ANÁLISE DE CUSTO-EFETIVIDADE DO APIXABANO VS. ENOXAPARINA NA PREVENÇÃO DO TROMBOEMBOLISMO VENOSO APÓS ARTROPLASTIA ELETIVA DA ANCA OU JOELHO

ANÁLISE DE CUSTO-EFETIVIDADE

DO APIXABANO

_{VS. ENOXAPARINA}

NA PREVENÇÃO DO TROMBOEMBOLISMO

VENOSO APÓS ARTROPLASTIA ELETIVA

DA ANCA OU JOELHO

Resumo

Este artigo apresenta os resultados de um estudo de custo-efetividade do apixabano versus enoxaparina na

prevenção do tromboembolismo venoso após cirurgia ortopédica da anca e do joelho. O estudo de avaliação económica, conduzido na perspetiva do Serviço Nacional de Saúde, com um horizonte temporal de três me-ses, adotou um modelo analítico na forma de uma árvore de decisão. Os dados de efetividade clínica foram recolhidos a partir de estudos experimentais prospetivos e controlados, que comparavam diretamente as al-ternativas em análise, tendo os dados de consumo de recursos sido obtidos a partir da bibliografia disponível, bem como a partir da consulta a peritos. O custo unitário dos recursos foi obtido a partir da Tabela Nacional dos Grupos de Diagnóstico Homogéneos (Portaria n.º 839-A/2009, de 31 de julho) e do catálogo da Adminis-tração Central da Sistema de Saúde (ACSS). O apixabano foi a alternativa dominante quando comparado com a enoxaparina, tendo-se verificado esta dominância para ambos os tipos de cirurgia analisados – PTA e PTJ. Palavras-chave: apixabano, enoxaparina, custo-efetividade, tromboembolismo venoso, artroplastia eletiva da anca, artroplastia seletiva do joelho

Abstract

This research paper summarizes the results of the cost-effectiveness study of apixaban vs enoxaparin, in

the prevention of venous thromboembolism, after knee and hip orthopedic surgery. The cost-effective-ness analysis, performed assuming the National Health System perspective, and considering a time hori-zon of three months, adopted an analytical decision model in the form of a decision three. The data associ-ated with clinical effectiveness was retrieved from prospective, controlled clinical trials, that compared head-to-head apixaban and enovaparin. Clinical practice and resource use were derived from literature, and validated with an clinical expert. The unit cost associated to the health resources was based in official data sources from the Portuguese Health Ministry (Portaria nº 839-A/2009, de 31 de julho; INFARMED; and ACSS). For knee replacement therapy, apixaban was the dominant option, when compared to enoxaparin. Apixaban was a dominant alternative when compared with Enoxaparin for both types of orthopedic surgery. Keywords: apixaban, enoxaparin, cost-effectiveness, thromboembolism, knee and orthopedic surgery, hip or-thopedic surgery

Óscar Lourenço

Health Technology Assessment Centre, AIBILI, Coimbra. Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra

Francisco Batel-Marques

Health Technology Assessment Centre, AIBILI, Coimbra. Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra João Carrasco Bristol-Myers Squibb Mónica Inês Pfizer 8

Introdução

Os doentes submetidos a cirurgia ortopédica da anca e do joelho representam um grupo de risco para a

ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV)1_.

Cer-ca de metade destes doentes são afetados por trom-bose venosa profunda assintomática (TVP), embora muitos destes eventos se resolvam sem complicações a longo prazo. O TEV sintomático ocorre frequente-mente após a alta hospitalar, sendo nestes doentes a causa mais frequente de re-hospitalização. A admi-nistração de terapêutica tromboprofilática durante a hospitalização constitui um padrão usual de prá-tica clínica desde há cerca de duas décadas, e o seu objetivo é a redução da morbimortalidade associada ao tromboembolismo venoso (TEV), que é caracteri-zado por um assinalável peso económico e social. De entre as opções terapêuticas disponíveis contam-se as heparinas de baixo peso molecular – consideradas padrão terapêutico –, o fondaparinux, os antagonis-tas da vitamina K, um inibidor direto da trombina, o dabigatrano e o rivaroxabano, ambos inibidores do fator Xa da coagulação. Os últimos, fármacos de mais recente introdução no mercado, além de constituí-rem alternativas de administração oral, reivindicam, documentadamente, relações benefício/risco mais favoráveis face ao comparador natural, a heparina de baixo peso molecular. Assim, o presente estudo avalia as relações de custo-efetividade do apixabano (2,5 mg bid) face à enoxaparina (40 mg qd), uma heparina de baixo peso molecular, na prevenção de acontecimentos TEV em doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho.

