Doença Celíaca e sua associação com a Diabetes Mellitus
tipo1
Celiac Disease and its association with Type 1 Diabetes Mellitus
Autora: Joana Isabel Gonçalves Alves
Orientado por: Dra. Clara Matos
Monografia
Agradecimentos
À Dra. Clara Matos, a minha orientadora, por todo o acompanhamento, esclarecimentos e motivação ao longo da elaboração deste trabalho. Por sempre fazer os possíveis e impossíveis, mesmo em alturas de grande azáfama, para me dar todo o apoio incondicional, ajuda e compreensão, tão necessários neste período. Por sempre acreditar em mim, nas minhas capacidades e conhecimentos!
Índice Agradecimentos………... iii Lista de abreviaturas ……….. v Resumo ………... vii Abstract ……… ix 1. Introdução ……… 1
2. Definição de DC e Considerações Gerais……..……… 2
3. Dados Epidemiológicos..……… 5
4. Classificação e Manifestações Clínicas .……… 5
5. Diagnóstico da DC ..……….. 5
6. Etiologia: os vários intervenientes ..……….. 12
6.1. Genética ………... 12 6.2. Imunologia ..………. 13 6.3. Factores ambientais ……….. 15 6.4. Outros factores ……… 16 7. Tratamento………. 18 8. Prognóstico ………... 21 9. Doenças Associadas ………..…. 24 10. DC associada à DM1………..………. 24 10.1. Dados epidemiológicos ………. 26
10.2. Diagnóstico: Quando e Como?………. 26
10.3. Etiologia da associação: factores intervenientes ……….. 28
10.4. Tratamento e sua Importância na associação destas duas Patologias.. 31
11. Considerações Finais e Conclusões ………..… 33
Lista de Abreviaturas
DC – Doença Celíaca
DEXA – Dual Energy X-ray Absorptiometry
HLA- Human leucocyte antigen
PTPN22 – Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 22
TLA4 – T- Lymphocyte Antigen 4
IL-x– Interleucina x
IL- 23R – Interleucina 23 Receptor
DM – Diabetes Mellitus
tTG – Transglutaminase tecidular
GALT – Gut Associated Lymphoid Tissue
LIEs – Lymphocites Intra Epiteliais MHC – Major Histocompability Complex NK – Natural Kilers
MIC - MHC Class I Chain-related IFN-γ – Interferon gamma
Bcl-2 – B cell Lymphoma 2
Bcl-xL - B-cell lymphoma-extra large Th1 – T Helper Cell
AAE – Antibody Anti-Endomysial
anti-tTG - Anti-transglutaminase antibodies
NASPGHAN - North American Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology
and Nutrition
PEPs – Propyl Endoproteases IgA – Imunoglobulina A
DM1 – Diabetes Mellitus type1
ADA – American Diabetic Association
ESPGAN – European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and
Nutrition
PCR - Polymerase Chain Reaction TNF α - Tumor Necrosis Factor- alpha VET – Valor Energético Total
HbA1C – Hemoglobina Glicosilada
VCM - Volume Corpuscular Médio IMC – Índice de Massa Corporal
Resumo
A DC é uma enteropatia crónica causada por uma reacção auto-imune ao glúten, proteína que se encontra em alguns cereais (centeio, cevada, centeio e aveia), caracterizada pela hiperplasia das criptas e atrofia das vilosidades intestinais. Tem-se verificado que a prevalência desta doença tem vindo a aumentar, rondando actualmente os 1:133. Se considerarmos apenas os grupos de risco, a mesma sobe até aos 5-10:100. Facto que a torna a intolerância alimentar mais frequente do mundo.
A sua sintomatologia pode ou não ser evidenciada, sendo as manifestações clínicas muito abrangentes e de várias índoles, desde a diarreia à osteoporose ou depressão.
No âmbito da sua etiologia, estão um conjunto de factores que participam activamente para que a DC se desencadeie. É necessária uma susceptibilidade genética, mas é também necessária a presença de factores ambientes e de uma reacção auto-imune desencadeada in loco. Para o seu diagnóstico, é necessário, além de testes bioquímicos em primeira análise, uma biópsia intestinal, para confirmação, em caso de positividade.
Apesar de ser uma enteropatia crónica, a sua malignidade pode ser atenuada caso haja uma completa adesão ao tratamento, que passa exclusivamente por adoptar uma dieta isenta de glúten. Em caso de incumprimento, há um conjunto de patologias e condições que podem advir médio-longo prazo.
Por outro lado, a DC é associada à DM1 com uma prevalência bastante mais significativa, e um dos factores responsáveis com bastante relevância é a partilha de bases genéticas no seio da sua patogenicidade.
Apesar de em cerca de 90% dos casos, o primeiro diagnóstico ser a DM1 e haver uma predominância clara de sintomatologia atípica, que conduz ao enorme número de casos sub-diagnosticados, é ainda controversa a relevância de que todos os doentes diabéticos tipo 1 devam ser alvo de rastreio. Normalmente, este tipo de doentes que desenvolvem as duas patologias encontram mais dificuldades em cumprir o plano alimentar, dado estarem sujeitos a dois tipos de restrições dietéticas, impostos por cada uma das doenças. Neste sentido, é necessário um acompanhamento constante, a fim de sensibilizar os doentes para as complicações tardias que se possam instalar. Pelo contrário, se o doente estiver motivado e seguir a dieta, irá, provavelmente, uma vez que não é consensual na literatura, sentir melhorias a vários níveis.
Palavras-Chave
Abstract
The CD is a chronic enteropathy caused by an autoimmune reaction to gluten. This is a protein found in some cereals, which are rye, barley, rye and oats. This disease is characterized by hyperplasia of the crypts and atrophy of intestinal villi.
It has been shown that the prevalence of this disease is increasing. According to several studies conducted in several countries, the prevalence currently stands at 1:133. If we consider only the risk groups, it goes up to 5-10:100. It has been even ranked as the most common food intolerance in the world.
Its symptoms may or not show evidence of this pathology. In fact, the clinical manifestations are very extensive and from various natures, ranging from diarrhea to osteoporosis or depression.
As part of its etiology, there is a number of factors involved actively to DC so that it can be developped. For this to occur, genetic susceptibility is needed, as well as the presence of an environmental factor and an autoimmune reaction triggered in situ. To detect this disease, it is necessary first biochemical tests and if so, intestinal biopsy.
Despite being a chronic enteropathy, their malignity may be relieved if there is a complete adherence to treatment. This one only requires an adoption of a gluten-free diet. In case of default, there are a number of diseases and conditions that may be acquired in a medium-long future term.
On the other hand, the DC is associated with DM1 with a prevalence much more significant. One of the factors responsible with enough relevance is the sharing of genetic bases within their pathogenicity.
Although in about 90% of cases, the first diagnosis is the DM1 and there is a clear predominance of atypical symptoms leading to the huge number of cases
under-diagnosed. The relevance is still controversial if all diabetic patients type should be considered as a target for screening.
Typically, this type of patients who develop both diseases found more difficulties to follow the plan once they are under two types of restrictions imposed by both diseases. In this sense, constant monitoring is necessary to sensitize patients to future complications that may install. On the other side, if the patient is motivated to follow the diet, it is likely, since there is no consensus in the literature, to see improvement on several levels.
