MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES

REUNIÕES DE REFLEXÃO DA REVISTA

PORTUGUESA DE FARMACOTERAPIA

A Reunião de Reflexão sobre Medicamentos Biossimilares teve como objetivo debater aspetos do enquadra-mento regulamentar europeu e nacional destes medicaenquadra-mentos e os desafios da implementação da sua utili-zação ao nível do Sistema Nacional de Saúde. No decorrer da reunião foram debatidos alguns aspetos rela-tivos à avaliação e comprovação da qualidade dos medicamentos biossimilares e as eventuais consequências clínicas resultantes do contexto da disponibilização ao doente, particularmente de alguns grupos de medi-camentos biossimilares. A reunião contou com a participação ativa e a opinião de todos os intervenientes. Este documento foi objeto de parecer por parte dos participantes na reunião, tendo sido a sua redação final o resultado de um processo de consulta realizado com o objetivo de elaborar um documento consensual.

MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES

Local: Hotel Lagoas Park, Oeiras

Contributos

António Faria Vaz – Comissão de Farmácia

e Terapêutica ARS-LVT

Armando Alcobia – Serviços Farmacêuticos

do Hospital Garcia de Orta

Carlos Fontes Ribeiro – Faculdade de Medicina

da Universidade de Coimbra/AIBILI

Carlos Gouveia Pinto – Instituto Superior

de Economia e Gestão - UTL/CISEP

Helena Canhão – Sociedade Portuguesa

de Reumatologia

João Paulo Cruz – Serviços Farmacêuticos

do Hospital de Santa Maria

José Aranda da Silva – Revista Portuguesa

de Farmacoterapia

Leopoldo Matos – Sociedade Portuguesa

de Gastrenterologia

Marta Amaral – Núcleo de Estudos de Doenças

Auto-Imunes/Sociedade Portuguesa de Medicina Interna (NEDAI/SPMI)

Nuno Miranda – Sociedade Portuguesa

de Hematologia

Paula Lago – Sociedade Portuguesa

de Gastrenterologia

48

Rosário Lobato – Faculdade de Farmácia

da Universidade de Lisboa

Viviana Tavares – Sociedade Portuguesa

de Reumatologia

Foram ainda convidadas:

Sociedade Portuguesa de Oncologia Sociedade Portuguesa de Dermatologia Sociedade Portuguesa de Senologia

Contextualização

Os medicamentos biológicos, ou biofármacos, termo que em português traduz com maior exatidão a natu-reza destes medicamentos, quando comparados com os medicamentos de síntese química, apresentam uma maior complexidade. Por serem derivados proteicos, a sua função depende da sua configuração final, que é influenciada por vários fatores. O seu processo de pro-dução consiste na seleção e clonagem de um gene, num vetor que é transferido para uma célula hospedeira, ocorrendo, posteriormente, os processos de cultura ce-lular, fermentação, purificação e, finalmente, a formula-ção e ampliaformula-ção de escala. Será deste modo expectável que diferentes processos de fabrico originem produtos com ligeiras diferenças e que, mesmo entre diferen-tes lodiferen-tes do mesmo produto, se verifique uma certa micro-heterogeneidade. Adicionalmente, estes medica-mentos sofrem diversas alterações no seu processo de

49

produção, ao longo do seu ciclo de vida, em resultado da inovação tecnológica.

Os medicamentos biológicos revolucionaram a abor-dagem das doenças de tratamento mais complexo, col-matando necessidades terapêuticas concretas e provi-denciando o prolongamento e a melhoria da qualidade de vida. Entre os medicamentos biológicos comerciali-zados na União Europeia incluem-se moléculas como a somatropina, a epoetina, o filgastrim, o interferão, a eritropoetina, a insulina, a heparina, entre outras. Contudo, estes medicamentos apresentam um custo bastante elevado e, em muitos casos, o acesso dos do-entes ao tratamento é limitado. Com a expiração de pa-tentes de medicamentos biológicos, surge no mercado espaço para que outras empresas comercializem estes produtos. Emerge, assim, o conceito de medicamento biossimilar e, a ele associado, a competitividade de mer-cado, bem como a consequente e expetável diminuição do custo destes produtos e uma maior acessibilidade por parte dos doentes.

Os primeiros medicamentos biossimilares surgem na Europa no ano de 2006. A Europa foi, com efeito, pio-neira na publicação das primeiras normas de orientação neste domínio. O enquadramento legal e científico dos biossimilares na União Europeia data de 2004, altura em que foi publicada a primeira norma de orientação, «Guideline on Similar Biological Medicinal Products», adotada em 2005. No mesmo ano foi publicado o esbo-ço das normas de orientação gerais relativas aos aspetos clínicos, não clínicos e de qualidade, adotadas em 2006. Também nesse ano teve início a publicação de normas orientadoras específicas de classe.