Métodos

As técnicas de análise adotadas neste estudo foram a análise custo-efetividade e a análise custo-utilidade. As métricas usadas para medir todas as consequên-cias dos medicamentos em avaliação foram os anos de vida ganhos e anos de vida ajustados pela qualidade de vida (AVAQ). A população-alvo foi constituída por doentes adultos, de ambos os sexos, que foram submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho. Na análise considerou-se que a idade média em que os doentes foram submetidos à cirurgia foi de 66 anos para o caso da artroplastia da anca e 69 anos para o caso do joelho2_{. O horizonte temporal considerado}

da análise é de três meses (90 dias), dividido em dois períodos distintos: a) o período em que o doente está em profilaxia com a terapêutica anticoagulante; b) o período pós-profilático.

Este horizonte temporal foi considerado o mais adequado, visto que corresponde ao período de

tempo em que é possível estabelecer uma relação de causa-efeito entre a terapêutica anticoagulante e os principais riscos a que os doentes submetidos a pró-tese total da anca (PTA) ou própró-tese total do joelho (PTJ) estão sujeitos, designadamente

tromboembo-lismo venoso (TEV), hemorragias ou morte3-5_{. Dada}

a curta duração do horizonte temporal, neste estudo de avaliação económica não se procede a qualquer atualização, quer de custos quer de resultados. A perspetiva adotada para a medição dos custos e das consequências é a do Serviço Nacional de Saúde. Esta perspetiva de análise, sendo menos abrangente que a perspetiva da sociedade, permite obter estimativas de custos e de consequências próximas daquelas que se obteriam com a perspetiva da sociedade, uma vez que o maior volume de recursos consumidos asso-ciados à prevenção e tratamento do TEV, bem como dos potenciais efeitos adversos das terapias anticoa-gulantes, nomeadamente as hemorragias, ocorrem no âmbito dos serviços prestados pelo SNS 2_.

O modelo analítico de decisão tinha como objetivo avaliar a relação de custo-utilidade do apixabano (2,5 mg bid) face à enoxaparina (40 mg qd) na pre-venção de TEV após cirurgia de prótese total da anca ou cirurgia de prótese total do joelho.

Modelo Analítico de Decisão

De acordo com Briggs e col6_{, a estrutura do}

mode-lo de decisão deve ser consistente com os diversos aspetos-chave da avaliação económica, nomeadamen-te a perspetiva de análise, o horizonnomeadamen-te nomeadamen-temporal ado-tado para a medição de custos e de consequências, as-sim como a(s) métrica(s) selecionada(s) para medir os resultados dos medicamentos em avaliação. O modelo analítico adotado para a análise do proble-ma de decisão em estudo neste artigo consiste nuproble-ma estrutura em árvore de decisão, que permite modelar explicitamente todas as sequências de eventos que poderão ocorrer após a utilização de cada uma das te-rapêuticas anticoagulantes em comparação. A árvore proposta foi adaptada ao contexto português a partir de um modelo desenvolvido pela United Biosource

Corporation7_{. A representação esquemática do}

mode-lo é apresentada na Figura 1. O modemode-lo inicia-se com uma decisão que, na verdade, corresponde à questão de investigação do estudo: fundamentar a opção pela terapêutica anticoagulante mais custo-efetiva. Numa primeira fase, os doentes podem não sofrer qualquer evento TEV ou, pelo contrário, podem so-frer um evento TEV ou morrer (estes dois riscos, TEV + morte, são inicialmente agregados numa única categoria). Os doentes que sofreram um evento TEV

Figura 1 - Representação do braço do apixabano

Morte Hemorragia Outras causas TEV EP TVP sint. TVP assint. Morte Proximal Proximal Distal Distal Sobrevive Sem hemorragia Hemorragia não fatal HMajor Hminor

ou que morreram são posteriormente separados no modelo, constituindo pois o TEV e a morte dois even-tos diferentes, dando sequência a dois ramos distineven-tos na árvore. A modelação dos doentes cujo resultado é a morte não carece de qualquer explicação adicional. Por outro lado, os eventos TEV são posteriormente classificados em três categorias mutuamente exclu-sivas: embolia pulmonar (EP), tromboembolismo venoso profundo (TVP) sintomático e TVP assinto-mático. De frisar que o modelo admite a hipótese de os eventos TVP assintomáticos numa fase inicial po-derem tornar-se sintomáticos com o passar do tem-po. Esta possibilidade não se encontra modelada na árvore de decisão. Esta foi, contudo, incorporada em todos os cálculos. A ocorrência de um evento TVP as-sintomático define-se como uma doença que não foi diagnosticada na prática clínica. Os doentes que ti-veram uma EP podem, posteriormente, sobreviver ou morrer. Os eventos TVP, quer os sintomáticos quer os assintomáticos, foram categorizados em distais ou proximais. Os eventos TEV fatais são incorporados no grupo identificado por «todas as causas de morte».