Key-words
1. Introdução
A alimentação é indispensável à nossa sobrevivência. É através dela que obtemos os nutrimentos de que precisamos diariamente para nos desenvolvermos e reparar possíveis danos, bem como a energia que dispendemos no dia-a-dia. Contudo, os alimentos que ingerimos só são utilizados pelo nosso organismo após terem sido digeridos e absorvidos, e existem indivíduos que, por diversas razões, não toleram certos alimentos, não conseguindo digeri-los ou absorvê-los.(1)
Neste contexto, insere-se a Doença Celíaca cujas características de patogenicidade impedem a normal digestão e absorção de vários alimentos. (1-5) Esta condição leva ao aparecimento e manifestação de vários sintomas, relacionados ou não com o trato gastro-intestinal. Na verdade, são estas manifestações clínicas atípicas as responsáveis pelo subdiagnóstico marcado da DC. (6) Ainda assim, a prevalência desta doença a nível mundial está a crescer. Hoje em dia verifica-se que cerca de 1% da população sofre de DC (2) e em Portugal, num estudo terminado em 2002, observou-se que a prevalência era de 1:134.(7) Contudo, esta patologia assenta na perfeição no “Modelo de Iceberg”. (8-10) Embora não haja consenso quanto à necessidade de adesão ao tratamento em todo o tipo de doentes, é necessário, depois de estabelecido e reconhecido o diagnóstico, incutir no doente a necessidade e a importância de aderir a uma dieta isenta de alimentos com glúten, fornecendo informação adequada e actualizada quanto aos alimentos permitidos e proibidos, (8, 11-14) bem como sobre as complicações tardias do incumprimento da dieta. (3, 8-9, 15)
O aumento da prevalência da DC em doentes diabéticos tipo 1 é justificado pela partilha da base genética, predispondo assim o desenvolvimento de ambas as
doenças, embora haja outros factores com participação activa e fundamental na génese de ambas as doenças. (12, 16-18)
Ainda que a prevalência de a DC seja bastante maior no seio de doentes diabéticos tipo 1, (12, 19-21) não é unânime a colocação deste sub-grupo populacional como um grupo de risco, e, portanto, alvo de rastreio periódico. (12-13, 16) Acresce que a grande maioria dos doentes apresenta sintomatologia atípica de DC, (13, 16, 20, 22)
pelo que se torna difícil e subvalorizado o diagnóstico de novos doentes celíacos. (22-23)
Felizmente, uma grande parte dos doentes verifica melhorias a vários níveis depois da adesão ao cumprimento da dieta, no entanto, a conjugação das várias restrições impostas por cada uma das doenças é de difícil adesão. (20, 24)
2. Definição de Doença Celíaca e Considerações Gerais
Ainda que não haja uma definição universalmente aceite, a Doença Celíaca (DC) pode ser classificada como uma enteropatia crónica provocada por uma reacção auto-imune essencialmente ao glúten, mas também às hordeínas e secalinas em indivíduos com predisposição genética. (5-6, 10) Do ponto de vista anatomo-patológico, a DC caracteriza-se, genericamente, por uma infiltração de LIEs na lâmina própria e por uma destruição dos enterócitos. Verifica-se uma hiperplasia das criptas simultânea à atrofia das vilosidades intestinais.(2-6)
O glúten, presente essencialmente no trigo, mas também no centeio, cevada e aveia, tem como principais prolaminas, a gliadina e a glutenina. (5-6, 25-27) Isolaram-se e identificaram-Isolaram-se as fracções proteicas com efeitos nocivos para o doente celíaco, (4, 11, 14-15, 25-26) as prolaminas. Cada cereal considerado como agressor para este tipo de doentes apresenta uma prolamina específica. Assim, as
hordeínas são encontradas na cevada, as secalinas no centeio, a avenina na aveia e a gliadina no glúten que se encontra no trigo, centeio, cevada e aveia. (2, 11, 13-15, 26-27)
Este último, em particular, com um elevado teor de aminoácidos prolina e glutamina. (10) O termo glúten é frequente e erradamente usado para incluir todas as prolaminas encontradas no trigo, cevada e centeio.(14)
O grau de patogenicidade dos vários cereais varia de um modo proporcional à concentração de glúten nos mesmos, ou seja, enquanto o trigo, o centeio e a cevada têm de ser completamente retirados da alimentação do doente celíaco, outros cereais como o milho e o arroz são perfeitamente inofensivos. Quanto à aveia, a questão não está bem esclarecida e alguns autores consideram-na mesmo inofensiva em quantidades moderadas. (2, 5, 14, 25, 28-29) Como este cereal não faz parte da mesma família que o trigo, centeio e cevada, a avenina é menos semelhante ao glúten do que este em relação às secalinas e hordeínas. Contudo, apesar das diferenças genéticas, as prolaminas oriundas do trigo, centeio, cevada e aveia, têm muita reactividade cruzada, reflectindo alguma partilha ancestral.(14) A aveia contém uma sequência homóloga com os péptidos da gliadina, apesar de que parece não ser relevante uma vez que a activação das celulas T requer mais epítopos. Arentz-Hansen H. et al concluíram que alguns pacientes revelaram sensibilidade à avenina, desenvolvendo resposta inflamatória, (27) num estudo, que pretendeu avaliar e caracterizar uma possível resposta inflamatória intestinal mediada por células T às proteínas da aveia e relacionar os resultados histológicos e sinais clínicos dos pacientes e em que foi demonstrado que alguns pacientes apresentam intolerância à aveia com sinais clínicos e resultados histológicos concordantes. É sugerida uma explicação para justificar este facto: na aveia, além de as prolaminas representarem uma porção muito menor do que nos outros
cereais considerados, as aveninas contêm cerca de metade da quantidade de resíduos de prolina do que as prolaminas do trigo, cevada e centeio. Assim sendo, é intrigante como os locais identificados como epítopos da avenina sejam localizados nas regiões ricas em resíduos de prolina e glutamina. O desencadeamento da resposta inflamatória também é muito semelhante entre os peptídos de gliadina e da avenina, uma vez que esta é influenciada, em ambas as situações, tanto pelos resíduos de prolina como pelos resíduos de glutamina. Mesmo considerando a avenina como uma substância não reactiva imunologicamente em todos os pacientes, este estudo realça um mecanismo de resposta inflamatória na mucosa intestinal mediado por células T tanto perante o glúten como a aveia, verificando-se uma ligação entre sinais clínicos e a intolerância à mesma.(27) Neste sentido, outro estudo mostra que doentes quando consumiam aveia apresentavam mais sintomas gastro-intestinais, como diarreia ou obstipação, com uma alta densidade de LIEs. Por sua vez, outros estudos sugerem que a tolerância à aveia é dependente da quantidade consumida. Assim sendo, os doentes celíacos não devem ingerir mais que 40-60 g/dia; contudo, é fundamental avaliar a tolerância mesmo a esta quantidade. Vários ensaios clínicos randomizados realizados em adultos afirmam que não se verificam diferenças no estado nutricional, manifestações clínicas ou após 1 ou 5 anos de consumo de aveia.(14) Em suma, apesar de todos estes estudos, a segurança do consumo de aveia é ainda controversa, pelo que, se os doentes optarem pela sua introdução na sua dieta, devem ser cuidadosamente acompanhados com avaliações clínicas e bioquímicas periódicas, e os que apresentarem manifestações clínicas severas devem mesmo evitar a sua ingestão. (14)
3. Dados Epidemiológicos
Esta doença era outrora encarada como uma doença pediátrica e relativamente rara, com uma prevalência de 1:5000 (8, 11) mais presente nos países Europeus.(11) Hoje, vários autores têm referido que a prevalência da Doença Celíaca tem aumentado significativamente nas últimas três décadas um pouco por todo Mundo. (9, 11)
Actualmente considera-se a intolerância alimentar mais frequente.(10) Tendo como base os anticorpos séricos específicos, e diagnóstico confirmado por biopsia intestinal, actualmente a prevalência é aproximadamente 1:133 e em certas populações aumenta para 1:100.(8) Quando considerados apenas as populações de risco, esta pode aumentar até 5-10%. (8) Esta patologia afecta principalmente os jovens e os indivíduos de sexo feminino na razão de 2-3:1. (6, 10-11) Em Portugal, o último estudo realizado em 2002, aponta para uma prevalência de 1:134, com a conclusão de que é uma patologia sub-diagnosticada. (7)
4. Classificação e Manifestações Clínicas
De acordo com a sua apresentação e sintomatologia clínica, a DC é classificada como clássica e não clássica. No âmbito da última, consideram-se ainda as formas silenciosa e latente. (2, 6, 10, 14-15)
