC é um fator de risco para LRA. Recentemente, tem-se abordado estas doenças como um contínuo, através da progressão de um processo fisiopatológico, realçando-se os mecanismos de epigenética e hipóxia, pelas suas implicações terapêuticas. O conceito de DRA tem sido introduzido, englobando o período após LRA, com evidência de lesão e/ou perda de função renal, durante 7 a 90 dias. O reconhecimento da DRA, nomeadamente, do estadio 0, fundamenta a importância de uma definição uniforme de recuperação da função renal, após episódio de LRA. Estratégias de medicina preventiva incluem o papel dos biomarcadores, sua aplicabilidade na avaliação médica, meses após LRA, nos Cuidados de Saúde Primários e Secundários.
Conclusão: A identificação de doentes, no estadio 0 de DRA, enfatiza a importância de elaboração de algoritmos estruturados, uma vez que que nem todos os doentes após LRA, irão ter seguimento por especialidade de Nefrologia. Futuramente, são necessários mais estudos sobre o complexo mecanismo da fisiopatologia, da progressão da LRA para DRC, e seus intervenientes, de modo, a compreender o seu potencial benefício terapêutico. Palavras-chave: Lesão Renal Aguda; Doença Renal Crónica; Processo Patológico; Recuperação da Função; Medicina Preventiva;
iii Abstract
Introduction: Acute renal injury (AKI) and Chronic renal disease (CRD) are interconnected, being thought of as a continuum of a pathological process. Its approach includes: the interconnection of risk factors, pathophysiology of renal progression, acute renal disease (ARD), recovery of renal function and preventive medicine strategies.
Objective: A recent review on the concepts of AKI, CKD and ARD. With this information we intend to increase awareness of the fact that a significant number of patients after an episode of AKI have permanent loss of renal function developing long-term CKD.
Methods: The Pubmed database was used and the following search terms were used: acute Kidney Injury; renal Insufficiency, Chronic; pathologic process; recovery of function; preventive medicine. We reviewed articles published between 2006 and 2018, among which were selected 55 scientific articles. A further 6 documents were also consulted as: 3 Guidelines, USRDS Annual Data Report, data from the Gabinete do Registo da Doença
Renal Crónica da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, as well as the Rede Nacional de Especialidade Hospitalar de Referenciação.
Development: LRA is a risk factor for the development of CKD and CKD is a risk factor for the development of AKI. Recently, these diseases have been approached as a continuum, through the progression of a pathophysiological process, underling the mechanisms of epigenetics and hypoxia, due to their therapeutic implications. Thus, the concept of ARD has been introduced, including the period after AKI, with evidence of acute and subacute injury and/or loss of renal function for 7 to 90 days. Recognition of ARD, namely stage 0, underlies the importance of a uniform definition of recovery of renal function after AKI. Preventive medicine strategies include the role of biomarkers, their applicability in the clinical evaluation, months after AKI, in Primary and Secondary Health Care.
Conclusion: The identification of patients at stage 0 of ARD emphasizes the importance of elaborating structured algorithms, since not all patients after AKI will be followed up by specialty of Nephrology. Further studies on the complex mechanism of pathophysiology of the progression of AKI to CKD and its participants are needed in order to understand its potential therapeutic benefit.
Key-words: Acute Kidney Injury; Renal Insufficiency, Chronic; Pathologic Process; Recovery of Function; Preventive Medicine;
iv Lista de abreviaturas
LRA- Lesão renal aguda DRC- Doença renal crónica DRA-Doença renal aguda
KDIGO- Kidney Disease: Improving Global Outcomes
RIFLE- Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease. AKIN- Acute Kidney Injury Network
Crs- Creatinina sérica
ADQI- Acute Disease Quality Initiative
IECAS- Inibidores da enzina de conversão da angiotensina ARAII- antagonistas dos recetores de angiotensina II TFG- Taxa de filtração glomerular
NIA-Nefrite intersticial aguda EUA- Estados Unidos da América TSR-Terapêutica de substituição renal Pmp-per million population
IRA- Insuficiência Renal Aguda NTA- Necrose Tubular Aguda
ICD-9-CM- International Classification of Diseases,Ninth Revision, Clinical Modification SOFA- Sequential Organ Failure Assessment
DNA- deoxyribonucleic acid RNA - ribonucleic acid
miRNA- micro ribonucleic acid
HIF- Hypoxia-inducible factor
GNCC- Glomerulonefrite celular crescêntica MAT- Microangiopatia trombótica
USF- Unidade de Saúde Familiar
MDRD- Modification of Diet in Renal Disease NGAL- Neutrophil gelatinase-associated lipocalin IL- Interleucina
SNS-Sistema Nacional de Saúde
v Conteúdo
1. Introdução………...1
1.1 Objetivo………..1
1.2 Metodologia………...1
2. Lesão Renal Aguda………...2
2.1 Definição………2
2.2 Epidemiologia………....2
2.3 DRC como fator de risco para LRA………2
2.4 Proteinúria como fator de risco para LRA……….3
3. Doença Renal Crónica………..3
3.1 Definição……….3
3.2 Epidemiologia……….4
3.3 LRA como fator de risco da DRC………...4
3.4 LRA como fator de progressão da DRC……….6
3.5 Mortalidade da LRA na DRC………6
4. Processo patológico contínuo………...7
4.1 Relação de causalidade da LRA e DRC……….8
4.2 Fisiopatologia da evolução da LRA para DRC………...9
5. Doença Renal Aguda………...11
5.1 Definição ………..11
5.2 Recomendação de classificação em estadios………....11
5.3 Recuperação da função renal………11
5.4 Etiologias da DRA………....12
6. Medicina Preventiva……….13
6.1 Biomarcadores renais………..13
6.2 Período máximo de primeira avaliação médica após resolução de LRA……15
6.3 Cuidados de Saúde Primários e Secundários………...16
7. Conclusão………18
8. Apêndice………..20
vi Índice de Tabelas
Tabela I- Critérios RIFLE para LRA………...20
Tabela II- Critérios AKIN para LRA………...21
Tabela III- Critérios KDIGO para LRA………22
Tabela IV- Critérios KDIGO para DRC………...23
Tabela V- Critérios de Causalidade de Hill………....25
Tabela VI- Recomendações do grupo ADQI dos estadios de DRA………..26
Tabela VII-Guia da frequência de monitorização (número de vezes por ano), segundo TFG e categoria de albuminúria………..27
vii Índice de Figuras
Figura 1- LRA e DRC como síndromes interconectados………..24 Figura 2- Proposta de algoritmo de seguimento de doentes com LRA estadio 2-3, após hospitalização.………...29
1 1. Introdução
Vários estudos estabelecem a ligação bidirecional entre Lesão renal aguda (LRA) e Doença renal crónica (DRC). Recentemente, têm sido abordadas como doenças contínuas, introduzindo-se, um novo conceito: Doença renal aguda (DRA). Este último, engloba, os doentes que após um episódio de LRA, apresentem em curso, um processo patológico renal.
1.1 Objetivo
O objetivo desta dissertação é através da revisão bibliográfica da literatura relativa à interligação de conceitos de LRA e DRC, aumentar a consciencialização da problemática de que um número significativo de doentes, após um episódio de LRA, desenvolvem, a longo prazo, DRC sendo necessário adotar estratégias de medicina preventiva.
1.2 Metodologia
O material bibliográfico está limitado pela data de publicação (entre 2006 e Abril de 2018) e língua (idiomas em Português e Inglês). Pontualmente foram usados 3 artigos mais antigos, dado a sua importância nesta área, com datas de publicação de 1965, 2002 e 2004. A metodologia usada terá por base uma pesquisa de artigos na base de dados bibliográfica MEDLINE-Pubmed, tendo sido empregues as seguintes palavras-chave recorrendo ao descritor MeSH: acute kidney injury; renal insufficiency, chronic; pathologic
process; recovery of function; preventive medicine. Foram também incluídos referências
dos artigos analisados.