Um outro conjunto de eventos que foi necessário modelar explicitamente foi a ocorrência de eventos adversos em consequência da utilização dos medica-mentos anticoagulantes e que, neste caso, correspon-dem à ocorrência de acontecimentos hemorrágicos. Como base na evidência disponível, o modelo, no caso base, assume o pressuposto de que todos os do-entes que sobrevivem, independentemente de terem ou não sofrido um TEV, estão em risco de sofrer uma hemorragia. Por outro lado, também não foi possível identificar evidência científica que demonstre a de-pendência entre as distribuições dos eventos TEV e dos eventos hemorrágicos, pelo que o modelo assume

que estas duas distribuições são estatisticamente in-dependentes.

Os eventos hemorrágicos, por sua vez, foram classi-ficados em três tipos, mutuamente exclusivos:

he-morragias major (HMajor), por exemplo as

hemor-ragias intracranianas, hemorhemor-ragias não major mas

clinicamente relevantes (HNM-CR), constituindo as hemorragias gastrointestinais exemplos deste sub-grupo de hemorragias, e finalmente as hemorragias

minor (HMinor), que são definidas como pequenas

hemorragias que não apresentam severidade clínica relevante.

De referir ainda que quer os eventos TEV quer as he-morragias podem ocorrer durante o período de inter-namento ou no período após a alta hospitalar, facto que influencia a metodologia de estimação dos custos de tratamento destes eventos.

O modelo assenta ainda nos seguintes pressupostos: • A eficácia de cada medicamento anticoagulante reflete o efeito combinado de meios de prevenção mecânicos, tais como meias elásticas de compressão graduada. Este tipo de profilaxia foi permitida nos ensaios clínicos para estes anticoagulantes;

• Assume-se que, durante a fase profilática, a mor-te por outras causas e a mormor-te por ocorrência de EP ocorre aos 35 dias para a cirurgia eletiva da anca e aos 12 dias para o caso do joelho;

• Durante a fase pós-profilática, o modelo assume que as mortes por EP ocorrem no ponto médio deste perí-odo, 63 e 52 dias, respetivamente para PTA e PTJ; • Assume-se que as hemorragias major ocorrem aos

35 dias para a artroplastia eletiva da anca e aos 12 dias para o joelho.

Caracterização dos Parâmetros do Modelo

Nesta avaliação económica tornou-se necessário ob-ter os seguintes tipos de dados: probabilidades de ocorrência dos diversos eventos, custo das terapêuti-cas anticoagulantes e, finalmente, a determinação dos custos decorrentes do tratamento dos eventos TEV e hemorrágicos. Finalmente, foi ainda necessário obter informação referente à qualidade de vida.

Dados de Efetividade Clínica

Toda a informação relativa à efetividade clínica usa-da neste estudo de avaliação económica foi obtiusa-da a partir de literatura científica publicada, mais especi-ficamente a partir dos resultados obtidos em ensaios clínicos aleatorizados e controlados (EC)3-5 _{e de uma}

meta-análise de EC elaborada para obter este tipo de dados8_.

Os riscos absolutos de ocorrência de eventos TEV e morte por todas as causas, para cada um dos medica-10

Tabela 1 - Riscos absolutos dos marcadores de eficácia e segurança primários

mentos em comparação, são apresentados na Tabela 1, que contém igualmente a informação relativa às pro-babilidades de ocorrência dos eventos hemorrágicos.

Tabela 2 - Distribuições condicionais dos eventos

PTA PTJ

Todos os eventos TEV 96,5% 96,5%

EP 3,6% 3,6% Morte 12,5% 25,0% Sobrevive 87,5% 75,0% TVP sint. 2,6% 4,5% Distal 16,7% 80,0% Proximal 83,3% 20,0% TVP assint. 93,8% 91,9% Distal 73,8% 91,2% Proximal 26,2% 8,8%

% de Assint. -> sint. (60 dias) 0,0% 0,5%

Distal 0,0% 58,0%

Proximal 100,0% 42,0%

Morte (Não TEV) 3,5% 3,5%

Hemorragia 0,0% 0,0% Outras causas 100,0% 100,0% PTA PTJ HMajor 7,5% 7,5% HNM–CR 34,1% 34,1% HMinor 58,3% 58,3%