A forma clássica caracteriza-se pela presença de manifestações clínicas e histológicas. A forma silenciosa, sem manifestações clínicas, apresenta lesões na mucosa intestinal reveladas apenas por métodos histológicos e testes serológicos específicos. Finalmente, a forma latente manifesta-se pela presença de dados serológicos, ou seja, anticorpos específicos, com ausência quer de lesões intestinais quer de manifestações clínicas. Os pacientes que se enquadrarem neste grupo já desenvolveram no passado ou desenvolverão no futuro esta patologia, embora no momento do actual diagnóstico não apresentem manifestações clínicas
de qualquer índole. (2, 5-6, 14-15) A causa principal do subdiagnóstico da DC passa pela maioria dos pacientes apresentar a forma silenciosa. (6)
Avanços no diagnóstico da DC levam a crer que a incidência desta patologia segue um “Modelo de Distribuição de Iceberg” com os casos silenciosos a prevalecer claramente sobre os casos com sintomatologia clássica.(8-10) Um estudo recente realizado no Reino Unido numa população numerosa sugere que mais de 90% de crianças assintomáticas permanecem por diagnosticar.(9) Outros estudos sugerem que, por cada caso diagnosticado, existem oito por diagnosticar.(8) Bardella et al desenvolveram um estudo prospectivo no qual estudaram a evolução da prevalência da forma silenciosa da DC, onde verificaram que esta forma era entre 24 a 48 vezes mais frequente entre os pacientes celíacos. (1)
Clinicamente, torna-se difícil fazer uma clara e correcta identificação e classificação das manifestações associadas à DC. De acordo com a maioria da literatura consultada, optarei pela divisão em manifestações clássicas ou gastrointestinais e manifestações atípicas ou extra-intestinais. (5-6, 10-11, 15) O tipo e grau de gravidade das manifestações clínicas dependem de várias variantes como a idade do paciente, duração e extensão da doença e também da presença ou não de manifestações extra-intestinais.(11) Podem surgir alterações no modo de apresentação da doença que estarão relacionadas com o aleitamento materno prolongado e a introdução tardia do glúten, assim como com o reconhecimento de doença subdiagnosticada aliado aos avanços nos parâmetros de diagnóstico bioquímico. Geralmente, a DC aparece entre os 6 e 24 meses de idade, depois da introdução de glúten na dieta, contudo também não é raro manifestar-se entre os 10 e 40 anos de idade. (5)
Os sintomas clássicos passam por diarreia, esteatorreia,(2, 6) distensão abdominal, flatulência, edema, (8) dores e cólicas abdominais, vómitos, irritabilidade e
obstipação. (2, 4, 6, 11, 15, 30-31) O sintoma mais comum da DC é a diarreia, (6, 8, 11, 15) que aumenta e agrava proporcionalmente à progressão da agressão no jejuno. (2, 11, 15)
A DC afecta principalmente o jejuno proximal, apesar de haver casos em que todo o jejuno e até o íleo são envolvidos. (10-11, 15) Normalmente a gravidade das lesões vai diminuindo no sentido distal. (10) Nos casos em que apenas é afectado o jejuno proximal, os pacientes poderão não ter este sintoma, uma vez que a porção do jejuno distal tende a compensar a absorção dos hidratos de carbono e lípidos que sofreram digestão. (15)
A diarreia manifesta-se em aproximadamente 50% dos pacientes celíacos. Muitos deles foram já diagnosticados, previa e erradamente, com Síndrome de Cólon Irritável, com prováveis admissões hospitalares, facto que confirma a existência de vários casos de DC por diagnosticar.(8, 15)
Manifestações atípicas ou extra-intestinais referem-se a condições associadas de forma não evidente à DC mas que, pelo menos, parcialmente, podem ser evitadas com um correcto cumprimento do tratamento. (6, 8, 11, 32) Neste contexto, pode-se referir fadiga crónica, perda de peso, perda de massa não gorda, atrofia muscular, hipoproteinemia, (2, 10) atraso estaturo-ponderal na criança ou baixa estatura no adulto, anemia ferripriva, deficiência vitamínica e mineral, dispepsia, infertilidade, densidade mineral óssea reduzida, raquitismo, abortos espontâneos, desempenho escolar deficiente, elevação sérica das transaminases hepáticas, deficiência na coagulação, atraso pubertário, menarca tardia, amenorreia, artrites, estomatite aftosa, hipoplasia do esmalte dentário, alopécia e patologias do foro neurológico e psiquiátrico como neuropatia periférica, ataxia, cefaleias, epilepsia, hipotonia, depressão, ansiedade e irritabilidade. (4, 8-11, 15, 30-33)
Estudos referem que 2 a 8% de crianças e adolescentes com atraso ponderal/evolução de baixa estatura se revelam doentes celíacos. (8) De facto,
devido à insuficiente digestão e absorção dos nutrimentos, podem verificar-se deficiências vitamínicas, nomeadamente as lipossolúveis, e minerais pela mal-absorção lipídica.(8, 11, 15) A longo prazo, os pacientes podem apresentar deficiência profunda de Vitamina D levando a estados raquíticos, hipocalciémicos e de reduzida densidade óssea, como osteomalácia ou até mesmo osteoporose, (2, 8, 15) estados que acarretam dor óssea, risco de deformidades e fracturas significativamente aumentado. Este tipo de pacientes deve ser monitorizado de modo a acompanhar a evolução da densidade óssea. (2) Podem igualmente observar-se estados de dificuldade de coagulação devido à deficiência marcada de Vitamina K. Também a anemia ferripriva é uma manifestação clínica comum subjacente à fraca absorção de ferro e/ou folato. É possível verificar a ocorrência de artrites em cerca de 25% dos doentes celíacos, enquanto que a incidência de alterações no esmalte dentário já varia entre 20 a 70%. Alterações das transaminases hepáticas podem atingir até 40% dos doentes. (8)
5. Diagnóstico da DC
Estão à disposição diversos testes serológicos, não invasivos, para a determinação do diagnóstico de DC. Apesar de a importância dos marcadores bioquímicos para o diagnóstico da DC ser reconhecida, estes são pouco específicos, pelo que os indivíduos que apresentem resultados positivos nos testes de anticorpos devem ser submetidos à biopsia intestinal para confirmação do diagnóstico. (9, 11, 15)
Os testes serológicos devem ser realizados em indivíduos que, directa ou indirectamente, apresentem suspeita de DC, ou seja, com sintomas gastro-intestinais mais evidentes, ou com manifestações atípicas, como infertilidade, deficiências vitaminas ou minerais, osteoporose/osteopenia, anemia ferripriva sem causa aparente, entre outros já anteriormente descritos. (8-9, 11, 15) Também os
grupos de risco deverão ser alvo de rastreio serológico. São eles os familiares em primeiro e segundo grau de pacientes celíacos, Diabéticos tipo 1, indivíduos com défice de IgA, portadores de Síndrome de Down ou Williams, portadores de tiroidite auto-imune e doença hepática crónica. (5, 8, 10) É de salientar que, mesmo que o teste seja negativo, não exclui que mais tarde possam vir a positivar.(11)
Os testes mais indicados, dadas as suas especificidade e sensibilidade, são os anticorpos anti-endomisio (AAE) e anti-tranglutaminase tecidual (anti-tTG), ambos do tipo IgA.(10, 30, 34) A transglutaminase é uma enzima presente no endomísio e torna-se o alvo específico dos auto-anticorpos produzidos endogenamente. Diz-se por isso que é o auto-antigénio da DC. (13) A sensibilidade de ambos está perto dos 100% (98%). Já a sensibilidade do AAE chega mesmo aos 100% enquanto que a do anti-tTG fica entre os 95 e 97%.(8, 11, 34) Todavia, a decisão de escolha de um em detrimento dos dois é ainda controversa. (8-9) Os anticorpos anti-gliadina já não são recomendados devido às baixas especificidade e sensibilidade. (2, 8-9, 11, 34-35)
A deficiência em IgA é mais comum em doentes celíacos, pelo que a contagem total deste tipo de imunoglobulinas deverá ter interesse e, portanto, ser considerada em casos de suspeita de DC. Outra utilidade destes anticorpos é serem um bom instrumento de avaliação do cumprimento da dieta.(8, 30) De uma maneira geral, os anticorpos tornam-se negativos com o cumprimento do plano alimentar sem glúten.(8)
Foi recentemente criado na Finlândia um kit de diagnóstico de DC (Biocard coeliac disease test kit) cuja finalidade é a detecção do anti-corpo anti-transglutaminase num curto espaço de tempo (15 minutos). A sensibilidade do teste foi, inicialmente, de 80%, explicado pela inexperiência das enfermeiras, porém, ao longo do tempo e com a prática, foi aumentando até 96.8%. (36) Contudo, a relação custo/eficácia em relação à prevenção de complicações tardias requer ainda bastante investigação.