A revisão bibliográfica contempla 61 referências: 55 artigos científicos, entre os quais 33 artigos originais (com inclusão de modelos animais e humanos (população adulta e pediátrica)), 19 artigos de revisão, 2 meta-análises/revisão sistemática, e 1 comentário da Sociedade Canadiana de Nefrologia, relativamente à Guideline da KDIGO. Além disso, 6 documentos foram também consultados como: 3 Guidelines, USRDS Annual Data
Report, dados do Gabinete do Registo da Doença Renal Crónica da Sociedade Portuguesa de Nefrologia e da Rede Nacional de Especialidade Hospitalar de Referenciação. Os
parâmetros usados na avaliação e, posterior descrição, dos artigos foram: critérios de LRA, DRC, DRA, recuperação da função renal, bem como duração de seguimento e número da população estudada.
2 2. Lesão Renal Aguda
2.1 Definição
Em 2012, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)1 reforçou a
necessidade de uma única definição de LRA, conjugando, assim, os critérios Risk, Injury,
Failure, Loss, End-stage kidney disease (RIFLE)2, de 2004) e Acute Kidney Injury Network (AKIN)3, de 2007). (Tabela I e II) KDIGO1 define LRA através dos seguintes critérios
funcionais: aumento da creatinina sérica (Crs) em pelo menos 0,3 mg/dl, dentro de 48
horas, ou aumento de pelo menos 50%, dentro de 7 dias, ou volume urinário inferior a 0,5 ml/Kg/h, em6 horas. Não apresenta critérios estruturais, estando dividida em 3 estadios.1
(Tabela III) O grupo Acute Disease Quality Initiative (ADQI)4 define LRA persistente, pela presença de critérios KDIGO de LRA, para além das 48 horas.4 De salientar, que algumas doenças renais podem ter um curso progressivo, que culmina em DRC, nomeadamente, glomerulonefrite aguda rapidamente progressiva ou nefropatia diabética não diagnosticada, sendo incorretamente classificadas como LRA, na ausência de Crs basal.5
2.2 Epidemiologia
A LRA é reconhecida como um problema de saúde pública.6 A sua incidência tem
aumentado dado o maior reconhecimento, envelhecimento populacional, número crescente de comorbilidades e uso de fármacos nefrotóxicos. A sua epidemiologia é variável, podendo afetar 7 a 22% dos doentes internados7 e, aproximadamente 50% dos
doentes que se encontram em unidades de cuidados intensivos.4 2.3 DRC como fator de risco para LRA
Múltiplos fatores de risco têm sido estabelecidos8, sendo semelhantes aos identificados para a DRC, nomeadamente, idade avançada9, diabetes mellitus e
hipertensão.8 Segundo a KDIGO1 as causas da LRA podem ser divididas em fatores de exposição e suscetibilidade. A DRC, doenças crónicas e idade avançada são exemplos de fatores de suscetibilidade1, sendo o fator de risco mais importante de LRA, a DRC pré-existente.9
Em 2011, Pannu N et al. 10 estudaram em 43 008 doentes o risco de desenvolvimento
de LRA (definida por critérios AKIN), em função dos níveis de base da Crs. A incidência e
3 doentes com DRC podem estar sujeitos a desenvolver decréscimos transitórios na função renal consistentes com LRA. Alguns mecanismos explicativos são: falência na autorregulação e efeitos laterais da medicação (por exemplo com: diuréticos, agentes anti hipertensores, incluindo, inibidores da enzina de conversão da angiotensina (IECAS) ou antagonistas dos recetores de angiotensina II (ARAII)). Além disso, alterações fisiológicas relacionadas com a idade, que resultam da senescência renal, incluem, o decréscimo da taxa de filtração glomerular (TFG) e perda da reserva renal, existindo predisposição, não só para DRC, como também para episódios de LRA.9
2.4 Proteinúria como fator de risco para LRA
A Proteinúria, nomeadamente a albuminúria, pode ser considerada um marcador de disfunção endotelial, permitindo identificar subgrupos de doentes com aumento de lesão microvascular.11 Em 2011, Huang TM et al.12 avaliaram a associação entre LRA com TFG
e proteinúria em 1052 doentes, após cirurgia cardíaca. O risco de LRA aumentou consoante a severidade da proteinúria (detetada pela tira teste ou razão albumina/creatinina). O risco de LRA em doentes com TFG preservada e proteinúria moderada foi semelhante ao de doentes com DRC estadio 3 sem proteinúria. Da mesma forma, doentes com DRC estadio 3 e proteinúria moderada apresentaram risco comparável ao de doentes com DRC estadio 4 sem proteinúria.12
3. Doença Renal Crónica 3.1 Definição
KDIGO13 define DRC através de critérios estruturais e funcionais, com duração superior a 3 meses. Marcadores de lesão renal incluem um ou mais dos seguintes aspetos: albuminúria, história de transplante renal, alterações histológicas, imagiológicas e do sedimento urinário. Em termos de parâmetros de função renal, DRC enquadra-se numa TFG inferior a 60 ml/min por 1.73m2, correspondendo ao intervalo de categoria de TFG
entre estadio 3a e estadio 5.13 (Tabela IV)
Limitações desta definição passam pela escolha arbitrária do período de 3 meses. Quando aplicado, na associação entre LRA e DRC, implicaria que todos os casos de DRC seriam, potencialmente, classificados como LRA, no início. Além disso, alguns casos de LRA (como por exemplo, Nefrite intersticial Aguda (NIA)), apresentam completa resolução, mas lenta. Assim, estas patologias podem ser, incorretamente, classificadas como DRC, uma vez que persistem por mais de 90 dias.5
4 3.2 Epidemiologia
Entre 2011 e 2014 a prevalência da DRC, nos Estados Unidos da América (EUA), na população com mais de 20 anos foi de 14,8% (estadio 1 a 2) e 7,2% (estadio 3 a 5), sendo o estadio 3 o mais prevalente.14 Entre 2008 a 2009 foi conduzido um estudo populacional por Vinhas J et al.15, em Portugal, com 5167 doentes entre os 20 e 79 anos de idade, tendo-se obtido uma prevalência de DRC estadio 3 de 5,6%, estadio 4 de 0,3% e estadio 5 de 0,18%. A incidência da DRC estadio 5 pode ser determinada pela prevalência da DRC e acesso a terapêutica de substituição renal (TSR).15 Portugal apresenta uma das taxas mais elevadas de incidência (218,9 per million population (pmp) em 201316; 230,08 pmp em 201717) e prevalência de TSR (1749 ppm, em 201316; 1965,07 ppm em 201717), tanto a nível europeu16
,
como a nível mundial.