Em termos de desenvolvimento, os biossimilares apresentam um custo cerca de cem vezes superior ao dos medicamentos genéricos, variando o período de desenvolvimento entre sete e oito anos, por oposição a um período de dois a quatro anos para os medica-mentos genéricos.

Devido às suas caraterísticas particulares, os mentos biossimilares não são considerados medica-mentos genéricos. Importa assim salientar os aspetos que marcam esta distinção.

Um medicamento genérico carateriza-se por ser um medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas, a mesma forma farmacêutica e cuja bioequivalência com o medica-mento de referência esteja demonstrada por estudos de biodisponibilidade.

Por medicamento biossimilar entende-se um medi-camento similar a um medimedi-camento biológico ao qual foi concedida uma autorização de introdução no mer-cado, o medicamento biológico de referência. Um me-dicamento biossimilar, para ser aprovado, tem de

de-monstrar qualidade, segurança e eficácia comparáveis às do medicamento biológico original, utilizado como medicamento de referência. A posologia e a via de ad-ministração deverão ser as mesmas que as do produto de referência. Considerando as variáveis dependentes das caraterísticas moleculares e do processo de fabrico, os medicamentos biossimilares não podem ser consi-derados como medicamentos genéricos. Por esta razão, adicionalmente aos dados de qualidade, são exigidos re-sultados de estudos pré-clínicos e clínicos que demons-trem a sua segurança e eficácia.

A base do desenvolvimento de um medicamento bios-similar consite, assim, numa extensa caraterização es-trutural e funcional e na comparação do medicamento biossimilar com o de referência.

É importante realçar que nos próximos anos ocorrerá a expiração da patente de diversos anticorpos monoclo-nais, facto que, devido à complexidade deste grupo de medicamentos e ao número de patologias em que são aplicáveis, apresenta uma relevância assinalável. Os an-ticorpos monoclonais não estão limitados a uma única função, desempenhando várias funções inerentes à sua estrutura, pelo que se torna determinante, nestes casos em particular, compreender quais os procedimentos e as normas de orientação indicadas para a utilização des-tes medicamentos.

Pelas particularidades acima detalhadas, tem sido am-plamente discutida a nível das autoridades regulamen-tares do medicamento, nomeadamente a Agência Euro-peia do Medicamento (EMA), a necessidade de garantir a segurança dos doentes com a utilização de medica-mentos biossimilares. A EMA, como entidade respon-sável pela atribuição da autorização de introdução no mercado dos medicamentos biossimilares na União Eu-ropeia, não possui competências ao nível da definição da utilização destes medicamentos em cada Estado- -membro. Assim, alguns Estados-membros emitiram já recomendações relativamente à prescrição, dispen-sa e utilização local destes medicamentos.

Comparabilidade

A autorização de introdução no mercado de medicamen-tos biossimilares é obtida através de procedimento cen-tralizado, no qual a EMA avalia os medicamentos com a finalidade de autorizar a sua introdução no mercado. Os estudos de caraterização comparativa avaliam a compo-sição, as propriedades físicas, as estruturas proteicas, a pureza, isoformas ou impurezas que derivem do produ-to, assim como a atividade biológica. O processo de pro-dução entre o medicamento biológico de referência e o biossimilar pode, no entanto, apresentar diferenças. Apesar de na União Europeia os biossimilares serem equivalentes terapêuticos, a sua política de

substi-50

tuição e a sua permutabilidade constituem decisões tomadas a nível nacional, fora do âmbito das compe-tências da EMA.

Conforme o disposto no artigo n.º 10 da Diretiva 2004/27/CE, de 31 de março, que veio alterar o descrito na Diretiva 2001/83/CE, «4. Caso um medicamento biológico que seja similar a um medicamento biológico de referência não satisfaça as condições da definição de medicamento genérico, devido, em especial, às diferenças relacionadas com as matérias-primas ou a diferenças entre os proces-sos de fabrico do medicamento biológico e do medica-mento biológico de referência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequados relacionados com essas condições devem ser apresentados. A natureza e a quantidade dos dados adicionais a fornecer devem cor-responder aos critérios pertinentes (...) e às orientações circunstanciadas conexas. Não devem ser apresentados os resultados de outros ensaios constantes do processo do medicamento de referência.»