Como já foi mencionado, os pacientes com resultados serológicos positivos, devem realizar biopsia intestinal. Neste contexto, Rito et al defendem que a biopsia deve ser efectuada na segunda ou terceiras porções do duodeno, de modo a evitar a distorção na mucosa provocadas pelas glândulas de Brunner e a duodenite péptica. (10) Histologicamente, é possível observar-se hiperplasia das criptas assim como atrofia das vilosidades intestinais e presença de LIEs.(8-9, 11, 15)
Para melhor compreender e classificar o grau de agressão, está estabelecida uma escala – a escala de Marsh. Sendo que Marsh 0, significa intestino histologicamente normal; Marsh 1, é sinónimo de presença unitária de LIEs; em Marsh 2, consta hiperplasia das criptas e número aumentado de LIEs; por fim Marsh 3, é sinónimo de atrofia de vilosidades em qualquer grau.(8, 10) O diagnóstico de DC é consistente com Marsh 2 e 3. (8)
Recentemente, tem sido referido que é cada vez mais frequente encontrar doentes com marcadores serológicos positivos porém, com mucosa e vilosidades intestinais sem qualquer dano, que se vão danificando mais gradualmente, ao longo do tempo. Alguns estudos até sugerem que o teste serológico positivo seja um pré-diagnóstico da DC. O seguimento do plano alimentar sem glúten vai determinar a evolução das manifestações clínicas, histológicas e marcadores serológicos. Apesar de ainda haver controvérsia, os pediatras optam por este tipo de intervenção nas crianças sem atrofia das vilosidades a fim de se evitar prováveis complicações tardias. (3) É recomendado que os doentes não adoptem uma dieta sem glúten antes da realização tanto dos testes serológicos como da biopsia, a fim de evitar erros de diagnóstico.(11) O diagnóstico só é definitivo, quando, no caso de adopção de uma dieta sem glúten, há uma completa resolução dos sintomas ou melhoria histológica.(8)
Pais et al revelam que serão necessárias 3 biopsias para confirmar DC, já que no seu estudo foi o requisitado para atingir os 95% dos seus 247 doentes. Afirmam ainda que, para uma confiança de 100%, serão precisas 4 biopsias(37) Hill et al sugerem a não repetição da biopsia em doentes que reúnam estas 3 condições: 1) sintomas típicos de DC juntamente com níveis elevados de tTGou AAE; 2) biopsia com alterações histológicas características de DC (Marsh tipo 3); 3) melhoria dos sintomas e níveis diminuídos de anticorpos anti-tTG no contexto de uma dieta isenta de glúten.(14)
Depois de estabelecido o diagnóstico e implementada a dieta, é necessária a monitorização e acompanhamento do doente. Seguindo as guidelines da NASPGHAN, os testes serológicos devem ser repetidos ao fim de 6 meses. Caso se verifique diminuição dos mesmos, sinónimo de cumprimento da dieta, confirma-se o diagnóstico prévio de DC. Em situações em que os sintomas típicos concordantes com dados serológicos e histológicos sejam resolvidos, não se torna necessário repetir a biopsia duodenal. Pelo contrário, aqueles doentes que não reunirem todas as condições acima descritas, necessitam de uma segunda biopsia passados 9 a 12 meses inseridos no contexto da dieta isenta de glúten.
De uma forma geral, os pacientes respondem bem à dieta sem glúten. Todos eles devem ser alvo de reavaliação periódica (curva de crescimento, sintomas, quantificação da tTG).(14)
6. Etiologia: os vários intervenientes
A DC envolve um conjunto de factores que participam e contribuem activamente para que esta patologia se desencadeie. (8, 10) Para que tal ocorra, é necessário, além da susceptibilidade genética, a presença de um factor ambiente. (13, 15)
6.1. Genética
A DC apresenta um componente genético importante e considerável. É inclusivamente classificada como uma das patologias mais comuns com base genética associada.(11) Verifica-se uma concordância entre gémeos homozigóticos de cerca de 70 a 75%.(6) O risco de desenvolver DC no seio de famílias com 2 doentes celíacos é aproximadamente 3 vezes maior do que em famílias com apenas 1 afectado, pelo que autores sugerem que os familiares em primeiro grau de pacientes celíacos deveriam ser alvo de rastreio. (38)
A DC é um caso de hereditariedade que passa pela participação de genes do MHC HLA, assim como dos não-HLA.(5-6, 9, 13) Está plenamente esclarecido que a influência e contributo dos primeiros são predominantes em relação aos genes não-HLA. (4, 6, 9-11, 39) No entanto, ainda não está estabelecido o grau da sua influência, pois se para alguns autores, o seu contributo se limita a 40% do risco hereditário, (9) outros afirmam que afectam mais de metade da predisposição genética (6) podendo chegar aos 97%.(11)
Relativamente aos genes HLA, localizados no cromossoma 6p21, (11) considera-se os DQ2 e DQ8 como absolutamente necessários, pelo que a sua ausência exclui a hipótese de desenvolver DC.(5-6, 8, 11, 15) O alelo DQ2 é expresso em cerca de 85 a 95% dos doentes. (6, 11, 15) Porém há pacientes que possuem estes alelos mas nunca chegam a desenvolver DC. Assim, a sua presença é necessária mas não suficiente para desenvolver esta patologia. (6, 8, 15) Autores referem que doentes homozigóticos para o alelo HLA-DQB*02 tem um risco acrescido em 5 vezes para desenvolver DC, além de estar relacionado com estados mais graves de atrofia de vilosidades. (9)
Durante a última década, tem-se intensificado a pesquisa intensiva de genes não HLA relacionados com a DC. (9, 39) Porém, a sua influência não está ainda bem
esclarecida. Pensava-se que outras 5 regiões cromossómicas além HLA estavam também ligadas à DC. Porém, mais tarde, verificou-se que, apenas uma delas, localizada no cromossoma 15, tinha evidência demonstrada. Greco et al estudaram seis regiões nos cromossomas 3, 10, 11, 15 e 19, e confirmaram apenas o cromossoma 5q como factor de risco, ainda que pequeno, para a DC.(39) Mais autores avaliaram e confirmaram a potencialidade do cromossoma 5q.(15) Esta região contém muitos genes candidatos a estudo, uma vez que estão envolvidos na regulação da resposta imune como na diferenciação antigénica dos monócitos e vários precursores de interleucinas. (39)
Também vários autores têm associado à DC outros polimorfismos e patologias de origem auto-imune, procurando atribuir uma base genética comum. (6) A DC, como patologia mediada por células T, implica a participação de vários genes não-HLA na resposta inflamatória, como o PTPN22, TLA4, IL-2, IL-21 (6, 9) e IL-23R.(6)
6.2. Imunologia
O estímulo por parte dos factores externos, que actuam como antigénios, desencadeia a resposta inflamatória que se caracteriza por uma fase inata e adaptativa. (6)
A mucosa intestinal possui um complexo do sistema imunitário – GALT. É constituído por Placas de Peyer, lâmina própria, gânglios mesentéricos e células dendríticas.