143.3 LRA como fator de risco para DRC
O prévio dogma de que o prognóstico é excelente para doentes que recuperam de LRA pode não ser universalmente correto, dado que a DRC está a emergir como uma consequência da LRA11,correlacionando-se, a longo prazo, com complicações
cardiovasculares e mortalidade.8 Em 2012, num estudo de Bucaloiu I et al.18 de 30 207
sobreviventes que tiveram alta ao fim de 90 dias, 1610 apresentaram LRA (definida por aumento de 50% da Crs basal) tendo sido emparelhados com um grupo de controlo de
3652 doentes sem LRA. O seguimento foi de 3,3 e 3,4 anos, para o grupo com LRA prévia e grupo de controlo, respetivamente, tendo-se obtido os seguintes resultados: DRC foi desenvolvida em 52,24% dos doentes com LRA, comparativamente, 33,35% obtidos, no grupo controlo. A taxa de incidência anual de desenvolvimento de DRC foi de 28,1 e 13,1 por 1000 doentes no grupo com LRA prévia e no grupo de controlo, respetivamente.18
3.3.1 Evidência na idade adulta
Evidências semelhantes, mas com variações na estatística obtida, foram reportadas, em 2009, numa investigação de Amdur R et al.19 que permitiu seguir 113 272 doentes com pelo menos 20 anos de idade. 44 377 tinham DRC estabelecida e 63 491 foram hospitalizados por Enfarte Agudo do Miocárdio ou pneumonia (grupo de controlo). Do grupo restante, 5058 foram diagnosticados com Insuficiência Renal Aguda (IRA) por etiologia não relacionada com Necrose Tubular Aguda (NTA) e 346 com NTA. LRA foi definida através da International Classification of Diseases,Ninth Revision, Clinical
5
Modification (ICD-9-CM), englobando os códigos de IRA e NTA. O seguimento durou,
aproximadamente 6 anos, sendo que, a progressão para DRC estadio 4 foi superior no grupo com IRA e NTA, relativamente, ao grupo de controlo: 20% em doentes com NTA e 13,2% em doentes com IRA. A progressão para DRC no grupo com NTA, ocorreu até 20 meses após o episódio, comparativamente aos restantes, em que, ao fim de 5 anos, ainda, se evidenciava progressão. Sublinha-se, assim, a presença de consequências relevantes perante o diagnóstico de LRA, nomeadamente, de NTA.19
Focando na população de doentes com TSR, em 2009, Lo L et al.20 avaliaram 562 076 sem LRA e 703 com LRA e TSR (definida por ICD-9-CM). 30 dias após o episódio, evidenciou-se que apenas 49% do grupo com LRA sobreviveram, não apresentando DRC estadio 5, contrastando, com os 99% sobreviventes do grupo sem LRA. Episódio de LRA com necessidade de TSR, associou-se a um risco superior em 28 vezes, na progressão para DRC estadio 4 ou estadio 5.20
3.3.2 Evidência na idade pediátrica
Evidências semelhantes foram obtidas na idade pediátrica.(21,22) Em 2012, Mammen C et al.21 avaliaram 126 crianças que sobreviveram a LRA (segundo critérios AKIN), com um seguimento durante 1, 2 ou 3 anos após o episódio. A proporção de doentes com DRC após LRA foi de 10,3% existindo correlação com o estadio de LRA prévia (4,5% em LRA estadio 1, 10,6% em estadio 2 e 17,1% em estadio 3).21A idade pediátrica é uma população alvo de estudo importante na causalidade entre LRA e DRC, uma vez que não possuem as comorbilidades presentes nos adultos. Crianças que sobrevivem a episódio de LRA apresentam, a longo prazo, DRC, como evidenciado pelo desenvolvimento de hipertensão, microalbuminúria e TFG reduzida22, sublinhando-se, assim, a necessidade de detetar doença subclínica, de modo a impedir a sua progressão.23
3.3.3 Influência das características de um episódio LRA na progressão para DRC
Em 2016, Heung M et al.24 consideraram 104 764 doentes com LRA (definida por critérios KDIGO), com posterior seguimento, durante 1 ano. A severidade da LRA correlaciona-se com a probabilidade de desenvolver DRC estadio 3 ou superior: 30,7% em doentes com LRA estadio 1, 26,7% em doentes com LRA estadio 2 e 47,6% em doentes com LRA estadio 3,verificando-se que o risco está presente mesmo em formas ligeiras de LRA, como estadio 1. O risco de desenvolvimento de DRC estadio 3 ou superior aumentou,
6 progressivamente, com a duração da LRA, antes da recuperação, sendo que, mesmo uma recuperação rápida (inferior ou igual a 2 dias) é um fator de risco.24 Em 2011, Thakar C et
al.25 avaliaram 3679 doentes diabéticos que procuraram atendimento médico (incluídos os
hospitalizados ou não, com ou sem LRA (definida por critérios AKIN), entre 1999 e 2004, com posterior seguimento até 2008. Após a alta hospitalar por um episódio de LRA, 30% tiveram pelo menos 2 novos episódios de LRA, evidenciando-se o efeito de múltiplos episódios: a cada episódio de LRA, duplicava o risco de DRC estadio 4.25
3.4 LRA como fator de progressão da DRC
A progressão da DRC pode-se associar com o nível da TFG, albuminúria, idade, sexo, raça, elevação da pressão arterial, hiperglicemia, dislipidemia, tabagismo, obesidade, patologia cardiovascular e exposição a agentes nefrotóxicos.13LRA sobreposta com DRC promove o desenvolvimento de DRC estadio 5.26
Em 2009, Amdur R et al.19 verificaram que 24,7% dos indivíduos com DRC prévia (definindo por DRC estadio 3, 4, 5 ou com necessidade de diálise a longo prazo), após episódio de LRA, progrediram para DRC estadio 4.19 Evidências das consequências da
LRA em doentes com DRC foram também reportadas por Wu VC et al.26 em 2011.
Constatou-se
que doentes com DRC, mesmo com recuperação renal (definida por Crs àalta hospitalar, inferior a 50% em relação ao valor basal) apresentaram um risco superior de necessidade de diálise, a longo prazo, comparado com doentes sem DRC prévia e sem recuperação renal (Crs superior a 50%, em relação ao valor basal, ou necessidade de
diálise à alta hospitalar).26
3.5 Mortalidade da LRA na DRC
LRA e DRC estão associados ao aumento de mortalidade. Contudo, alguns estudos têm revelado um decréscimo na mortalidade quando a LRA ocorre em doentes com DRC prévia.11 Em 2006, Waikar S et al.27 analisaram 6 162 149 altas hospitalares durante 15
anos (dividido entre 3 períodos, com 5 anos de seguimento). A mortalidade da população com IRA (identificada através de códigos ICD-9-CM) e DRC prévia foi inferior, comparativamente, aos doentes sem DRC. A mesma correlação foi obtida na população de doentes que tiveram IRA e necessidade de diálise.27 Evidências semelhantes foram reportadas num estudo de Prescott G et al.(2007),28 com foco em 809 doentes que receberam TSR por IRA. A população alvo de estudo foi posteriormente dividia em 2
7 grupos: Grupo A (inclusão de doentes, com por exemplo, ausência de valores basais de Crs ou inferiores a 150 µmol/l) e Grupo B (presença de rins pequenos e/ou DRC prévia). A
mortalidade aos 10 e 90 dias foi superior no grupo A: 30% e 50%, respetivamente, sendo no grupo B de 20% e 43%.28
No entanto, a literatura não é concordante.11 Em 2011, num estudo de Wu CV et al.26,
9425 doentes admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos, por cirurgia major, foram incluídos na análise (sobreviventes a episódio de LRA, segundo os critérios RIFLE): 351 apresentavam DRC prévia e 8882 não. Após seguimento durante 4,76 anos a incidência anual de mortalidade foi de 5,9; 14,0 e 16,7 por cada 100 pessoas, em doentes sem DRC, com DRC e DRC estadio 5. As complicações pós-cirúrgicas podem ter induzido uma cascata inflamatória, influenciando a sobrevida após a alta hospitalar.26
Embora não exista nenhum mecanismo explicativo para este potencial benefício, em termos de mortalidade, alguns fatores devem ser considerados.11 Kinsey G et al.29, em 2010, recorrendo a modelos animais, sujeitos a uma pré-condição (isquemia renal bilateral), demonstraram uma atenuação, nestes modelos, do número de neutrófilos e macrófagos.29 Evidências semelhantes foram reportadas por Venugopal V et al.30 em
humanos, com 78 doentes, sujeitos a cirurgia de bypass arterial coronário (divididos em 2 grupos: com e sem pré-condição isquémica). Doentes sujeitos a pré-condição isquémica apresentaram um decréscimo da incidência de LRA estadio 1 (segundo critérios AKIN), comparativamente ao grupo de controlo (3% ao invés de 25%, respetivamente). Porém, LRA estadio 3 não foi evidenciada em nenhum dos grupos, sendo que LRA estadio 2 foi observada em 8% dos doentes englobados no protocolo, não se verificando casos no grupo controlo.30 Outro ponto considerar é que a identificação de LRA em doentes com DRC
poderá modificar os cuidados prestados a estes doentes, traduzindo-se na procura da consulta por especialidade mais cedo, como sugerido, em 2009, num estudo de Khosla N
et al.31 com 618 doentes. Indivíduos com episódio de LRA e DRC prévia tinham menor
severidade de lesão (manifestado por um baixo score de Sequential Organ Failure
Assessment (SOFA)), apresentando uma consulta de nefrologia mais cedo,
nomeadamente, de 2 dias, comparativamente a doentes sem patologia renal prévia.31
4. Processo Patológico contínuo
LRA e DRC partilham fatores de risco e modificadores de doença.9
(Figura 1)
Após, LRA pode-se desenvolver DRC(9,32) e DRC é um importante fator de risco para LRA. Estas8 doenças estão interligadas9, sendo pensadas como síndromes associados, formando um
contínuo de doença4. Propõe-se a seguinte consideração: a redução da TFG como
entidade clínica, com diferente iniciação e expressão ao longo do tempo, incluído 3 fases da doença (iniciação, reparação e consequências a longo prazo). Diferenças na severidade da lesão, balanço na reparação adaptativa e mal adaptativa determinam as consequências clínicas.33
4.1 Relação de causalidade entre LRA e DRC
Em 1965, os critérios de Hill34 (Tabela V) permitiram examinar a existência de
causalidade entre uma exposição e uma doença.34 Aplicando os critérios à definição de LRA como causa de DRC, evidencia-se a presença de vieses (doentes com mais comorbilidades têm mais consultas de seguimento), classificação incorreta (dificuldade em discriminar LRA como episódio isolado ou progressão da doença renal) e variáveis confundidoras (ambas as patologias têm fatores de risco e antecedentes clínicos semelhantes (especificidade))
.