As funções de probabilidade condicionais dos tos TEV (EP, TVP distal, TVP proximal) e dos even-tos hemorrágicos (HMajor, HNM-CR, HMinor) di-ferem em função do tipo de cirurgia a que o doente foi submetido. Assumem-se, contudo, iguais para as duas intervenções em avaliação. A inexistência

de ensaios clínicos delineados para detetar diferen-ças relacionadas com o tratamento nestes resulta-dos constitui a justificação para tal hipótese de tra-balho. As diversas probabilidades condicionadas usadas para parametrizar os ramos superiores da árvore no caso base são apresentadas na Tabela 2. Prática Clínica e Utilização de Recursos

Foi feita uma revisão de literatura com o objetivo de identificar fontes de informação que permitissem ca-racterizar a prática clínica nacional e a utilização de recursos associada ao tratamento e seguimento de doentes que fizeram uma artroplastia da anca ou do joelho. Além das fontes oficiais, como a Tabela Nacio-nal dos Grupos de Diagnóstico Homogéneos (Porta-ria n.º 839-A/2009), a revisão de literatura permitiu identificar trabalhos de investigação, como o

desen-volvido por Mateus2_{, enquanto fontes de informação}

sobre prática clínica e utilização de recursos.

Com o objetivo de completar a informação obtida com a revisão de literatura, e para complementar al-gumas lacunas de informação identificadas, foi desen-volvido um questionário estruturado com o objetivo de recolher informação adicional sobre: a) tratamen-to anticoagulante; b) tromboembolismo venoso sin-tomático (hospitalização, tratamento e síndrome pós-trombótico); c) hemorragias associadas (tipo de hemorragias e tratamento). Este questionário foi posteriormente validado e completado por um perito clínico português.

Medição e Valorização dos Custos

A perspetiva de análise adotada neste estudo de ava-liação económica é a do Serviço Nacional de Saúde (SNS), o que influencia o tipo de recursos que devem ser medidos e valorizados para a obtenção dos custos a incluir na análise económica. A implicação imedia-ta desimedia-ta opção no desenvolvimento do trabalho é que nem os custos suportados pelo doente e/ou familiares nem os custos relacionados com perdas de produti-vidade foram contabilizados. Da mesma forma, esta perspetiva de análise também elimina de considera-ção todos os custos que cada uma das alternativas impõe a outros setores de atividade económica, no-meadamente o setor social. Assim, apenas os custos médicos suportados pelo SNS, relacionados com a prestação dos cuidados, foram contabilizados nesta análise.

Os custos médicos diretos incluem os custos das ci-rurgias eletivas PTA ou PTJ, os custos das terapêu-ticas anticoagulantes, apixabano e enoxaparina e os custos do tratamento dos eventos TEV,

Nota: O preço de venda ao público (PVP) dos medicamentos nas formas de apresentação indicadas foi obtido na Infomed – Base de Dados de Medica-mentos, disponível em www.infarmed.pt/infomed/inicio.php, disponibilizada pelo INFARMED. A consulta dos preços foi efetuada em maio de 2012.

mente EP, TVP distal e proximal. Finalmente, serão ainda identificados, valorizados e mensurados os recursos usados para tratamento das hemorragias, que foram classificadas em três categorias: HMajor, HNM-CR, HMinor.

Decorrente da forma como o modelo analítico de decisão foi estruturado, na estimação dos custos do tratamento dos eventos TEV e das hemorragias foi necessário discriminar se o evento ocorreu durante o período de hospitalização ou se, pelo contrário, se verificou após a alta hospitalar do doente. O local de ocorrência do acontecimento poderá determinar uma diferente estrutura de custos.

O custo unitário dos recursos foi obtido a partir de duas fontes privilegiadas, designadamente a Tabela Nacional dos Grupos de Diagnóstico Homogéneos (Portaria n.º 839-A/2009, de 31 de julho) e o catálo-go da Administração Central da Sistema de Saúde (ACSS). Além destas fontes de dados referentes ao custo unitário dos recursos, recorremos ainda a da-dos publicada-dos por Mateus2_{, onde se desenvolveu}

uma análise custo-utilidade com o propósito de ava-liar a relação custo-utilidade de estratégias de pre-venção de tromboembolismo venoso em ortopedia. Todos os custos obtidos em fontes diversas que se-jam relativos ao passado foram atualizados usando o índice de preços do consumidor (IPC), excluindo habitação (dados obtidos na base de dados Pordata, www.pordata.pt, consultada em 31-01-2012).