Os estudos comparativos entre o medicamento biossi-milar e o biológico de referência englobam os critérios de qualidade, segurança e eficácia que são avaliados caso a caso. Neste contexto, a qualidade foca-se na carateriza-ção físico-química e biológica, que engloba o controlo e os padrões de produção, a preparação e o processamento do produto, assim como a pureza, que deverão estar en-quadradas num determinado limite estabelecido. A es-trutura, conformação e glicosilação das proteínas afetam a eficácia (mecanismo de ação, farmacocinética e farma-codinâmica), a segurança (imunogenicidade e efeitos extra-alvo, isto é, efeitos laterais ou secundários) e a esta-bilidade. A glicosilação das proteínas permite aumentar a sua estabilidade (através da diminuição da degradação proteolítica, oxidação, ligações cruzadas, precipitação, inativação cinética, agregação, desnaturação por alte-rações de pH, química ou térmica). Este facto é crucial, uma vez que a instabilidade proteica pode originar uma resposta imunitária exacerbada.

O fabricante do medicamento biossimilar tem de proce-der ao desenvolvimento do processo de fabrico na sua to-talidade, desde a seleção da linha celular até à produção. Estas atividades são realizadas sem o pleno acesso ao his-torial do desenvolvimento do medicamento original. Por conseguinte, o potencial das diferenças entre um medi-camento biológico inovador e um biossimilar é necessa-riamente maior do que entre um medicamento biológico antes e após a implementação de uma alteração no seu fabrico, também esta suscetível de introduzir micro-hete-rogeneidade entre diferentes lotes de uma mesma marca. Quaisquer diferenças no perfil de segurança ou de efi-cácia entre o medicamento de referência e o biossimilar têm, assim, de ser justificadas. Salienta-se ainda que as

modificações introduzidas com o intuito de melhorar a eficácia não são aceites, isto é, o conceito de biossimi-lar distingue-se do conceito de simibiossimi-laridade superior (biosimilar ≠ biobetter). Esta exigência não impossibilita,

contudo, o medicamento biossimilar de apresentar superioridade em parâmetros de qualidade, nomea-damente ao nível da forma farmacêutica e das condi-ções de conservação.

De acordo com o redigido no ponto 4 da Parte II do Ane-xo I da Diretiva n.º 2003/63/CE, de 25 de junho, «(...) Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamen-tos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementa-res, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico. Caso um medicamento biológico (...) que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma auto-rização de introdução no mercado na Comunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de ter-minado o período de protecção de dados, deve ser apli-cada a abordagem que se segue: A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3 (dados farma-cêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por da-dos de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, da-dos toxicológicos e outros dada-dos não clínicos e clínicos apropriados) serão determinados caso a caso; Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 será decidida pela autoridade competente, atendendo às ca-racterísticas específicas de cada medicamento individu-almente. Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoras publicadas pela Agência, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a seguran-ça do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separada-mente para cada uma das indicações requeridas.» A «similaridade» é então avaliada através de estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, sendo utiliza-dos marcadores farmacodinâmicos para demonstrar se o mecanismo de ação é ou não sobreponível. A eficácia deve ser demonstrada em pelo menos uma das indica-ções do produto de referência, podendo eventualmente ser extrapolada para outras indicações. A extrapolação é, obrigatoriamente, avaliada caso a caso. Por outro lado, a segurança deve incluir um plano de gestão de risco robusto, a caraterização dos riscos deve ser bem funda-mentada, podendo ser incluídos dados de segurança do medicamento biológico de referência.

51

Imunogenicidade

A avaliação da imunogenicidade é fulcral quando se fala de medicamentos biológicos e, consequentemente, de biossimilares. Ao contrário dos convencionais, estes medicamentos, por serem derivados proteicos, possuem uma maior capacidade para desencadear reações imuno-lógicas indesejáveis. Assim, o sistema imunitário pode reconhecê-los como elementos estranhos ao organismo e desenvolver uma resposta imunológica, razão pela qual são exigidos estudos de imunogenicidade. A duração do estudo de imunogenicidade tem de ser justificada e, nos casos de administração crónica do medicamento, é ne-cessário acompanhar os doentes durante um ano. Con-vém ter presente que o mesmo medicamento, para dife-rentes indicações terapêuticas e vias de administração poderá apresentar perfis de imunogenicidade distintos e que a própria população de doentes à qual o produto é administrado poderá influenciar o perfil de imunogeni-cidade. A ausência destes dados para uma determinada indicação deverá ser justificada. A biossimilaridade de um produto que apresente uma imunogenicidade supe-rior poderá assim ser questionável, não se verificando o mesmo com a situação inversa.