35Embora a associação entre LRA e DRC apresente plausibilidade biológica, pressupõe que os alvos de estudo sejam indivíduos, sem patologias prévias e, que após lesão renal, sejam seguidos, a longo prazo, para avaliar evidência de DRC. No entanto, existem casos de DRC sem prévio episódio de LRA. Na verdade, se a LRA promove perda da função renal, condicionando DRC, modelos similares devem ser observados e reprodutíveis numa variedade de estudos (consistência)
.
35Contudo, em 2009, num estudo de Ibrahim H et al.36com 3698 dadores de rins sem hipertensão ou diabetes mellitus com TFG superior a 80 ml/min/1.73m2, concluiu-se que a maioria dos indivíduos teriam, a longo prazo, TFG de
pelo menos 60 ml/min/ 1.73m2, com ausência de albuminúria. Além disso, dadores de rins
não tiveram, a longo prazo, uma incidência de DRC estadio 5, superior à população em geral.36
Atendendo à história natural da doença (coerência), questiona-se se um risco menor de DRC deverá ocorrer perante a prevenção da LRA, sendo que episódio de LRA acontece semanas, meses ou mesmo anos antes da DRC (temporalidade). Contudo, a agudização de um evento crónico não segue essa premissa
.
35 A severidade da LRA e a sua frequênciapodem estar associados a maior probabilidade de DRC.(24,25,35) (força da associação e
gradiente biológico), sendo que, tal como o enfarte agudo do miocárdio pode condicionar insuficiência cardíaca, poderá a LRA preceder a DRC (analogia). Por fim, em modelos
9 animais a lesão permanente após LRA foi demonstrada (experimentação). Contudo, em alguns animais, particularmente, mais novos, a recuperação completa foi possível, sem disfunção renal ou fibrose.35 No parecer de Hsu37estes critérios poderão ser irrealistas e
incompatíveis com a prática clínica, dado que seriam necessários estudos prospetivos e randomizados de acordo com as várias causas de LRA, com posterior seguimento, levantando questões éticas.37
4.2 Fisiopatologia da evolução da LRA para DRC
4.2.1 Balanço da reparação adaptativa e maladapativa após episódio de LRA A LRA é considerada uma condição pró-inflamatória7 e sinais que são protetores
nos estadios iniciais podem promover ou impedir a recuperação da lesão, em estadios tardios. Uma variedade de processos patológicos são iniciados, sendo que a alteração da arquitetura tecidual promove interações entre as estruturas e o microambiente. A combinação de insuficiência vascular, hipertensão glomerular e fibrose intersticial promove a perpetuação e progressão de lesão. Outros fatores iniciados são: desregulação dos mecanismos de apoptose, sinalização pró-inflamatória sustentada, progressão de perda dos capilares, perturbação de mecanismos normais do ciclo celular9, fenómenos genéticos e epigenéticos. Desta forma, o curso da lesão renal com reparo do dano ou a progressiva perda de massa e função renal8 depende do balanço dos mecanismos de reparação
adaptativa ou maladaptativa.9
Após um episódio de LRA poderá ocorrer uma reparação adaptativa caracterizada por uma: proliferação tubular, uma histologia com túbulos preservados, glomérulos e microvasculatura sem fibrose e mudança de fenótipo de macrófagos de M1 (pró-inflamatório) para M2 (pró-reparação), culminando numa resolução. Por outro lado, poderá ocorrer uma reparação maladaptativa isto é: dissociação dos capilares, persistência dos macrófagos com fenótipo M1 e ciclo celular interrompido em G2/M. Por fim, com a continuidade de lesão renal os pericitos adotam um fenótipo de fibroblastos, com sucessiva deposição de colagénio intersticial. Além disso, perda tubular, secreção de fatores pró-fibróticos, persistência de macrófagos e insuficiência vascular também estão presentes numa lesão renal progressiva.38
10 4.2.1.1 Papel da epigenética na transição de LRA para DRC
Epigenética relaciona-se com alterações da expressão genética ou fenótipo celulares39, sem alteração da sequência de DNA (deoxyribonucleic acid)8, sendo as regulações mais comuns: metilação de DNA, acetilação/desacetilação e expressão de sequências de RNA (ribonucleic acid) não codificantes.39 Bechtel W et al.40, em 2010, recorrendo a modelos animais, pretenderam demonstrar que uma modificação epigenética, em particular, a hipermetilação, se associa a fibrinogénese renal. A ativação sustentada de fibroblastos, está associada a hipermetilação do promotor RASAL1 (inibidor de RAS que apresenta citocinas de guanina semelhantes a humanos e ratos). A ausência da metilação de
RASAL1 correlaciona-se com reparação fisiológica, enfatizando-se a hiperatividade de
RAS como alvo terapêutico, sendo necessário mais estudos que explorem a capacidade anti fibrótica dos inibidores de RAS.40 Por outro lado, miRNAs (microRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificante que atuam como reguladores, dado a sua ligação à região 3´ do mRNA.41 Em 2012, Ichii O et al.41 recorrendo a modelos animais,
demonstraram uma expressão elevada de miR-146 a/b (principalmente de miR-146a), em modelos com DRC, verificando-se a existência de lesão (glomerular e intersticial), fibrose intersticial e atrofia tubular.41
4.2.1.2 Papel da hipóxia na transição da LRA para DRC
A hipóxia, para além de ser um mediador de LRA, quando persistente, tem um papel na patogénese da progressão da LRA para DRC42, estando a hipóxia tubulointesticial
presente na DRC estadio 5.43 Após uma adaptação maladpatativa, mecanismos de
progressão renal, como perda da microvasculatura, proliferação dos fibroblastos e deposição do colagénio, promovem a hipóxia.38 Hypoxia-inducible factor (HIF) é um fator de transcrição que regula a resposta adaptativa contra a hipóxia, através do aumento de angiogénese, proliferação celular, glicólise, eritropoiese e redução da apoptose, inflamação e fibrose.43 Apresenta 2 subunidades, α e β, tendo HIF-α 2 isoformas: HIF-1α (expressa