O custo das cirurgias ortopédicas, PTA e PTJ, foi de € 7598,99 e de € 7544,59, respetivamente. Es-tes custos correspondem aos preços dos GDH 818 («Substituição da anca, exceto por complicações») e GDH 209 («Procedimentos major nas articulações

e/ou reimplante de membro inferior, exceto anca, exceto por complicação»), publicados na Portaria n.º 839-A/2009, de 31 de julho. Estes custos, no en-tanto, não são incluídos no modelo, pois são comuns aos diferentes medicamentos em avaliação e ocorrem independentemente da sequência de eventos verifica-dos nos doentes, pelo que se anulariam no cálculo verifica-dos custos incrementais.

O custo das terapêuticas anticoagulantes foi estima-do multiplicanestima-do o custo diário decorrente da utiliza-ção de cada medicamento pela durautiliza-ção em dias dessa mesma terapêutica. Para estimar o custo por dia de cada terapêutica anticoagulante torna-se necessário identificar as formas de apresentação de cada medi-camento, o respetivo custo e a dose diária que cada doente toma. A Tabela 3 apresenta essa informação.

Tabela 3 - Formas de apresentação e custos dos medicamentos

Apixabano

Dose diária Custo/dia

2,5 mg 60 comprimidos € 120,29 5 mg € 4,01 Enoxaparina 40 mg 6 unidades – Seringa pré-cheia € 22,21 40 mg € 3,74

A duração da terapêutica anticoagulante varia em função do tipo de artroplastia a que o doente vai ser

submetido – anca ou joelho. A informação relativa ao tempo de tratamento com cada medicamento, para cada uma das cirurgias, foi obtida no resumo das características do medicamento (RCM) no caso do apixabano e nas orientações metodológicas publica-das pelo National Institute for Health and Clinical Excellence9 _{para a enoxaparina}9_{, sendo as que de}

se-guida se descrevem:

• Apixabano: duração do tratamento de 32 a 38 dias

para a cirurgia PTA e 10 a 14 dias para a cirurgia PTJ. No caso base admite-se uma duração média de 35 dias de tratamento para a cirurgia PTA e de 12 dias para a cirurgia PTJ;

• Enoxaparina: duração do tratamento de 28 a 35 dias para a cirurgia PTA e de 10 a 14 para a cirurgia PTJ. No caso base admite-se uma duração média de 31,5 dias de tratamento para a cirurgia PTA e de 12 dias para a cirurgia PTJ.

Os custos relacionados com a administração das terapêuticas foram mensurados e incorporados no modelo. O apixabano não apresenta custos de ad-ministração, uma vez que a via de administração do medicamento ao doente é oral. Pelo contrário, os cus-tos relativos à administração da enoxoparina não são nulos, dado que este medicamento é apresentado na forma de uma solução injetável administrada por in-jeção subcutânea. Admitimos que durante o período de internamento hospitalar para cirurgia PTA ou PTJ a enoxoparina é administrada aos doentes por pessoal de enfermagem. Para a artroplastia da anca, a demora média do internamento é 10,9 dias e, para o caso de jo-elho, é de 9,7 dias, de acordo com as demoras médias dos GDH – respetivamente, 818 e 209 (Portaria n.º 839-A/2009, de 31 de julho). Admitindo que o custo unitário de uma administração é de € 3,40 (tabela de serviços e técnicas gerais, código 99070 – Injeção por via subcutânea, Portaria n.º 839-A/2009, de 31 de ju-12

lho), estima-se o custo de administração da enoxapa-rina durante o período de internamento hospitalar em € 37,06 para a cirurgia PTA e em € 32,98 para PTJ. Relativamente aos custos de administração do medi-camento no período pós-alta hospitalar, estudos es-timam que 70 por cento dos doentes não necessitem de ajuda profissional para administrar a enoxapari-na, seja porque são capazes de auto-injetar o medi-camento (45 por cento) ou porque o cuidador está habilitado para o fazer (25 por cento)2_{. Porém, há}

es-tudos que estimam em 87 por cento a percentagem de doentes capazes de autoadministrar a enoxaparina10_.

No caso base usamos o valor de 70 por cento, por ser um valor que provavelmente melhor reflete a realida-de nacional. No entanto, procerealida-deremos a uma análise de sensibilidade a este parâmetro para avaliar o seu efeito nos resultados finais. O modelo assume que to-dos os doentes incapazes de autoadministrar a eno-xaparina se deslocam ao centro de saúde para aí lhes ser administrado o medicamento. Esta hipótese con-servadora resulta, com elevada verosimilhança, numa subvalorização dos custos da administração deste medicamento, uma vez que, dada a elevada média de idades destes doentes e as consequentes dificuldades de mobilidade que apresentam, uma elevada percen-tagem de doentes necessita de uma visita domiciliária de um enfermeiro para administrar o medicamento, aumentado assim, para o SNS, os custos associados à administração da enoxaparina. Contudo, também se poderá argumentar que se a administração da enoxa-parina ao domicílio for feita por profissionais de en-fermagem de centros privados, esta possível subvalo-rização dos custos não se verifica. Esta é, porém, uma questão que para ser resolvida necessitava de dados que, tanto quanto é de nosso conhecimento, não es-tão disponíveis.