O facto de na prática clínica, em certas áreas terapêuti-cas, as opções de tratamentos serem muitas vezes escas-sas, e de ser inviável o retorno a uma terapia inicialmente seguida, induz nos médicos uma preocupação acrescida com a minimização das possibilidades de ocorrência de imunogenicidade que venham a motivar a obrigatorieda-de obrigatorieda-de alteração da terapêutica a que o doente está sujei-to. Procura-se assim retardar o momento em não haverá mais nenhuma alternativa terapêutica para o doente que já não responde às anteriormente administradas. Esta é uma preocupação acrescida que poderá condicionar a utilização de medicamentos biossimilares, designada-mente em doentes já estabilizados. Importa, no entanto, realçar que a imunogenicidade não é um problema exclu-sivo dos medicamentos biossimilares, podendo verificar--se diferentes respostas a diferentes lotes do medicamen-to original, nomeadamente após alterações no respetivo processo de fabrico.

Denominação ou Nomenclatura

Em termos de exigência legal, para efeitos de aprovação, a denominação dos novos medicamentos biossimilares obedece às mesmas regras dos restantes medicamentos, podendo consistir numa marca ou no nome da substân-cia ativa seguido do nome do titular da AIM.

No âmbito da utilização prática dos medicamentos bios-similares, é debatida a questão relativa à nomenclatu-ra que deverá ser adotada panomenclatu-ra estes medicamentos, sendo recomendado que seja avaliada a possibilidade

de implementar uma denominação para os medica-mentos biossimilares que permita uma distinção en-tre estes mais clara do que a que existe atualmente para os medicamentos genéricos.

Com o intuito de assegurar que em todos os níveis do circuito da prestação de cuidados de saúde é possível identificar com segurança qual o medicamento que é administrado aos doentes, é proposta uma nomencla-tura distinta para os medicamentos biossimilares, de-signadamente que permita garantir a rastreabilidade da marca utilizada. Esta diferenciação permitiria ga-rantir o melhor funcionamento do sistema de farma-covigilância implementado, evitando que uma reação adversa ocorrida com um medicamento biossimilar fosse imputada ao medicamento biológico original, ou vice-versa, com todas as consequências negativas que traria à recolha de informação de segurança sobre os medicamentos em causa.

Atualmente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda apenas que o medicamento biossimilar deve recorrer a uma marca distinta. No entanto, o grupo da OMS International Nonproprietary Names Group reconheceu recentemente que a abordagem atual da OMS sobre a denominação comum interna-cional para medicamentos biossimilares poderá não ser viável a longo prazo.

Perfil de Segurança

A recente legislação de farmacovigilância, definida no Regulamento 1235/2010, veio trazer uma nova filo-sofia a esta área, na medida em que as atividades de farmacovigilância passaram a ter um enfoque na mi-nimização dos riscos inerentes à utilização dos medi-camentos, em oposição à simples deteção e avaliação dos problemas de segurança.

Os biossimilares, à semelhança dos medicamentos biológicos e de outros medicamentos, nomeadamen-te as novas substâncias ativas aprovadas, ou medi-camentos cujos dados de pós-autorização assim o exijam, serão sujeitos a monitorização adicional, com obrigatoriedade de submissão de relatórios periódi-cos de segurança e de um plano de gestão de risco, constando de uma lista elaborada, publicada e geri-da pela Agência Europeia do Medicamento e sendo assinalados, quer no resumo das caraterísticas do medi-camento quer no folheto informativo, por um triângulo equilátero invertido de cor preta e com a menção «Este medicamento está sujeito a monitorização adicional».

O perfil de segurança dos medicamentos biossimilares, após a concessão da autorização, é continuamente moni-torizado. São aplicáveis as medidas de farmacovigilância de rotina e, eventualmente, medidas adicionais que

de-52

verão ser definidas no plano de gestão de risco de cada produto, individualmente. A imunogenicidade deverá sempre constar no plano de gestão de risco dos biossi-milares. Em termos de rastreabilidade, para fins de far-macovigilância, a designação por denominação comum internacional é marcadamente insuficiente, devendo ser indicados o nome comercial e o número do lote nas noti-ficações de suspeita de reação adversa medicamentosa, à semelhança do que é exigido para todos os medicamen-tos biológicos.

Tem sido destacada a necessidade de uma vigilância pós--comercialização rigorosa e em larga escala, bem como a realização de estudos de pós-comercialização que per-mitam aferir a segurança efetiva dos medicamentos bios-similares. A recolha e análise dos dados de segurança dos medicamentos biossimilares revestem-se de particular importância na monitorização da incidência de efeitos adversos raros, mas de grande gravidade.