Por sua vez, a transglutaminase tecidular (tTG), enzima ubíqua que transforma, em ambiente ácido, por desamidificação, a glutamina (com carga positiva) em resíduos de ácido glutâmico (com carga negativa), vê a gliadina como um excelente substrato. Esta enzima está presente no endomísio e é libertada pelas células em situações de stress ou lesão tecidual. Tem um papel crucial no controle da
homeostase e regulação do ciclo celular. (13) Os péptidos resultantes desta reacção são mais antigénicos do que o próprio glúten, estabelecendo uma ligação com alta afinidade com as moléculas de HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Deste modo, os péptidos são mais eficientemente apresentados às células T CD4. (8, 11, 15) Sem a existência da tTG, acredita-se que a gliadina seria um antigénio menos reactivo e poderia não estimular as células T tão eficazmente. (8)
Estudos prévios mostram que a afinidade dos péptidos com a molécula HLA-DQ2 é muito mais frequente, dado que requer apenas um passo na reacção de desamidificação. Pelo contrário, a molécula HLA-DQ8 exige um processo muito mais complexo, pelo que a incidência desta ligação nos doentes celíacos ronda apenas os 5%.(9)
Inicialmente, no contexto da imunidade inata, a activação induzida pelos péptidos é mediada por células T CD8+, macrófagos, células de Paneth e células dendríticas. (6, 11)
Estas últimas podem fazer a apresentação do material antigénico às células T presentes no GALT e por isso, são responsáveis pelo estabelecimento da ligação entre a imunidade inata e adaptativa. A gliadina induz uma maturação das células dendríticas, facilitando a interacção das mesmas com os linfócitos T.(6)
Por sua vez, os linfócitos intra-epiteliais (LIEs) ainda no contexto da resposta inata, são as primeiras células a detectar antigénios de origem alimentar. Existem três populações de LIEs. Localizam-se entre os enterócitos, pelo que têm contacto com o lúmen intestinal e a lâmina própria.(6, 15) Num contexto inflamatório, o equilíbrio das populações de LIEs altera-se, levando à expressão de receptores NK. Estes reconhecem mediadores inflamatórios de stress como o MIC A e B e o HLA-E e regulam a destruição dos enterócitos.(6, 11, 15) Contudo, estes mediadores apenas são expressos em enterócitos danificados, pelo que se sugere uma participação prévia dos LIEs pela secreção de IFN-γ e IL-15, em particular. A IL-15 assume um
papel de destaque. É, não só, produzida por uma população de LIEs, mas também pelas células dendríticas e células epiteliais danificadas. (6, 9-10, 40) Reforça a expressão dos receptores NK nos LIEs assim como dos mediadores MIC e
HLA-E.(6, 11, 15, 41) Razão pela qual contribui para a expansão e acumulação dos LIEs e
destruição dos enterócitos. (41) Todavia, a via de sinalização pela qual a IL-15 induz os sinais anti-apoptóticos ainda não está bem esclarecida.(10, 41) Neste contexto, Malamut et al, mostram que os sinais enviados para os LIEs em pacientes com DC refratária tipo II dependem dos factores anti-apoptóticos Bcl-2 e/ou Bcl-xL. (41) Ainda na resposta imune, uma população específica de LIEs (LIEs-γδ) pode assumir um papel protector no contexto da DC, uma vez que é fundamental para a manutenção da integridade epitelial da mucosa intestinal, através da produção de citocinas e factores de crescimento. Assim, os doentes com maior número destas células apresentarão menor inflamação e sintomatologia.
Transitando agora para o segundo tipo de resposta inflamatória, a adaptativa, pode-se dizer que esta é regulada pelos linfócitos T CD4 presentes na lâmina própria, cuja apresentação ao antigénio já foi anteriormente descrita. É considerada uma resposta imune específica, levando à libertação de IFN-γ. Outro aspecto a referir é a activação, pelos linfócitos T CD4, dos linfócitos B. Estes, por sua vez, produzem anticorpos anti-transglutaminase, anti-endomísio e anti-gliadina. (6, 8, 11, 15)
Toda esta cascata e resposta inflamatória levam à hiperplasia das criptas e atrofia das vilosidades intestinais. (6, 9, 11, 15, 41)
6.3. Factores ambientes
Acima de tudo, o glúten, presente nos cereais já anteriormente enunciados e nos seus produtos derivados, mas também as hordeínas, secalinas e aveninas, são
proteínas ricas em prolina e glutamina e representam o maior papel no âmbito dos factores ambientes, além de se revelarem um factor fundamental para o desenvolvimento de DC, (6, 9-10) facto que está na origem de uma digestão dificultada pela ausência de enzimas com actividade catabólica específica. (6, 11) Na verdade, a gliadina, especialmente a isoforma α, é a fracção ou componente mais tóxico de todas as proteínas para a mucosa intestinal. Ela assume, com grande especificidade, o papel de substrato para a tTg. Dá-se então a reacção química de transformação da glutamina em glutamato. Este como possui carga negativa, favorece a ligação a HLA DQ2 e DQ8. Neste contexto, a gliadina comporta-se como um antigénio, desencadeando uma resposta auto-imune nos pacientes celíacos.(6, 10)
Outros factores ambientes, mas que actuam de um modo protector são o aleitamento materno prolongado e a introdução tardia do glúten. (6) Por sua vez, outros autores referem que há um risco acrescido de se desenvolver DC se o primeiro contacto com o glúten for durante os primeiros 3 meses de vida ou após os 7 meses. Já outros enaltecem a importância de uma introdução gradual simultânea ao aleitamento materno. D’Amico et al vão mais além e afirmam um efeito protector de uma amamentação exclusiva nos primeiros 6 meses de vida. (11)
6.4. Outros factores
Também as infecções microbianas e os desequilíbrios da flora intestinal têm sido associados à ocorrência de DC.(6, 9) De facto, o risco de desenvolver doença celíaca é proporcional ao número de infecções gastro-intestinais antes dos 6 meses de idade, especialmente nos bebés nascidos no Verão. Crê-se que infecções frequentes por Rotavírus acarretem maior risco de desenvolver DC, no entanto, há uma certa contradição no que diz respeito às infecções por Adenovírus,
pois se por um lado, se acredita que este tem um papel central no desenvolvimento desta patologia, por outro, não se tem observado a ocorrência de anticorpos específicos contra este tipo de vírus nem reactividade cruzada entre linfócitos T específicos para a gliadina e a proteína viral.(6, 9, 42) Na verdade, algumas Bactérias Gram-negativas induzem uma secreção aumentada de citocinas pró-inflamatórias como a IL-12 e /ou o IFN-γ. Também a Shigella CBD8 e Escherichia coli CBL2 contribuem para estimular todo o processo inerente à activação Th1. Verifica-se todo um conjunto de interacções entre a gliadina, as bactérias estudadas e o INF-γ que favorecem a expressão das manifestações inerentes à DC. (42)
Um desequilíbrio da flora microbiana pode também contribuir para o desenvolvimento da DC. Estudos têm demonstrado uma diminuição de Lactobacilos e Bifidobacteria na flora dos doentes celíacos. (6)
A permeabilidade intestinal é igualmente um aspecto fisiológico que se altera no âmbito da DC. De facto, devido à deficiente e incompleta digestão das prolaminas dos cereais em questão, verifica-se uma acumulação de péptidos significativa na mucosa intestinal, facilitando o acesso dos mesmos à lâmina própria e o desencadeamento da resposta inflamatória. Por outro lado, a permeabilidade intestinal também se deve à acção de várias citocinas pró-inflamatórias, migração de células inflamatórias através do epitélio, agentes tóxicos externos, interacção bacteriana com os enterócitos ou diminuição da zonulina (proteína integrante e estabilizadora das junções apertadas) ou então, pode não ter uma causa aparente. (6, 11)
7. Tratamento
O único tratamento clinicamente comprovado é o seguimento rigoroso de uma dieta sem glúten. (2, 8-9, 11, 15, 26) Não é ainda consensual se a dieta isenta de glúten se deve aplicar apenas aos doentes sintomáticos ou de uma forma geral a todos os doentes celíacos.(12-14) Hill et al sugerem este tratamento mesmo aos doentes com poucos ou nenhum sintoma, porém com evidências histológicas, mas também a pacientes com achados histológicos e sintomas consistentes e característicos de DC; doentes com dados histológicos característicos sendo simultaneamente diabético tipo 1 ou familiar de doentes com DC já previamente diagnosticada, com ou sem sintomas associados, e pacientes com dermatite herpetiforme confirmada por biopsia de pele. (5)