Em resumo, o custo de administração da enoxaparina no período pós-alta hospitalar estima-se em € 21,01 para os doentes submetidos à artroplastia da anca e em € 2,35 para o caso do joelho. A Tabela 4 resume a informação base usada no cálculo dos custos das te-rapêuticas anticoagulantes.

No que respeita aos custos do tratamento associados à ocorrência de doença tromboembólica de origem venosa, designadamente EP, TVP distal e proximal, os procedimentos para estimar os custos são descri-tos a seguir.

Relativamente à análise do custo do tratamento de uma EP diagnosticada durante o período de hospi-talização, os diversos tipos de recursos usados pelos doentes, quantidades e respetivos custos unitários, são apresentados em Mateus2_{, que estimou o custo}

Tabela 4 - Custo total, por doente, das terapêuticas anticoagulantes em avaliação

PTA PTJ PTA/PTJ PTA PTJ PTA PTJ

Apixabano 35 12 € 4,01 € 0 € 0 € 140,34 € 48,12 Enoxaparina 31,5 12 € 3,74 € 58,07 € 35,33 € 175,72 € 80,15

Custo/dia

do tratamento desta patologia em cerca de € 1226,14, a valores de 2008. Este valor foi atualizado, obtendo--se o valor de € 1275,77. Uma visão alternativa para estimar o custo do tratamento de uma embolia pul-monar diagnosticada durante o período de hospita-lização é assumir que este corresponde ao preço do GDH 78 («Embolia pulmonar»), publicado na Porta-ria n.º 839-A/2009, de 31 de julho, que é de € 2369,89. Consideramos, porém, que este valor poderá ser uma estimativa que sobrevaloriza o verdadeiro custo do tratamento de uma embolia pulmonar, dado que es-tando o doente internado, no decurso da cirurgia que efetuou, existem recursos comuns (por exemplo, ali-mentação, alguns recursos humanos e hotelaria) que são usados pelo doente, não induzindo um acréscimo no consumo de recursos ao SNS. Este parâmetro será pois objeto de análise de sensibilidade, constituindo as duas estimativas apresentadas limites para os li-miares de variação impostos a este parâmetro. O cus-to do tratamencus-to de tromboembolismo venoso, quer distal quer proximal, que ocorre durante o período de internamento do doente foi igualmente estimado a partir dos valores publicados em Mateus2 _e

atuali-zado com a mesma metodologia usada para atualizar os custos de tratamento de um EP. As estimativas usadas no caso base para os custos de tratamento de eventos TVP distais e proximais são, respetivamen-te, de € 746,87 e de € 817,00. Para estimar os custos de tratamento destes eventos TEV equacionámos, alternativamente, adotar o preço do GDH 145 («Ou-tros diagnósticos do aparelho circulatório, sem CC» – € 1763,16) e do GDH 128 («Tromboflebite venosa profunda» – € 1724,58) como boas estimativas do custo dos recursos usados para tratar, respetivamen-te, um TVP distal e um TVP proximal. Devido à pre-sença de custos partilhados no tratamento pós-cirúr-gico, TPA ou TPJ, e no tratamento dos eventos TEV, também estas estimativas provavelmente sobrevalo-rizam o verdadeiro custo para o SNS de tratar estes eventos TEV. Este parâmetro será igualmente sujeito

a uma análise de sensibilidade, constituindo as duas estimativas apresentadas os limites de variação im-postos a este parâmetro.