Adicionalmente, será importante a realização de estudos de segurança pós-autorização em populações distintas, dado que o perfil de toxicidade dos medicamentos e as sequelas resultantes dos efeitos adversos ocorridos po-derão ser distintos nas diferentes populações.

Os medicamentos biológicos pertencem assim, pelas suas características, ao grupo de medicamentos sujeitos a uma motorização mais apertada por parte da EMA, sendo obrigados a cumprir as exigências das autorida-des em termos da constante monitorização do perfil de segurança do medicamento, através do recurso às dife-rentes ferramentas instituídas, nomeadamente planos de gestão de risco, estudos de segurança pós-autorização, entre outros.

Permutabilidade

Uma das questões essenciais em debate prende-se com a possibilidade da permutabilidade de diferentes medi-camentos biológicos ser eventualmente efetuada sem o conhecimento do médico prescritor e do doente. As diferenças entre um medicamento biológico original e um biossimilar acima apontadas podem representar um risco de segurança para o doente caso ocorra a permu-tabilidade entre o medicamento de referência e o biossi-milar sem um rigoroso controlo e supervisão médica. O direito do doente a ser informado levanta importantes questões éticas, tendo em conta a posição atual da EMA quanto à permutabilidade entre estes medicamentos e o conhecimento limitado do perfil de segurança dos novos medicamentos biossimilares. Por outro lado, o médico apenas poderá responsabilizar-se pela imple-mentação das medidas de segurança que uma permuta implica se tiver pleno conhecimento quanto ao exato fármaco a administrar.

Estas decisões terão naturalmente importantes reper-cussões no funcionamento dos sistemas de farmaco-vigilância implementados, tanto para os medicamen-tos biológicos originais como para os medicamenmedicamen-tos biossimilares.

Em suma, deverá ser sempre tido em conta que o risco em termos de segurança ou a perda da eficácia resultantes da permutabilidade do medicamento biológico original com o biossimilar, ou vice-versa, ou ainda entre biossimi-lares, não deve ser superior ao risco inerente à utilização isolada do medicamento originalmente administrado.

Extrapolação de Indicações

Terapêuticas

Por último, tem igualmente sido alvo de uma importan-te discussão nos meios académicos e a nível das autori-dades reguladoras do medicamento a extrapolação das indicações terapêuticas aprovadas para os medicamen-tos biossimilares, tendo em conta as diferenças rele-vantes que existem entre estes medicamentos e os medicamentos genéricos e quais as exigências regu-lamentares a definir de forma a garantir a utilização em segurança destes produtos.

Relativamente à posição da EMA nesta matéria, a título de exemplo, uma das normas orientadoras emitidas por esta agência relativa aos medicamentos biossimilares constituídos por anticorpos monoclonais, «Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical is-sues», refere que «a extrapolação de dados clínicos de eficácia e segurança para outras indicações terapêuticas do anticorpo monoclonal de referência, não estudada especificamente durante o desenvolvimento clínico do medicamento biossimilar, é possível, com base nos re-sultados da evidência global obtida através do exercício de comparabilidade e mediante a apresentação de uma justificação adequada».

Desta forma, existindo a possibilidade da extrapolação de indicações terapêuticas de acordo com as condições definidas pelas normas orientadoras da EMA, a decisão final relativa à extrapolação de indicações terapêuticas para cada medicamento biossimilar, tendo em conta as especificidades de cada molécula e das patologias a que se destina, terá necessariamente de ser alvo de uma ava-liação caso a caso.

A possibilidade de extrapolação de indicações terapêuti-cas em medicamentos biossimilares é, assim, um assun-to de extrema complexidade. Tanassun-to as normas da EMA como as da FDA exigem uma justificação científica só-lida que se traduz na realização de um ensaio clínico na indicação terapêutica principal, no conhecimento do me-canismo de ação, e na confirmação se este é extrapolável

53

para outras patologias, na identificação dos alvos bioló-gicos e na demonstração de segurança em diferentes po-pulações. Contudo, ao contrário da FDA, a EMA exige a inclusão de populações homogéneas no estudo do medi-camento biossimilar, com a finalidade de evitar a variabi-lidade e permitindo aumentar a robustez do estudo. No entanto, é importante considerar a dificuldade em definir populações homogéneas, dado que em muitas situações a própria manifestação da doença é heterogénea.