Na verdade, é actualmente reconhecido a ausência de resultados que avaliem os efeitos a longo prazo de uma dieta isenta ou pobre em glúten em pacientes assintomáticos e suas repercussões na qualidade de vida. (14)
Com esta atitude, o crescimento e desenvolvimento nas crianças restabelece-se, e na fase adulta, evitam-se complicações. Após 2 semanas de iniciar a dieta, os sintomas melhoram substancialmente, enquanto que, os dados serológicos restabelecem a normalidade apenas após 6 a 12 meses.(11) Devido à mal-absorção, os doentes poderão apresentar deficiências nutricionais, como foi anteriormente referido. Assim sendo, suplementação proteica, vitamínica ou mineral, especialmente de ferro, ácido fólico e cálcio, poderá ser necessária.(8, 11) Aproximadamente após um ano de um correcto cumprimento do plano, os doentes vêm a sua composição corporal restabelecida, assim como, a densidade mineral óssea.(11)
No contexto de uma dieta totalmente isenta de glúten, os doentes devem regularmente ser acompanhados por um Nutricionista a fim de promover um
melhor esclarecimento quanto à dieta a adoptar, bem como possíveis dificuldades que lhe estão associadas, nomeadamente sobre as fontes não claras de glúten, indicações de como comprar, preparar e integrar as refeições ao longo do dia e orientações sobre como ler correctamente os rótulos. (8, 11) O Nutricionista deve também recolher uma história alimentar do doente com o objectivo de pesquisar alguma fonte oculta de glúten na dieta do doente. (8) Também é da responsabilidade deste profissional de saúde educar os familiares do doente quanto ao modo de preparação e confecção das refeições, assim como as boas práticas a ter com os utensílios de cozinha a fim de evitar a contaminação cruzada.(11, 26)
Os pacientes celíacos devem conhecer e, actualizar regularmente, as listas dos alimentos que podem ou não ingerir. Os alimentos que seguramente podem fazer parte da dieta do doente são: leite, iogurtes naturais ou de aromas, queijo, todo o tipo de horto-frutícolas, carne e peixe frescos, ovos, leguminosas, tubérculos, frutos frescos e gordos, milho, arroz, batata, tapioca e seus derivados, açúcar, mel, azeite, manteiga, sal, especiarias em ramo ou em grão, vinagre de vinho, café em grão, vinhos e espumantes. No grupo dos alimentos que devem ser excluídos fazem parte os cereais trigo, centeio e cevada e seus derivados, como pão, massa, produtos de pastelaria e confeitaria; produtos com extracto de malte de cevada ou centeio, arroz evaporado (não isento de glúten por contaminação). Também os produtos extraídos do malte de cevada e centeio, como os vários tipos de preparados de chocolate ou algumas bebidas alcoólicas, devem ser excluídos da dieta de um doente celíaco. É fundamental ter atenção às fontes não claras de glúten, como os queijos, enchidos e produtos de charcutaria, salsichas, conservas, molhos e sopas comerciais, alguns tipos de gelados e guloseimas, sucedâneos de chocolate e café, aromatizantes, espessantes, corantes e/ou outros aditivos, ou até
excipientes de medicamentos. (2, 11, 24, 26, 43) Para maior precaução, devem excluir-se os alimentos que contenham vestígios dos cereais proibidos, amido de trigo, amidos modificados (E1404, E1410, E1412, E1413, E1414, E1420, E1422, E1440, E1442, E1450), amiláceos, espessantes, sêmola de trigo, fécula (excepto fécula de batata), extractos de levedura.(43) É sempre recomendável fazer uma leitura correcta e atenta dos rótulos dos alimentos duvidosos.
Hoje em dia, já há muita variedade de produtos alimentares isentos de glúten contribuindo para uma maior variedade na dieta do doente. Contudo, estes produtos vêm acrescidos o seu preço e teor em gordura e energia, de forma a compensar o sabor,textura e aceitabilidade por parte dos doentes. Como tal, estes não devem optar por este tipo de produtos, especialmente os que têm excesso de peso. Por outro lado, este tipo de alimentos têm quantidades inferiores de vitaminas e minerais comparativamente com os produtos fortificados derivados de cereais que tentam substituir.(11) Quanto à aveia, como já havia sido referido, há uma certa controvérsia e falta de unanimidade relativamente à possibilidade da sua introdução na dieta destes pacientes. Na literatura, é predominante a opinião de que a aveia é bem tolerada pela maioria dos doentes;(2, 13-15, 28-31) por outro lado, há autores que demonstram a sua patogénese para a mucosa intestinal dos doentes celíacos.(27)
Por vezes, podem fazer-se transgressões que não são identificadas, em situações em que, os produtos alimentares não tenham uma correcta ou completa informação na lista dos ingredientes ou em situações de contaminação cruzada, que pode ocorrer em qualquer fase do processo de elaboração de uma refeição. (26)
A maioria dos países europeus aceitou o limite imposto pelo Codex Alimentarius de 20 ppm de glúten (equivalente a 6mg) por 100g de produto nos ditos isentos de
glúten e <200 ppm de glúten (equivalente a 60mg de glúten e 10mg de gliadina) por 100g de produto naqueles cujos ingredientes incluam trigo, cevada ou centeio, mas que possuem a mesma denominação. (11, 26) Contudo, este limite não é unânime e continuam a ser desenvolvidas investigações no sentido de ser encontrada uma quantidade limite segura para todos os pacientes. De facto, Akobeng and Thomas defendem que a recomendação imposta não é suficientemente protectora para todos os doentes. Segundo estes autores, o ideal seria um máximo diário de 10mg de glúten,(44) pelo que, neste contexto, foi aprovada recentemente uma revisão ao Codex Alimentarius.(9) Têm também surgido novas orientações/estratégias no tratamento desta doença, nomeadamente ao nível dos métodos para eliminar os epítopos tóxicos do glúten antes que atinjam o intestino passam pela administração de PEPs. O que se pensa ser o mais promissor e indicado é o Aspergillus níger PEP. Gianfrani et al mostraram que, através da transglutaminase microbiana, o mecanismo inflamatório naturalmente desencadeado pelo glúten, torna-se ausente.(45) Por outro lado, a administração de AT-1001, uma proteína excretada pelo Vibrio cholerae, parece reduzir os sintomas gastro-intestinais, uma vez que diminui a resposta inflamatória inata e, por conseguinte, a permeabilidade intestinal e produção de citocinas inflamatórias.(9) Ainda no contexto da resposta inflamatória, há autores que defendem a administração de antagonistas da IL-15 como uma estratégia adjacente à dieta, uma vez que esta interleucina tem um papel bastante activo na resposta inflamatória ao glúten.(30)
8. Prognóstico da DC
Em caso de incumprimento do tratamento, ou seja, do plano alimentar isento de glúten, podem surgir complicações a médio-longo prazo, nomeadamente a nível
ósseo (osteoporose e um alto risco de fractura óssea),(3, 8-9, 15) pois a densidade mineral óssea dos doentes celíacos tende a diminuir gravemente ao longo do tempo.(8-9, 31)
Estudos recentes em populações numerosas de doentes celíacos têm também demonstrado riscos significativos de sepsis e pancreatite.(46-49) De facto, Ludvigsson et al, estudaram uma população de mais de 14 000 doentes celíacos onde o risco encontrado de contrair pancreatite tem uma significância de p<0.001. (46-47)
Por outro lado, é também realçado o risco igualmente alto e significativo de os doentes celíacos contraírem sepsis por pneumococcus. Pensa-se que a alta incidência de sepsis se pode dever a um baixo metabolismo do baço que, por conseguinte, poderá levar a uma diminuição das células memória do tipo B, linha de defesa contra agentes bacterianos,(9) no entanto, estudos futuros são necessários para se compreender melhor esta associação.
Por outro lado, crianças e adolescentes que não cumprem o plano alimentar adequado podem apresentar atraso no desenvolvimento pubertário, atraso na menarca e aumento da incidência de amenorreia.(3, 15) Já na fase adulta, podem-se tornar inférteis, ter episódios de abortos espontâneos, fetos com um crescimento intra-uterino diminuído e menopausa precoce. No entanto, há estudos que levam alguma dúvida quanto à influência da DC na fertilidade e características do feto à nascença,(8, 15) pelo que se considera importante a realização de rastreio aos indivíduos que apresentam estes problemas.