Relativamente ao custo dos eventos TEV que ocor-rem no período pós-alta hospitalar, para calcular o custo de tratamento de uma EP o modelo assume que todos (100 por cento) os doentes que sofrem uma EP necessitam de internamento hospitalar para trata-mento. Assim, estima-se que o custo de tratamento desta doença corresponde ao preço do GDH 78 («Em-bolia pulmonar»), que é de € 2369,89. Refira-se que, de acordo com a Portaria nº 132/2009, art.º 5, alínea c, «nos episódios de internamento em que a admissão tenha ocorrido através do serviço de urgência, não há lugar ao pagamento do episódio de urgência», pelo que o preço adotado nesta avaliação económica para o tratamento de uma EP inclui os custos de todos os recursos consumidos na urgência. A hipótese assu-mida de que 100 por cento dos doentes que sofrem um EP no período pós-alta hospitalar necessitam de internamento hospitalar para receber tratamento foi validada com o questionário estruturado. Acresce ao custo do internamento o custo dos recursos consumi-dos pelo doente após receber alta hospitalar do inter-namento para tratar a EP. Esses recursos resumem-se a medicamentos e consultas. Com dados obtidos em Mateus2_{, estimou-se que os custos associados ao}

con-sumo desses recursos foram de € 244,13, a valores de 2008, o que perfaz um valor atual de € 254,01. Assim, o custo do tratamento de uma EP diagnosticada após a alta do doente é estimado em € 2623,90.

O custo associado ao tratamento de tromboembolis-mo venoso profundo, quer distal quer proximal, que ocorre no período após o doente receber alta hospi-talar depois da realização da cirurgia PTA ou PTJ, é composto pela soma dos custos do diagnóstico e tra-tamento. O custo do diagnóstico dos eventos TVP, quer distais quer proximais, é estimado em € 88,53, a valores de 20082_{, o que equivale a € 92,11 a valores}

atuais. O tratamento destes eventos TVP pode decor-rer em ambulatório ou, pelo contrário, pode requedecor-rer o internamento do doente numa unidade hospitalar. O tratamento de um evento TVP distal/proximal no hospital requer uma unidade de internamento (GDH – 145/128) e ainda a utilização de medicamentos e de consultas, recursos que são consumidos pelo doente após a alta hospitalar. Assim, o custo final a utilizar no caso base do modelo é a soma de € 1763,16/€ 1724,58 (preço do GDH 145/128) com € 183,67/€ 249,702_,

perfazendo o total de € 1946,84/€ 1974,28. A mesma fonte de dados foi usada para estimar o custo atual do tratamento de eventos TVP em ambulatório, tendo-se

obtido o valor de € 1017,21 no caso de um TVP distal e o valor de € 1117,04 para o proximal.

Recorrendo a informação obtida com o questionário estruturado, foi possível estimar que 20 por cento dos eventos TVP distais que ocorrem no período pós-alta hospitalar da cirurgia PTA ou PTJ necessitam de tra-tamento hospitalar, sendo os restantes 80 por cento tratados em ambulatório. No que respeita à propor-ção de eventos TVP proximais que necessitam inter-namento hospitalar para tratamento, os peritos es-timaram que estes são 100 por cento. As estimativas obtidas pelos peritos apresentam alguma conflituali-dade, com evidência publicada em artigos científicos11

que estimam em 62 por cento a proporção de doentes que necessitam de internamento, probabilidade que se aplica quer a eventos TVP distais quer proximais. Existindo divergência nas estimativas em função da fonte de evidência que as suporta, estas probabilida-des serão objeto de análise de sensibilidade em secção própria, usando a estimativa de 62 por cento para a análise do caso base11_{. Estima-se igualmente que 68,9}

por cento dos eventos TEV ocorrem no período em que o doente ainda se encontra hospitalizado12_.

Um resumo dos custos de tratamento dos eventos TEV (EP, TVP proximal e TVP distal) usados no mo-delo, no caso base, é apresentado na Tabela 5.

Tabela 5 - Estimativas do custo de tratamento dos eventos TEV usadas no caso base

Período pós-alta hospitalar Tratamento em ambulatório

No que respeita ao custo do tratamento das hemor-ragias, o modelo assume que o tratamento de todas as hemorragias major é realizado no hospital com o

doente internado. Assim, admite-se que o custo de

tratamento de uma hemorragia major corresponde

ao preço do GDH 810 («Hemorragia intracraniana»), que é de € 2476,76.

As hemorragias pouco significativas mas clinicamen-te relevanclinicamen-tes (HPS-CR) foram definidas pelos peritos consultados como sendo maioritariamente constitu-ídas por hemorragias gastrointestinais. O modelo as-sume que o tratamento deste tipo de hemorragias é 14

sempre realizado no hospital com o doente internado, donde se admite que o custo do seu tratamento cor-responde à média ponderada do preço dos GDH 174 («Hemorragia gastrintestinal, com CC») e 175 («He-morragia gastrintestinal, sem CC»), respetivamente € 2875,98 e € 1695,83. No caso base assume-se um fator de ponderação de 0,5, sendo esse valor objeto de análise de sensibilidade para avaliar o seu efeito nos rácios incrementais finais obtidos. O custo final do tratamento de uma hemorragia pouco significativa mas clinicamente relevante usado no caso base é de € 2285,91.