A extrapolação de indicações terapêuticas poderá exis-tir, desde que o mecanismo de ação do medicamento seja conhecido e idêntico em todas as indicações clínicas. Adicionalmente, é exigido um exercício de comparabi-lidade para o alvo biológico entre os dois fármacos em estudo. Tem assim de ser demonstrada a sobreposição da ligação aos recetores, enzimas ou transportador e das curvas de concentração-efeito. São também avaliadas a comparabilidade farmacocinética e a comparabilidade farmacodinâmica em diferentes populações. Uma das questões que se coloca, relativamente à farmacocinéti-ca, consiste na avaliação da importância da definição de uma margem superior e inferior para a bioequivalência terapêutica, e não apenas de uma margem superior. O ensaio clínico submetido pode ter como objetivo a de-monstração de equivalência terapêutica ou de não inferio-ridade. Para que haja extrapolação, é recomendável a reali-zação de um ensaio de equivalência terapêutica, dado este comportar uma margem de inferioridade e de superiorida-de. Não obstante, a submissão de um ensaio de não infe-rioridade é possível, mediante uma justificação robusta. Neste âmbito, a OMS considera que poderá haver ex-trapolação desde que o mecanismo de ação para as diversas indicações clínicas seja conhecido e que seja realizado um ensaio clínico sensível, que permita aferir a eficácia e a segurança, nomeadamente em termos de imunogenicidade.

A extrapolação de dados é por vezes condicionada, sendo nomeadamente a extrapolação de dados de imunogeni-cidade apenas aceitável de grupos de doentes e situações clínicas de maior risco para grupos de menor risco. Assim, será em vários casos questionável a aprovação automática para o medicamento biossimilar das mes-mas indicações do medicamento original, devendo ser automaticamente aprovadas apenas as indicações com segurança e eficácia clinicamente demonstradas.

Reflexões Finais

Esta é uma área em que se regista uma grande rapidez no que se refere ao desenvolvimento de novos medica-mentos biológicos, inovação farmacêutica e identifica-ção de biomarcadores, o que se traduz em claras vanta-gens, mas também em desafios adicionais.

O debate realizado sobre este tema permitiu, em pri-meiro lugar, identificar algumas lacunas no âmbito do enquadramento regulamentar dos medicamentos bio-lógicos, nomeadamente no que diz respeito à emissão de recomendações a nível nacional para a sua prescri-ção, dispensa e utilização.

Deve ter-se em conta que a utilização eficaz e segura de um fármaco é o resultado da conjugação de três fa-tores: o doente e as restantes terapêuticas envolvidas, a patologia, cujo mecanismo de ação pode não estar to-talmente esclarecido, e finalmente o medicamento. O exercício de comparabilidade que antecede a introdu-ção de um medicamento biossimilar no mercado procu-ra, naturalmente, isolar apenas as questões inerentes ao próprio fármaco. No entanto, as conhecidas limitações dos ensaios clínicos impossibilitam a deteção de todas as questões de segurança relevantes antes da exposição massiva de um medicamento.

A extrapolação de indicações terapêuticas não é, assim, possível em todas as situações nem transversal a todas as áreas terapêuticas. Esta prática será aceitável nas si-tuações em que o mecanismo de ação biológico é bem conhecido e foram efetuados estudos de farmacocinéti-ca e farmacodinâmifarmacocinéti-ca com marfarmacocinéti-cadores reconhecidos. No entanto, muitas vezes estas condições não estão infelizmente reunidas, havendo por vezes um desco-nhecimento do próprio mecanismo da patologia. Por outro lado, a decisão da adequação da substitui-ção do medicamento deve ter fundamento clínico, confirmado por estudos de segurança, devendo o do-ente ser envolvido no processo.

É ainda reconhecida a necessidade de implementar nas unidades de saúde a nível nacional um sistema que permita a rastreabilidade dos lotes de medica-mentos biológicos utilizados não apenas na fase de aquisição, mas no fornecimento e administração ao doente, pois só deste modo será possível garantir o seguimento fidedigno das questões de segurança de-tetadas. Um dos caminhos a seguir poderá ser a ex-pansão dos sistemas de registo de utilização dos me-dicamentos biológicos a nível nacional.

A diminuição do custo dos medicamentos biológi-cos tem um impacto favorável nos orçamentos dos Estados para a saúde, possibilitando uma maior sus-tentabilidade dos respetivos sistemas de saúde. Por outro lado, esta concorrência poderá constituir um estímulo à produção contínua de inovação por parte dos fornecedores. O desenvolvimento de medicamen-tos biossimilares poderá, assim, permitir o desenvol-vimento de processos de fabrico dotados de maior eficiência e a disponibilização de fármacos de menor custo (incluindo os originais). A poupança verificada

54

permitirá a transferência de investimento para medi-camentos biológicos mais avançados, continuamente desenvolvidos.