A insuficiência pancreática exócrina é associada à DC desde há 50 anos atrás e é reconhecida como uma causa de diarreia crónica. (50) O mecanismo fisiopatológico desta condição é considerado multifactorial, incluindo a secreção deficiente de colecistocinina; dessincronização entre o esvaziamento gástrico, a libertação das enzimas pancreáticas e a contracção da vesícula biliar, bem como níveis
plasmáticos elevados do péptido YY em situações de grandes quantidades lipídicas intestinais.(51) Existem testes directos e indirectos validados capazes de medir esta condição e o teste da elastase fecal é um método indirecto de medir a função pancreática com uma sensibilidade situada entre os 33 e os 100% e uma especificidade de 57 a 90%.(51) Neste âmbito, normalmente, os doentes celíacos apresentam níveis baixos de elastase fecal, apesar de não ser unânime na literatura.(51-52) Ainda assim, é recomendado aos doentes com diarreia, eventualmente esteatorreia, e níveis diminuídos no teste já referido, suplementação pancreática não contínua, administrada em concordância com a gravidade e frequência dos sintomas do doente.(51)
Num outro âmbito, verifica-se, que os doentes celíacos apresentam um risco aumentado de desenvolver patologias malignas e, por conseguinte, de mortalidade, em relação à população geral. Fala-se de, nomeadamente, tumores gastro-intestinais e linfo-proliferativas, como Adenocarcinoma ou Linfoma Não-Hodgkin.(2-3, 8-10, 15, 31) Apesar de o risco destas duas patologias em particular estar aumentado no seio dos doentes celíacos, é, ainda assim, baixo. (8)
Pelo contrário, há autores que sugerem um risco diminuído de as mulheres com DC desenvolverem cancro da mama, e de uma forma geral, os doentes celíacos parecem também apresentar uma redução da incidência de cancro do pulmão. Estes dados são de extremo interesse, alegando uma possível interacção de factores genéticos, nutricionais e ambientes que poderá estar na base deste efeito protector. (3)
9. Doenças associadas
Este termo refere-se às doenças que vêem aumentada a sua frequência quando associadas à DC, grande parte delas doenças auto-imunes e cuja incidência é 3 a 10 vezes maior nos doentes celíacos do que na população geral. (8, 11, 15)
Uma delas é a dermatite herpetiforme, lesão cutânea que afecta cerca de 10 a 20% dos doentes celíacos que se caracteriza pela presença de nódulos cutâneos simétricos essencialmente nos joelhos, cotovelos, costas e nádegas. Estes nódulos correspondem a depósitos de IgA, e normalmente, este tipo de doentes sente redução nos sintomas com a adesão à dieta isenta de glúten. (8, 11)
A Diabetes Mellitus tipo 1, Doença Tiróideia, Síndrome de Sjogren’s. Doença de Adisson, Doença Hepática Auto-Imune, Cardiomiopatia, são patologias igualmente mais frequentes neste tipo de doentes do que na população em geral.
A tentativa de justificação destas associações passa pela partilha da base genética, mecanismos imunológicos e/ou tempo de exposição ao glúten. Normalmente, os pacientes sentem redução nos sintomas e até melhorias clínicas aquando da adesão à dieta isenta de glúten.(8, 11, 15, 23)
Outro tipo de doenças também bastante frequente nos doentes celíacos são as cromossómicas, nomeadamente, os Síndromes de Down, Turner e William. Como já foi referido, as recomendações consideram este tipo de doentes um grupo de risco, pelo que se deverá fazer o rastreio nos primeiros anos de vida com um seguimento e vigilância regulares. (5, 8)
10. DC associada à DM1
A DM1 é uma das doenças auto-imunes associadas à DC com uma prevalência cerca de 10 vezes superior à da população em geral. São ambas resultantes da interacção entre factores genéticos, imunológicos e ambientes, (18, 23, 51) e, apesar
de ainda não estar totalmente esclarecido, as semelhanças encontradas no contexto fisiopatológico sugerem que a etiologia de ambas pode envolver bases genéticas comuns ou semelhantes. (8, 13)
Em cerca de 90% dos casos, a DM1 é diagnosticada primeiro do que a DC. Todavia há autores que defendem que o contrário também se verifica. (8, 13, 23-24, 51) Ou seja, no desenvolvimento da auto-imunidade da DM1, há uma falha na tolerância a auto-antigénios que poderá vir do intestino. Assim, o aumento de permeabilidade intestinal em pacientes não tratados facilita a entrada de antigénios externos, predispondo e facilitando a ocorrência de outras patologias auto-imunes. Outros autores completam a teoria defendendo que a mucosa danificada dos doentes intensifica a absorção de antigénios externos.(13, 51) Observações deste tipo levam à criação da hipótese de que há uma etiologia ambiental comum em ambas as doenças, o glúten, já que a exposição a este factor pode contribuir para o desenvolvimento de ambas as doenças.(8, 13) Neste tipo de casos, o cumprimento da dieta isenta de glúten instituída precocemente, pode retardar o surgimento de DM1 nos indivíduos geneticamente pré-dispostos, facto que reforça a teoria antes descrita e defendida por vários autores.(19)
A maioria dos doentes diabéticos apresenta a forma silenciosa da DC, pelo que apenas 10% são identificados pelas manifestações clássicas.(13, 16, 20, 22) A descoberta da DM1 ocorre muitas vezes com episódios de cetoacidose metabólica, embora seja também o emagrecimento e o síndrome de poliuripolidipsia. Quando em associação com a DC, surgem hipoglicemias, diarreia crónica, anemia, emagrecimento secundário à mal-absorção,(24) e este amplo espectro de manifestações clínicas não específicas dificulta a identificação dos pacientes que necessitam de ser submetidos a rastreio.(16) Os sintomas menos óbvios característicos da forma silenciosa com a DC são frequentemente subvalorizados e
associados a um mau controlo glicémico ou até doenças tiróideias.(20) Num estudo transversal realizado por Whitacher et al foi realizado um cruzamento de casos (doentes com DC e DM1) e controlos (doentes apenas com DM1) em que se verificou a ausência de qualquer outro parâmetro clínico que sugerisse interferência da DC no controlo metabólico do diabético, (22) facto que sublinha a importância de considerar os doentes diabéticos como um grupo de risco de desenvolver DC e os incluir num programa de rastreio.
10.1. Dados Epidemiológicos
A co-existência da DC e da DM1 foi descrita pela primeira vez por Walker-Smith em 1969 (4) e tem vindo a ser, progressivamente, mais verificada. A DC apresenta uma prevalência entre a população diabética consideravelmente maior do que na população geral. A maioria dos estudos aponta para valores até os 10%, havendo relatos de 12.3 e 21%. (12, 19-21) Há ainda estudos, embora escassos, que demonstram variabilidade regional da prevalência da associação de DM1 e DC.(22)
10.2. Diagnóstico: Quando e Como?
A DC é já considerada, por vários autores, uma patologia suficientemente prevalente para que todos os doentes diabéticos tipo 1 fossem alvo de rastreio.(4, 13, 21)
De facto, defendem que não se deve aguardar por manifestações exuberantes e ditas clássicas. Referem ainda que o facto de não se dar relevância às manifestação silenciosas ou atípicas, tem contribuído para que haja ainda bastantes casos subdiagnosticados.(22-23) O argumento usado para justificar esta necessidade e importância é a prevenção da ocorrência futura de doenças malignas, conforme anteriormente descrito, (13, 20) porém, não existe ainda unanimidade quanto à relevância e necessidade de fazer rastreio em todos os
doentes diabéticos tipo 1. (12-13, 16) Uma das razões, talvez a principal, pela qual alguns autores negam a importância de fazer rastreio é a ausência de dados conclusivos sobre a melhoria do controlo metabólico da DM1 depois de retirado o glúten da dieta. (12) Os familiares em primeiro grau dos doentes diabéticos, mesmo os assintomáticos, devem também ser alvo de rastreio dada a probabilidade de desenvolverem igualmente DC. (24)
Existem evidências de que há um maior risco de desenvolver DC no seio dos doentes diabéticos tipo 1 nos primeiros anos após o diagnóstico desta última doença, constatando que a tendência da prevalência da DC é inversamente proporcional à duração da DM1, e uma vez que o doente pode inicialmente apresentar dados serológicos positivos e dados histológicos negativos, o acompanhamento e a vigilância devem ser mais frequentes de modo a intensificar a prevenção.(20, 23) A ADA e alguns estudos recomendam o rastreio anual até 3 a 5 anos após o início da DM1, já outros vão mais longe e recomendam até aos 10 anos.