nas células epiteliais tubulares) e HIF-2 α (expressa nas células endoteliais e intersticiais).42 Por um lado, em 2018, um estudo de Wang H et al.44 com modelos animais, demonstrou o efeito protetor do HIF-1α, aquando episódio de LRA. Animais que receberam terapêutica com HIF-1α apresentaram inibição da apoptose celular, proteção glomerular e sobrevivência global aumentada.44 Por outro lado, em 2009, um estudo de Kolyada A et
11 HIF-1α (nomeadamente com o genótipo TT) com uma maior necessidade de diálise e falência multiorgânica.45 Desta forma, mais estudos devem ser realizados antes que HIF possa ser usado como alvo terapêutico em doentes com LRA.42
5. Doença Renal Aguda 5.1 Definição
KDIGO1 definiu DRA através de critérios funcionais (LRA ou TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m2 ,por um período inferior a 3 meses, ou redução da TFG de pelo menos 35%
ou aumento da concentração da Crs superior a 50 %, por um período inferior a 3 meses) e
estruturais (lesão renal por menos de 3 meses).Desta forma, KDIGO reconhece LRA como um subconjunto de DRA e tanto a LRA, como a DRA sem LRA, podem ser sobrepostas com DRC.1
Recentemente, o grupo ADQI4 define DRA como um espetro de lesão aguda e subaguda e/ou perda de função renal, durante 7 a 90 dias. A DRA pode evoluir com recuperação renal, recorrência da LRA, progressão e/ou morte. Embora, DRA que persista para além de 90 dias seja considerada DRC, não é considerada um estadio pré-DRC, mas sim pós-LRA, formando um contínuo de doença, englobando os doentes cuja a lesão fisiopatológica renal está em curso. Além disso, LRA persistente frequentemente evolui para DRA.4
5.2 Recomendação de classificação em estadios
O grupo ADQI4 propôs 4 estadios englobando, no estadio 0 (subgrupos A, B e C), doentes que sobreviveram a episódio de LRA, que não apresentem critérios de LRA ou DRA estadio 1, isto é, representa uma recuperação parcial de LRA. Os 3 estadios de LRA (segundo critérios KDIGO) correspondem aos estadios 1, 2 e 3 de DRA, respetivamente.4 (Tabela VI)
5.3 Recuperação da função renal
Reversibilidade, após um quadro de LRA, dentro de 48 a 72 horas está associada a melhor prognóstico do que LRA de longa duração.4Desta forma, ADQI4 propôs a duração de 48 horas para definir rápida reversão após um episódio de LRA. Embora, não exista nenhuma definição de recuperação renal uniforme de LRA e DRA4, a definição mais comum é a ausência de critérios de LRA46, isto é, um retorno do nível de Cr
12 basal ou próximo8, sendo uma recuperação parcial caracterizada pelo decréscimo no
estadio de LRA
.
46 A definição ideal de recuperação renal deve: quantificar a perda defunção renal pré-existente, bem como a reserva e função renal, no momento
.
4Reserva da função renal caracteriza-se pela capacidade do rim, em aumentar a TFG em resposta a um estímulo fisiológico ou patológico. A sua quantificação pode ser essencial para detetar a suscetibilidade inicial a lesão aguda ou crónica
.
46 Contudo,estimativas da TFG refletem alterações funcionais tardias e, não, alterações arquitetónicas iniciais, que permitem identificar lesão renal.23 Por fim, estes conceitos permitiram reduzir os casos de recuperação completa, aumentando, assim, casos de doentes com recuperação parcial. 46
5.3.1 Padrões de recuperação renal
Em 2017, Kellum J et al.47 avaliaram 16 968 doentes com LRA (segundo critérios KDIGO estadio 2 e 3), tendo sido identificado 5 padrões de recuperação renal. A reversibilidade de um episódio de LRA foi definida pela ausência dos critérios de LRA e recuperação foi definida pela reversão na alta hospitalar. Doentes que recuperaram, aquando alta hospitalar, podem ser divididos em: reversão sustentada inicial (dentro de 7 dias) (26,6%); reversão sustentada tardia (após 7 dias) (9,7%) e reversão inicial com recidiva de LRA (22,5%). Por outro lado, doentes que não recuperaram, foram divididos em doentes que: reverteram inicialmente o quadro clinico, com recidivas de LRA (14,7%) ou em doentes que nunca apresentaram reversão (26,5%). 41,2% dos doentes não recuperaram, à alta hospitalar, apresentando uma sobrevida inferior,47sublinhando-se, assim, a importância da monitorização dos indivíduos após LRA.46
5.4 Etiologias da DRA
Em 2014, um estudo Chinês48, com 303 doentes, com diagnóstico histológico de NTA,
NIA, glomerulonefrite crescêntica celular (GCC), microangiopatia trombótica aguda (MAT) e lesões complexas (combinação de pelo menos 2 tipos histológicos anteriormente mencionados), constatou que 90,1% se enquadravam nos critérios KDIGO de DRA dos quais 65,3% foram classificados como tendo LRA. Evidenciou-se uma diferente distribuição das etiologias, nomeadamente, a definição de LRA enquadrou-se em todos os doentes com lesões complexas e em 79,2 % dos doentes com NTA, 57,0% com NIA; 64,0% com
13 GNCC; 50,0% com MAT. Os critérios de DRA sem LRA caracterizaram 15,6% de NTA, 36,4% NIA, 25, 7% GNCC e 18,2% MAT.48
Por um lado, DRA pode ocorrer sem evidência clínica, representando um período após LRA, com implicações no diagnóstico e necessidades de guias clínicas, de modo a orientar o seguimento e cuidados destes doentes.4 Por outro lado, não se sabe se a DRA representa uma entidade patofisiológica, diagnóstica, terapêutica ou prognóstica,49 sendo necessário estudar as lacunas de informação antes que esta terminologia seja aplicada na prática clínica.4 Vários síndromes clínicos, incluindo glomerulonefrite rapidamente
progressiva, doença ateroembólica, obstrução do trato urinário, partilham características da DRA
.