Alguns dados relativos ao grau de poupança obtido com o aumento da utilização de medicamentos bios-similares na Europa e nos Estados Unidos da Améri-ca revelam que a redução de custos poderá não ultra-passar um valor entre 15 e 30 por cento, em contraste com uma redução de 80 a 90 por cento obtida histori-camente com os medicamentos genéricos.

Por outro lado, a redução do preço dos medicamentos originais pode vir a condicionar a implementação dos medicamentos biossimilares no mercado, na medida em que as unidades de saúde poderão privilegiar os medicamentos originais, se disponibilizados a preços idênticos, pelo seu perfil de segurança melhor conhe-cido, designadamente em doentes adequadamente estabilizados.

Não podendo ser excluídos do debate em curso os importantes benefícios económicos resultantes da re-tenção de custos com os cuidados de saúde que a dis-ponibilização dos medicamentos biossimilares per-mitirá alcançar, será certamente essencial a definição dos parâmetros de utilização destes medicamentos, tendo em vista a garantia da segurança dos doentes e a eficiente recolha de informação de segurança. Torna-se, deste modo, fundamental promover a re-avaliação periódica dos medicamentos biológicos, incluindo a sua relação custo-efetividade. Adicional-mente, é também necessário e desejável o estabeleci-mento de orientações baseadas em critérios clínicos e económicos que promovam a equidade no tratamento dos doentes nas diferentes unidades de saúde do país. Interessa pois reter que, nesta área, a complexida-de, a variabilidade e a incerteza existirão sempre. Assim, perante a inevitável, mas também desejável, disponibilização de medicamentos biossimilares, o importante será gerir adequadamente os fatores con-dicionantes, com o objetivo de minimizar possíveis consequências negativas, garantindo acima de tudo a salvaguarda do interesse dos doentes.

Bibliografia Recomendada

- American College of Rheumatology position statement subject: Biosimilars. Committee on Rheumatologic Care; 2012.

- Barroso S, Coutinho J, Damasceno M, Dinis J, Forjaz de Lacerda J, Gervásio H, Leal da Costa F, Pereira AM, Parreira A, Principe F, Rodrigues H, Sá A, Teixeira A. Biossimilares em oncologia. Acta Med Port. 2009;22:203-206.

- Better access to medicines for patients in Europe – Press memo, European Commission; 2013 Abr 18.

- Borget I, Grivel T. Biosimilars and medico-economic aspects.

Bull Cancer. 2010 Mai;97(5).

- Ciclo de Conferências do INFARMED, I.P. «Medicamentos Biossimilares – Presente e Futuro»; 3 de abril de 2013 e 15 de maio de 2013.

- Comparative analysis of 2008 EMA Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) against 2012 version.

- Concept paper on the revision of the guideline on similar biological medicinal product. 2011 Nov 17. EMA/CHMP/ BMWP/572643/2011. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Disponível em www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/11/ WC500117987.pdf.

- Cornes P. The economic pressures for biosimilar drug use in cancer medicine. Target Oncol. 2012;7(Suppl 1):S57-67.

- Crommelin D, Bermejo T, Bissig M, Damiaans J, Krämer I, Rambourg P, Scroccaro G, Strukelj B, Tredree R. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular-weight pharmaceuticals. The European Journal of Hospital Pharmacy Science. 2005;11(1):11-17.

- Declerck PJ. Biosimilar monoclonal antibodies: a science-based regulatory challenge. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(2):153-156. - Diretiva 2003/63/CE da Comissão, de 25 de junho de 2003. Jornal Oficial da União Europeia. L 159/46-L 159/94.

- Diretiva 2004/27/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004. Jornal Oficial da União Europeia. L 136/34-L 136/57. - Dörner T, Strand V, Castañeda-Hernández G, Ferraccioli G, Isaacs JD, Kvien TK, Martin-Mola E, Mittendorf T, Smolen JS, Burmester GR. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. Publicado online: 2012 Dez 18; 00:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202715.

- Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biosimilars of Biological Drug Therapies. Regulatory, Clinical and Commercial Considerations. Drugs. 2011;71(12):1-10.

- Dranitsaris G, Dorward K, Hatzimichael E, Amir E. Clinical trial design in biosimilar drug development. Invest New Drugs. 2012 Nov 17. DOI 10.1007/s10637-012-9899-2.