O método actualmente recomendado para fazer o diagnóstico clínico é os anticorpos anti-tTG e AAE são os melhores e mais indicados dada a sua elevada sensibilidade e especificidade.(13, 16, 20, 22-23) Existem, todavia, algumas limitações ao uso do AAE em grande escala, nomeadamente o custo elevado, por ser uma técnica laboratorial muito exigente ao nível do profissional habilitado para fazer a detecção por imunofluorescência, além de ter sido observada recentemente uma correlação positiva entre o grau de atrofia das vilosidades e a positividade do teste. (16, 22)
Este anticorpo como só avalia a fracção IgA, pode induzir a detecção de falsos negativos em casos de doentes com deficiência em IgA. Assim sendo, é prudente realizar simultaneamente uma dosagem total de IgA. (12, 20, 22-23) Por esta razão, o anti-tTG tem sido sugerido, inclusivamente pela NASPGHAN, como o
melhor teste para o rastreio inicial (13, 16, 20) especialmente nos doentes diabéticos que apresentam a forma silenciosa.(16, 24) O anticorpo anti-gliadina IgA perdeu a significância que outrora teve devido às suas sensibilidade e especificidade serem inferiores. Porém, além de ser um marcador útil em crianças sintomáticas menores de 2 anos, tem também a vantagem de medir a fracção IgG e poder identificar os doentes mesmo na deficiência de IgA, facto relativamente comum no contexto dos doentes celíacos. (20, 23) Não é demais realçar que aqueles pacientes que apresentarem dados serológicos negativos devem ser alvo de novo rastreio, a realizar periodicamente, conselho partilhado pela NASPGHAN. (22) O diagnóstico apenas se confirma, mais uma vez, com biopsia intestinal com evidências de lesão histológica de grau 2 e 3 de acordo com os critérios de Marsh.(8) Segundo os critérios recomendados pela ESPGAN, é considerado indispensável, para o diagnóstico definitivo de DC, que o doente apresente pelo menos uma biopsia com alterações histológicas características com remissão clara da sintomatologia quando em dieta isenta de glúten. (23)
10.3. Etiologia da associação: factores intervenientes
Ambas as doenças são condições auto-imunes, resultante de uma interacção complexa entre factores genéticos, imunológicos e ambientes.(12, 16-18) A predisposição genética da ocorrência de DM1 é responsável por 70 a 75% do risco de desenvolvimento da doença, ficando os factores ambientes e imunológicos com os restantes 25 a 30%. Os genes do sistema HLA, especialmente os HLA-DR3 e HLA-DR4, são os mais importantes e associados à génese da DM1, mas também os genes não-HLA podem contribuir para o desenvolvimento da doença. Como é sabido e já referido, a base genética responsável por quase metade da
susceptibilidade da DC assenta essencialmente nos genes do MHC da classe II, HLA-DR3 e HLA-DQ2.
Não está ainda totalmente esclarecido se a ocorrência simultânea de ambas as doenças passa por uma base genética comum, ou se uma doença predispõe a outra. Actualmente, é aceite a primeira hipótese, na qual a associação pode ser em parte explicada pela partilha de base genética no sistema HLA DR-DQ. (4, 13, 16-17) Na verdade, foi confirmada a existência de HLA-DR3 em 88% dos pacientes diabéticos tipo 1 e doentes celíacos. (13, 19) Num estudo recente, Lavant et al afirma que um número muito limitado de alelos HLA DQA1 e HLA DQB1 parecem ser pré-requisitos para se desenvolver a reacção auto-imune. Segundo este estudo, uma expressão do alelo HLA DQB1*02 ou *0302 simultânea com o HLA DQA1*05 or DQA1*03 confere risco genético de desenvolver DC. De facto, entre 90 a 95% dos doentes celíacos partilham os alelos DQB1*02 e DQA1*05. A restante percentagem dos doentes celíacos possui simultaneamente os alelos DQA1*03 e DQB1*0302. Já entre 90 a 95% dos doentes diabéticos partilha as associações HLA DRB1*04 – HLA DQB1*0302 ou HLA DRB1*03 – HLA DQB1*020. Assim se verifica que as duas doenças estão relacionadas, geneticamente, ao sistema HLA DQA1, DQB1 e DRB1.(17)
Estes autores desenvolveram um método com o objectivo de detectar os alelos específicos ligados à DC e DM1, já referenciados. Este garante uma diferenciação dos alelos muito próxima ou mesmo de 100%. Este método requer apenas 32 ng de DNA, restrição numa digestão enzimática, electroforese por capilaridade aplicada à técnica de PCR. É vantajoso em relação aos demais, dado o seu baixo custo, resolução e interpretação rápidas, bem como pela sua sensibilidade e especificidade suficientes para uso clínico. Em termos epidemiológicos, é uma
técnica que certamente facilita e contribui para aumentar o diagnóstico de novos casos clínicos.(17)
Estudos prévios relacionam positivamente a produção de TNF-α e a etiologia tanto da DM1 como da DC. A produção e libertação aumentada de TNF-α têm sido associadas a um erro genético, ou seja, a uma transição da base guanina para a base adenina na posição –308 (-308A). A prevalência deste erro genético é mais elevada tanto nos doentes celíacos, como naqueles que também são diabéticos tipo 1. No entanto, Hermann et al negam o facto de ter influência no risco de desenvolver DC. Assim, a importância da descoberta deste erro genético está ainda por esclarecer. (18)
O glúten é, sem dúvida, o factor ambiente, mais importante no desenvolvimento da DC. Tem sido também referido factor de risco para o desenvolvimento da DM1.(8, 13)
O risco de desenvolver DC em doentes diabéticos tipo 1 parece estar relacionado com o tempo de duração de exposição ao glúten. Há autores que referem que um paciente celíaco com pré-disposição genética para DM1 necessita de muito tempo de exposição ao glúten para que a reacção auto-imune responsável pelo desencadeamento da DM1 ocorra. (13,19)
Outro factor a ter em conta é o tempo. Estudos colocam a possibilidade de a idade do diagnóstico de DM1 ser um factor a ter em conta na prevalência da DC. Crianças com diagnóstico de DM1 antes dos 5 anos de idade apresentam risco acrescido de desenvolver outras doenças auto-imunes como a DC.(16) Noutro prisma, alguns estudos sugerem uma relação entre a idade mais tardia de um primeiro diagnóstico de DC e uma maior prevalência de outros processos auto-imunes.(12)
Por último, o factor imunológico também tem a sua contribuição. Verifica-se um mecanismo de mímica molecular cruzada, no qual a gliadina ou a transglutaminase tecidual activam as células T que, por sua vez, fazem reacção cruzada com vários auto-antigénios. A resposta inflamatória pode persistir em indivíduos geneticamente predispostos e conduzir à outra doença auto-imune, a DM1. É ainda possível que a transglutaminase tecidual possa modificar outros antigénios próprios ou externos através da ligação cruzada e desta forma, gerar novos. Toda esta síntese de antigénios e anticorpos pode contribuir para o desenvolvimento de novos fenómenos auto-imunes. (13, 16)
10.4. Tratamento e sua Importância na associação destas duas
Patologias
É sabido que o paciente celíaco que não adira ao tratamento apresenta maior risco de mortalidade, o que reforça a necessidade do cumprimento do plano alimentar instituído.(24)
O aporte calórico médio deste tipo de pacientes, que ronda os 73655,472 kJ (1758 kcal), revela-se bastante insuficiente face às recomendações e necessidades. A alimentação do diabético tipo 1, como é sabido, deve ser bem repartida ao longo do dia para prevenir episódios de hipoglicemias. A distribuição diária dos hidratos de carbono passa por 15 a 20% ao pequeno-almoço, 5 a 10% no meio da manhã, 30% para o almoço, 10% para a merenda da tarde, 30% para o jantar e finalmente, 10% para a ceia que deve ser respeitada para evitar hipoglicemias nocturnas. Ao todo, deve preencher cerca de 55% do VET, conseguido basicamente à custa de arroz, milho, e/ou batata. De uma forma geral, a dieta deve ser normoproteica, normoglicídica e normolipídica. Quando as duas patologias são associadas, a adesão e o cumprimento do plano alimentar prescrito tornam-se ainda mais difícil,