496. Medicina Preventiva
A transição de cuidados corresponde a uma oportunidade para reduzir o impacto da LRA a longo prazo,22 sendo o período da DRA crucial para alterar a história natural da doença renal.4 Atuar ao nível dos modificadores de doença (severidade da LRA, número
de episódios, duração da LRA e proteinúria) e fatores de risco (idade, raça, fatores genéticos, hipertensão, diabetes mellitus e síndrome metabólico) pode permitir intervir nos resultados, sejam eles eventos cardiovasculares, progressão da DRC, diminuição da qualidade de vida ou morte.4 (Figura 1) Em Portugal, há necessidade de aumentar a
prevenção e articulação com as Unidades de Saúde Familiares (USFs), dado que a prevenção primária, em articulação com a prevenção secundária, são os pilares de uma intervenção eficaz, com gestão adequada e equilibrada desses recursos. 50
6.1 Biomarcadores renais 6.1.1 Creatinina sérica
Doentes com LRA podem não apresentar registo de Crs basal.1 Nessa situação,
KDIGO1 recomenda que uma estimativa deva ser determinada através da Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), assumindo, a TFG basal de 75 mL/min por 1.73 m2.1
Recorrendo a esta abordagem doentes, previamente diagnosticados com LRA, poderão apresentar DRC.5
Em contexto agudo, Crs necessita de 2 a 3 dias para aumentar o seu valor, estando
14 Crs passam pelo seu aumento mais tardio, em relação a novos biomarcadores.52
Atualmente, a normalização após um episódio de LRA pode tornar-se evidente com o recurso a Crs. 7 Apesar dos seus valores elevados serem úteis na deteção de alterações
da filtração glomerular, a sua correlação com a progressão da LRA é baixa.53
Em 2017, Ravn B et al.54 compararam medições de Crs e Cistatina C, de 3077
internados na Unidade de Cuidados Intensivos. Analisando as TFGs (aquando alta hospitalar e um ano após o seguimento) de 743 doentes (sem LRA) concluiu-se que Crs
sobrestimou TFG em todas as categorias de DRC, ao invés da Cistatina C que não apresentou diferença ,estaticamente significativa, entre a categoria de TFG de 30 a 60 mL/min por 1.73 m2. Por último, com base em medições, aquando alta hospitalar, Cistatina
C identificou 628 doentes a mais, com TFG inferior a 60 mL/min por 1.73 m2
,comparativamente, à Crs sugerindo-se, assim, a implicação da Cistatina C para o
seguimento de doentes de elevado risco para DRC.54
6.1.2 Papel dos novos biomarcadores na progressão da LRA para DRC Os biomarcadores renais são responsáveis por detetar lesão renal intrínseca ou inflamação na LRA, sendo a sua possível aplicação na progressão de LRA, um objetivo futuro,53 bem como num diagnóstico de LRA mais cedo.52 Apesar do uso de novos biomarcadores estar limitado a investigação científica, Cistatina C e Neutrophil
gelatinase-associated lipocalin (NGAL) tem sido disponível, em alguns hospitais.52 Em 2016,
abordando o papel de biomarcadores como Cistatina C e NGAL, um estudo de Beitland S
et al.55 com 195 doentes evidenciou que concentrações urinárias de Cistatina C e NGAL foram superiores nos doentes com LRA (definida por critérios KDIGO) à admissão e, ao fim de 3 dias, bem como nos doentes que não sobreviveram, ao fim de 6 meses.55 Focando
no seu papel de avaliação da progressão de lesão, Greenberg J et al.53 ,em 2018,
avaliaram 408 crianças sujeitas a cirurgia de bypass cardiopulmonar. 43% apresentaram LRA (definida por critérios AKIN), sendo que 16% tinham critérios de progressão (definida pelo agravamento do estadio de LRA ou persistência de LRA estadio 3). Níveis plasmáticos de Interleucina (IL), IL-8 apresentaram a maior associação com progressão a LRA, verificando-se, também, correlação com NGAL, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL- 13 e IL-18.53
15 6.2 Período máximo de primeira avaliação médica após resolução de LRA
6.2.1 Avaliação médica 3 meses após LRA
Segundo KDIGO1 a avaliação médica deve ocorrer 3 meses após a resolução da LRA,
novo episódio de LRA ou agravamento de DRC pré-existente.1 Se o doente apresentar
DRC, a frequência da sua monitorização depende da TFG e níveis de albuminúria. (Tabela VII) Devemos orientar para nefrologia nas seguintes circunstâncias: LRA ou queda abrupta da TFG; TFG inferior a 30 ml/min/1,73 m2; achado consistente de albuminúria significativa;
progressão de DRC; alterações do sedimento urinário; hipertensão refratária com 4 ou mais agentes anti hipertensores; alterações persistentes dos níveis de potássio; nefrolitíase recorrente e doença hereditária renal.13 (Tabela VIII)
Se os doentes não tiverem DRC considerar estes, como tendo risco aumentado de DRC1, devendo ser orientados para programa de seguimento, para redução de risco com
obtenção, periodicamente, de valores de marcadores de lesão renal e estimação da TFG.56
A intensidade da vigilância deve ser proporcional ao risco4 com um período de seguimento
calculado individualmente, exigindo uma vigilância apertada nos doentes com LRA severa (por exemplo, com necessidade de TSR)49 , doentes com DRA severa ou persistente e comorbilidades que aumentem o risco de DRC (por exemplo: diabetes mellitus e/ou proteinúria)
.
4A avaliação da função renal após LRA deve incluir medições de Crs, TFG e proteinúria,
de modo a avaliar as consequências de LRA e necessidade de consulta de especialidade.46 No que concerne a obtenção de medição de Crs, em 2014, Matheny M et al.57 mediram
este marcador em 10 995 doentes, após alta hospitalar por LRA (baseado na definição de AKIN estadio 1). Após 3 e 12 meses, a Crs foi medida em 68,7% e 85,3% dos doentes,
respetivamente. Apenas 4,9% dos doentes não apresentaram medição de Crs, ao fim de
um ano de vigilância.57
6.2.2 Papel da recuperação da função renal na primeira avaliação médica Atendendo que LRA seguida de DRC é tipicamente um evento tardio, o custo-benefício da avaliação de todos os doentes com LRA, aos 3 meses, ainda não está estabelecido.49 Em 2015, uma investigação de Kirwan C et al.58, descrita posteriormente nesta dissertação, evidenciou TFG basais superiores e valores de Crs basais inferiores em
16 relação aos obtidas, à alta hospitalar, e 3 a 6 meses após LRA, não se tendo verificado diferença significativa entre TFG e Crs aquando alta hospitalar e 3 a 6 meses após.58 Em
2016, Ponce D et al.59
analisou
509 doentes com LRA estadio 3 (critérios AKIN) e seguimento a cada 3 meses, durante o primeiro ano, a cada 6 meses, no segundo ano e, posteriormente, anualmente. Recuperação da função renal foi definida pelo quociente entre TFG aquando alta hospitalar e TFG de referência. A TFG aumentou 6 meses após alta, tornando-se similar à TFG basal, permanecendo estável, no primeiro ano.59 Resultados, sugerem, no entanto, que a recuperação renal não deva ser avaliada, antes dos 6 meses, após episódio de LRA.56.3
C
uidados de Saúde Primários e Secundários6.3.1 Cuidados de Saúde prestados de acordo com as diferentes especialidades médicas
Num estudo de Kirwan C et al.58 de um total de 219 doentes com LRA que realizaram TSR, 182 foram propostos para seguimento após alta hospitalar. Da população de doentes que compareceu (142), apenas 55% tiveram uma medição dos valores da Crs na primeira
consulta (tempo mediano de 6 semanas). Contudo, 57% da população de estudo inicial (124/219) tiveram medição de Crs, entre 3 a 6 meses, realizada noutro hospital ou em