- Ebbers HC, Muenzberg M, Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(11):1473-1485.

- EGA Biosimilars handbook. 2.ª ed. SAGE; 2011.

- EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. CHMP-EMA (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010). 2012 Mai 30.

- EMA Procedural advice for users of the Centralised Procedure for Similar Biological Medicinal Products applications (EMA/940451/2011). CHMP-EMA. Mar 2013.

- EuropaBio welcomes EMA revised Questions and Answers on Biosimilars. Press statement: 2012 Out 1. Biosimilars Topic Leader – EuropaBio.

hematology-55

oncology: G-CSF. Targ Oncol. 2012;7(Suppl 1):S29-S34.

- Gonçalves, J. Medicamentos biológicos versus biossimilares. Jornal do 12.º Simpósio APFH 2008. Produção JAS Farma para Amgen; 2009 Jan.

- Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use. 2012 Mai 24. EMA/ CHMP/BMWP/86289/2010. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Disponível em www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_ content_000408.jsp&mid=WC0b01ac058002958c.

- Guideline on Similar Biological Medicinal Products. Chmp/437/04. Londres, 2005 out 30. Committee for Medicinal Products for Human Use (Chmp).

- Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (Sbps). Expert Committee On Biological Standardization. Genébra, 2009 Out 19-23. World Health Organization 2009. - Healthcare Industries – Platform on access to medicines in Europe. - http://ec.europa.eu/enterprise/newsroom/cf/itemdetail. cfm?item_id=6581&lang=en&title=Better-access-to-medicines-for-patients-in-Europe. - http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/ competitiveness/process_on_corporate_responsibility/platform_ access/index_en.htm.

- International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Q5E; 2004. Disponível em www.ich.org/ fileadmin/Public_Web_Site/ ICH_Products/Guidelines/Quality/ Q5E/Step4/ Q5E_Guideline.pdf.

- Miletich J, et al. Biosimilars 2.0 Guiding principles for a global “patients first” standard. MAbs. 2011 Mai-Jun;3(3):318-25. Epub 2011 Mai 1.

- Kay J. Biosimilars: a regulatory perspective from America. Kay Arthritis Research & Therapy. 2011;13:112.

- Lapadula G, Ferraccioli G. Biosimilars in rheumatology: pharmacological and pharmacoeconomic issues. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(Suppl. 69):S102-S106.

- Lee JF, Litten JB, Grampp G. Brief review: Comparability and biosimilarity: considerations for the healthcare provider. Current Medical Research & Opinion. 2012;28(6):1053-1058.

- Lietzan EF, Sim LE, Alexander EA. Biosimilar Naming: How Do Adverse Event Reporting Data Support the Need for Distinct Nonproprietary Names for Biosimilars? The food and drug law institute. 2013 Mar 27;3(6):1-20.

- Maia L, Hering A, Mesquista MR. Biossimilares – os novos medicamentos biológicos. Mundo Farmacêutico. 2008 Mai-Jun:49-50.

- McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. Landes Bioscience. 2011 Mar-Abr;3(2):209-217.

- Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008;19:411-19.

- Mikhail A., Farouk M. Epoetin Biosimilars in Europe: Five Years On. Adv Ther. 2013;30(1):28-40.

- Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). Doc. Ref. EMEA/74562/2006 Rev. 1. European Medicines Agency; 2008 Out 22.

- Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMA/837805/2011. 2012 Set 27. - Scheinberg MA, Kay J. The advent of biosimilar therapies in rheumatology—“O Brave New World”. Nat. Rev. Rheumatol. 2012;8:430-436. Publicado online: 2012 Jun 5; doi:10.1038/ nrrheum.2012.84.

- Schellekens H. Biosimilar therapeutics-what do we need to consider? NDT Plus. 2009;2:i27-36.

- Schneider C. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3).

- Schwartz EL, Gould AJ. Entry and access expectation for biosimilars in the United States. Value in Health. 2012;15:A1-A256.

- Simoens S. Biosimilar medicines and cost-effectiveness. Clinicoecon Outcomes Res. 2011;3:29-36.

- Vulto, Crow S. Risk management of biosimilars in oncology: each medicine is a work in progress. Targ Oncol. 2012;7(Suppl 1):S43-S49.

- Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Giezen TJ. Biosimilars: what clinicians should know. Blood – the American Society of Hematology. Pré-publicado online: 2012 Out 23:1-29: doi:10.1182/blood-2012-04-425744.

- What you Need to Know about Biosimilar Medicinal Products – A Consensus Information Document, European Commission 2013.