cuidados de saúde primários. De realçar, que 12% da população convidada para seguimento, foi referenciada, posteriormente, para nefrologia, tendo a medição de Crs sido
obtida em todos os doentes.58
Com o intuito de avaliar o impacto na sobrevivência nos cuidados prestados a doentes com LRA por diferentes especialidades, Harel Z et al. (2013)60 analisaram 3877 doentes com LRA que necessitaram de diálise. Não existiram diferenças significativas, no que concerne, a sobrevivência, ao fim de 2 anos, entre os doentes que foram observados por um clínico geral, em comparação com os doentes que tiveram consultas de Cardiologia e/ou Medicina Interna. Contudo, o benefício na sobrevivência foi superior se seguimento por Nefrologia, após hospitalização.60
6.3.1.1 Seguimento por Nefrologia após LRA
O seguimento por Nefrologia está associado a maior qualidade de vida, incluindo, melhores recursos de saúde e maior consistência no acompanhamento. A consulta de
17 nefrologia, até 90 dias após alta hospitalar, por episódio de LRA, com necessidade de diálise, foi associada a um risco de mortalidade 24% menor, ao fim de 2 anos. Por um lado, o benefício de seguimento inicial por nefrologia (maior sobrevivência) foi superior nos doentes sem consulta de nefrologia prévia à hospitalização, ou seja, é mais pronunciado em doentes com doença renal de novo, dado a gestão inicial da patologia e suas complicações. Por outro lado, doentes que já eram seguidos por nefrologia podem apresentar doença renal com complicações e múltiplas patologias, sendo o benefício de consulta por especialidade atenuado. Seguimento por nefrologia, foi associado a uma maior probabilidade de realização de diálise, sugerindo-se que indivíduos com doença renal avançada são, preferencialmente, referenciados para esta especialidade.60
Recomenda-se um acesso universal a cuidados nefrológicos, sendo que qualquer doente com indicação para avaliação e tratamento nefrológico pode aceder, habitualmente, com facilidade a estes cuidados. Em Portugal, em 2015 existiam 11,5 nefrologistas por cada 1000 casos de DRC estadio 5, sendo desta forma fulcral, contribuir para o rejuvenescimento e o redimensionamento das equipas dos Serviços de Nefrologia do Sistema Nacional de Saúde (SNS).50
6.3.2 Proposta de algoritmo de seguimento após hospitalização por LRA
Kirwan et al.58 e Göcze I et al.46 propuseram algoritmos de seguimento de doentes
com LRA estadio 2 e 3.Após LRA estadio 2 ou 3, avaliação médica deve incluir medições de Crs, TFG e proteinúria46e, de acordo, com o compromisso renal,58(Crs superior a
2mg/dl58 ou TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m2 46) avaliar entre 2 a 4 semanas ou 3 meses,
após a alta hospitalar.58 Perante função renal estável e um seguimento de 6 a 12 meses,
1 de 3 cenários podem ser possíveis: referenciação para Cuidados de Saúde Primários se DRC estadio 1 a 3; seguimento por especialidade de Nefrologia se DRC 4-5; ausência de DRC, sendo estes doentes considerados uma população de risco.46 (Figura 2) Desta forma,
melhorar o conhecimento dos clínicos sobre as consequências adversas da LRA é fulcral, uma vez que a maioria desses doentes não irão ser avaliados por nefrologistas,24
evitando-se o subdiagnóstico e subtratamento.60
6.3.3 Proposta de modelo de equação de risco de progressão para DRC
Aquando alta hospitalar poderá ser útil identificar, através de programas informáticos, quais os sobreviventes que após episódio de LRA apresentem elevado risco de progressão para DRC.61 Em 2011, Chawla L et al. 61 desenvolveram 3 modelos de equação de risco,
18 com o foco na população de LRA e sucessiva progressão para DRC estadio 4. A primeira fase do estudo incluiu 5351 Veteranos com LRA sem DRC prévia, num período de 5 anos. De seguida, foi incluído um grupo controlo constituído por 11 589 doentes com diagnóstico de enfarte agudo do miocárdio ou pneumonia.61
Na hipótese de modelo primário de equação foram usadas diversas variáveis (como por exemplo: idade, raça, tempo em risco (período desde o diagnóstico até ao fim de seguimento ou morte) e diabetes mellitus), tendo-se evidenciado, na população de doentes com LRA, uma curva de Receiver Operating Characteristic (ROC) de 0.82.De modo a simplificar o modelo primário, foi desenvolvido um modelo secundário com as seguintes variáveis: idade, tempo em risco, média da Crs e albumina séricas à admissão,
demonstrando-se uma curva de ROC de 0.81, nos doentes com LRA. Doentes com pontuação superior, ao ponto de coorte, -2.2, apresentaram um risco de DRC estadio 4 de 3,76. Um modelo alternativo foi desenvolvido incorporando os critérios RIFLE, necessidade de diálise, TFG basal e albumina, apresentando uma curva de ROC menor (0.77).61
Embora, todos os modelos apresentassem boa reprodutibilidade com curva ROC de pelo menos 0,81, na população de controlo, limitações do estudo passam pelo o foco, na população de Veteranos, não sendo representativo de outras populações, como sexo feminino, bem como de doentes com DRC prévia (dado a sua exclusão no estudo). É necessário posterior validação com recalibração, para outras populações, antes da sua aplicação na estratificação de sobreviventes após episódio de LRA.61
7. Conclusão
KDIGO definiu os conceitos de LRA e DRC recorrendo a valores de Crs, débito urinário
e TFG. Nos últimos anos, vários artigos originais e de revisão demonstraram a relação bidirecional entre LRA e DRC, realçando-se um contínuo de doença desde o episódio de LRA até DRC. Recentemente, o grupo ADQIpropôs uma classificação em estadios da DRA. A identificação de doentes com DRA, nomeadamente no estadio 0, enfatiza a importância de elaboração de algoritmos estruturados, para doentes que após LRA não apresentem DRC, à semelhança das guias de seguimento para doentes renais crónicos, já existentes.
Limitações desta dissertação passam pela necessidade de demonstrar a progressão de LRA em DRC, através dos critérios de causalidade de Hill. Além disso, é
19 fulcral o uso de conceitos uniformes, nomeadamente, de LRA e DRC à luz das guidelines em vigor, KDIGO, bem como, de recuperação renal. Este último ponto é fundamental para validar resultados de estudos que sugerem que a recuperação renal não deva ser avaliada antes dos 6 meses.
Em suma, doentes com episódio de LRA apresentam risco de DRC, existindo correlação com o número de episódios, severidade e duração. A adoção de medidas de Medicina Preventiva é crucial, uma vez que nem todos irão ter acesso a consulta por Nefrologistas. Futuramente, são necessários mais estudos sobre o complexo mecanismo da fisiopatologia da progressão da LRA para DRC e seus intervenientes, nomeadamente de, miRNAS e HIF, de modo a compreender o seu potencial benefício na terapêutica da LRA e consequente, proteção para progressão para DRC.
20 8. APÊNDICE
Tabela I- Critérios RIFLE para LRA
RIFLE
Creatinina sérica (Crs) Débito urinário
Risk Aumento de 1,5x de Crs Ou Diminuição de >25% da TFG <0,5 mL/kg/ h x 6 horas Injury Aumento de 2x de Crs Ou Diminuição de >50% da TFG <0,5 mL/Kg/ h x12 horas Failure Aumento de 3x de Crs Ou Diminuição de >75% da TFG Ou Crs >= 4 mg/dl (com um aumento >= 0,5 mg/dL) <0,3 mL/Kg/h x24horas OU Anúria x 12 horas
Loss Persistência de Insuficiência renal aguda = perda de
função renal > 4 meses
End Stage Kidney Disease Insuficiência renal crónica terminal > 3 meses Adaptado de Bellomo R et al.(2004)2.
21 Tabela II- Critérios AKIN para LRA
AKIN
Estadio Creatinina sérica (Crs) Débito urinário
1 Aumento de 1,5x a 2,0x de Crs OU Aumento de Crs >=0,3 mg/dl <0,5 mL/kg por h > 6 horas 2 Aumento de 2,0x a 3,0x de Crs. <0,5 mL/Kg por h > 12 horas 3 Aumento de > 3,0x de Crs Ou Aumento de Crs >= 4,0 mg/dl (com um aumento agudo de pelo menos 0,5
mg/dL) <0,3 mL/Kg por h em 24 horas Ou Anúria em 12 horas Iniciação de TSR. Adaptado de: Mehta R et al. (2007). 3
22 Tabela III – Critérios KDIGO para LRA
Adaptado de: KDIGO Acute Kidney Injury Work Group (2012).1
Legenda: Creatinina sérica (Crs);terapêutica de substituição renal (TSR). KDIGO Estadio Concentração de Creatinina sérica (Crs) Débito Urinário 1 Crs 1,5- 1,9x nível Ou Aumento Crs >= 0,3 mg/dl <0,5 ml/kg/hr por 6-12 horas 2 Crs 2,0-2,9x < 0,5 ml/kg/hr por >= 12 horas 3 Crs 3,0x Ou Aumento Crs >= 4,0 mg/dl Ou Iniciação de TSR Ou Em doentes <18 anos, decréscimo da TFG até < 35ml/min por 1,73 m2 < 0,3 ml/kg/hr por >= 24 horas Ou
23 Tabela IV – Critérios KDIGO para DRC
Adaptado de: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group.(2013).13
Legenda: Taxa de filtração glomerular (TFG); Prognóstico da DRC segundo categorias de TFG e albuminúria. Verde: baixo risco; Amarelo: risco moderadamente aumentado; Laranja: elevado risco; Vermelho: muito elevado
Categorias de albuminúria A1 A2 A3 Normal a ligeiramente aumentado Moderadamente aumentado Severamente aumentado Categorias de TFG(ml/min/1,73 m2) <30 mg/g <3 mg/mmol 30-300 mg/g 3-30 mg/mmol >300 mg/g >30 mg/mmol
1 Lesão Renal com
TFG normal ou aumentada
>= 90
2 Lesão Renal com
decréscimo de TFG ligeira 60-89 3a Decréscimo ligeiro a moderado de TFG 45-59 3b Decréscimo moderado a severo da TFG 30-44 4 Decréscimo severo da TFG 15-29 5 Doença renal em estadio terminal <15
24 Modificadores de doença: ✓ Severidade, duração da LRA ✓ Estadio da DRC ✓ Número de episódios ✓ Proteinúria
Figura 1 – LRA e DRC como síndromes interconectados Adaptado de: Chawla L et al.(2014).9
Legenda: Lesão Renal Aguda (LRA) e Doença Renal Crónica (DRC) partilham fatores de risco e modificadores de doença. DRC pode-se desenvolver após LRA, sendo que DRC é um importante fator de risco para o desenvolvimento de LRA. LRA, DRC ou as duas patologias em conjunto podem contribuir para o aumento de patologias cardiovasculares, progressão no decréscimo de função renal e diminuição da qualidade de vida.
Fatores de risco
✓ Idade
✓ Raça ou grupo étnico ✓ Fatores genéticos ✓ Hipertensão arterial ✓ Diabetes mellitus ✓ Síndrome metabólico Consequências ✓ Patologias cardiovasculares e renais( DRC Estadio 5) ✓ Redução da qualidade de vida ✓ Morte Lesão Renal Aguda Doença Renal Crónica
25 Tabela V- Critérios de Causalidade de Hill
Adaptado de: Hill (1965) 34e Rifkin D et al.(2012).35
Força de associação A força de associação pode tornar a relação de causalidade mais provável.
Consistência A associação pode ser replicada, por vários autores, em vários estudos em diferentes locais e circunstâncias.
Especificidade Uma única causa produz o efeito, sem outros mecanismos explicativos.
Temporalidade A causa (exposição) deve preceder o efeito (doença).
Gradiente dose-resposta O aumento da exposição correlaciona-se com a incidência e magnitude do efeito. Plausibilidade A associação está de acordo com a biologia
e patologia à luz dos conhecimentos atuais. Coerência A associação estabelecida não deve divergir
com os conhecimentos da história natural e biologia da doença.
Experimentação Com base em estudos experimentais, pode-se averiguar se a relação de associação pode ser prevenida ou mitigada. Analogia O efeito de fatores semelhantes pode ser
26 Tabela VI - Recomendações do grupo ADQI dos estadios de DRA
Adaptado de: Chawla L et al.(2017). 4
Legenda: Creatinina sérica (Crs); terapêutica de substituição renal (TSR). Estadio 0
Estadio 0A Ausência de critérios B ou C- Sem evidência de lesão ou perda de função renal, após episódio de
LRA.
Apresentam risco para eventos a longo prazo.
Estadio 0B Níveis de Crs
regressaram ao basal. Apresentam evidência de lesão renal contínua,
reparação e/ou regeneração ou perda
de reserva renal. Estadio 0B/C Níveis de Crs não
regressaram ao basal. Apresentam evidência de lesão renal contínua,
reparação e/ou regeneração. Estadio 0C Crs elevados mas < 1,5x. Estadio 1
Níveis de Crs 1,5 a 1,9x
Estadio 2 Níveis de Crs 2,0 a 2,9x
Estadio 3 Níveis de Crs 3,0x
Ou
Aumento de pelo menos 4,0 mg/dL
Ou
27 Tabela VII- Guia da frequência de monitorização (número de vezes por ano),
segundo TFG e categoria de albuminúria.
Categorias de albuminúria A1 A2 A3 Normal a ligeiramente aumentado Moderadamente aumentado Severamente aumentado Categorias de TFG(ml/min/1,73 m2) <30 mg/g <3 mg/mmol 30-300 mg/g 3-30 mg/mmol >300 mg/g >30 mg/mmol
1 Lesão Renal com
TFG normal ou aumentada
>= 90
1 se DRC
1 2
2 Lesão Renal com
decréscimo de TFG ligeira 60-89 1 se DRC 1 2 3a Decréscimo ligeiro a moderado de TFG 45-59 1 2 3 3b Decréscimo moderado a severo da TFG 30-44 2 3 3 4 Decréscimo severo da TFG 15-29 3 3 4+ 5 Doença renal em estadio terminal <15 4+ 4+ 4+
Adaptado de: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group.(2013) 13
Legenda: taxa de filtração glomerular (TFG); A coloração representa o risco de progressão por intensidade.
28 Tabela VIII- Guia para referenciação para nefrologia segundo TFG e albuminúria
Categorias de albuminúria A1 A2 A3 Normal a ligeiramente aumentado Moderadamente aumentado Severamente aumentado Categorias de TFG(ml/min/1,73 m2) <30 mg/g <3 mg/mmol 30-300 mg/g 3-30 mg/mmol >300 mg/g >30 mg/mmol
1 Lesão Renal com
TFG normal ou aumentada
>= 90 Monitorização Referenciação*
2 Lesão Renal com
decréscimo de TFG ligeira 60-89 Monitorização Referenciação* 3a Decréscimo ligeiro a moderado de TFG
45-59 Monitorização Monitorização Referenciação
3b Decréscimo
moderado a
severo da TFG
30-44 Monitorização Monitorização Referenciação
4 Decréscimo
severo da TFG
15-29 Referenciação* Referenciação Referenciação
5 Doença renal
estadio terminal
<15 Monitorização Referenciação Referenciação
Adaptado de: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2013).13
Legenda: taxa de filtração glomerular (TFG); Asterisco(*) representa as situações em que os clínicos podem discutir com o serviço de nefrologia dependendo, dos acordos locais, para monitorização e referenciação.
29 Figura 2- Proposta de algoritmo de seguimento de doentes com LRA estadio 2-3, após hospitalização.
Adaptado de : Kirwan C et al. (2015)58 e Göcze I et al. (2017)46
Legenda: Lesão Renal Aguda (LRA); Terapêutica de Substituição Renal (TSR); Doença Renal Crónica (DRC); Compromisso renal significativo definido por Creatinina sérica (Crs) superior a 2 mg/dl ou Taxa de filtração glomerular (TFG) <60 mL/min/1,73 m2; Reavaliação médica da função
renal deve incluir medição da creatinina sérica Crs. TFG e proteinúria. Admissão hospitalar por
LRA estadio 2-3/ TSR durante hospitalização
Compromisso renal significativo
Sim Medição de Crs dentro de 2-4 semanas Seguimento por Nefrologista Frequência do seguimento de acordo com decisão
clínica Seguimento de episódio de LRA Reavaliação médica Não
Seguimento de episódio de LRA 3 meses após a alta
Função renal estável
Não Reavaliação médica Seguimento por Nefrologista Seguimento de episódio de LRA Reavaliação médica Seguimento de episódio de LRA Sim Reavaliação médica entre 6 a 12 meses após DRC estadio 4-5 Reavaliação médica Seguimento por Nefrologia Seguimento de episódio de LRA Reavaliação médica DRC 1-3 Cuidados de Saúde Primários Sem DRC Doentes em risco Aquando alta hospitalar medição de:
30 9. Referências Bibliográficas
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