Relativamente à estimação do custo de tratamento das hemorragias minor, o modelo assume que estas são

exclusivamente tratadas em ambulatório e que todas ocorrem no período pós-alta hospitalar. O custo de

tratamento de uma hemorragia minor foi estimado em

€ 112,062_{, a preços de 2008, o que corresponde a um}

valor atual de € 116,60.

Dado o nível de incerteza inerente às estimativas de todos estes parâmetros que refletem os diversos cus-tos, procederemos a uma análise de sensibilidade em secção própria.

Ponderadores de Qualidade de Vida

Os anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) são calculados multiplicando os ponderadores de qualidade de vida de cada estado de saúde considera-do no modelo pelo tempo que o indivíduo passa nesse estado. No caso específico desta análise, a estratégia para medir os AVAQ consiste em usar ponderadores de qualidade de vida tal como identificados para a po-pulação em geral, mas que são objeto de diminuições (decrementos) devido à ocorrência de eventos TEV e/ou hemorrágicos, decrementos esses que se prolon-gam pelo período de tempo em que as consequências do evento se verificam.

A não identificação de estudos que permitam estimar ponderadores de qualidade de vida para a população portuguesa levam-nos a usar ponderadores obtidos a partir de dados provenientes de outras populações, descritos na literatura identificada abaixo. Neste es-tudo, os ponderadores de qualidade de vida utiliza-dos foram obtiutiliza-dos a partir de estuutiliza-dos desenvolviutiliza-dos no Reino Unido, refletindo pois as preferências da população britânica. Contudo, todos os parâmetros de qualidade de vida serão objeto de análises de sensi-bilidade, de modo a avaliar a robustez dos resultados finais face à introdução de variações nos indicadores de qualidade de vida.

Os ponderadores da qualidade de vida para a

popu-lação geral foram obtidos em Kind13_{, no qual foram}

estimados valores de utilidade de 0,78, valor igual para ambos os géneros. As estimativas dos decremen-tos que a utilidade base sofre devido à ocorrência de cada evento TEV e/ou hemorrágico, assim como a du-ração do impacto do evento no estado de saúde do indivíduo, são apresentadas na Tabela 6. O período de tempo durante o qual o evento (TEV ou hemorrá-gico) tem um impacto na qualidade de vida do indiví-duo assume-se como igual à demora média (DM) do GDH que descreve a situação clínica mais semelhan-te ao evento.

Tabela 6 - Ponderadores de qualidade de vida e duração do efeito dos eventos

---Evento Duração Média

(dias)

GDH proxy

As estimativas dos decrementos na utilidade base, no caso dos EP, TVP distal e TVP proximal foram obti-das em Hedner14 _{e a partir de estudos desenvolvidos}

pelo National Collaborating Centre for Acute Care15_.

A estimativa da diminuição na utilidade base devido a uma hemorragia major foi obtida em Robinson16_.

Estes parâmetros de input serão objeto de análise de

sensibilidade, de forma a avaliar o impacto da sua va-riação nos resultados finais estimados pelo modelo. A Tabela 7 resume as principais características do modelo de avaliação económica desenvolvido neste artigo.

Resultados

Iniciamos a análise dos resultados por apresentar uma apreciação dos efeitos de cada terapêutica anti-coagulante, mensurados recorrendo a vários indica-dores de ganhos em saúde, designadamente: o núme-ro de mortes por 1000 doentes; o númenúme-ro de eventos TEV por 1000 doentes; o número de hemorragias igualmente por 1000 doentes; os anos de vida ganhos; e os anos de vida ganhos ajustados pela qualidade de vida (AVAQ). De seguida, procedemos à análise dos custos médios decorrentes da adoção de cada terapia anticoagulante considerada neste estudo e, para

Tabela 7 - Resumo dos aspetos-chave do estudo de avaliação económica

Doentes submetidos a artroplastia total da anca ou do joelho

Serviço Nacional de Saúde (SNS) Três meses

Árvore de decisão

• Probabilidade de TEV e morte por todas as causas para cada tratamento

• Probabilidade de ocorrência de hemorragias (todos os tipos) para cada tratamento • Utilidades dos diferentes estados de saúde • Custos de medicamentos

• Custos do tratamento dos eventos TEV e hemorrágicos

• Número de eventos TEV, hemorrágicos e morte • Anos de vida ganhos

• Anos de vida ganhos ajustados pela qualidade de vida (AVAQ)

• Custo por TEV evitado • Custo por hemorragia evitada • Custo por morte evitada • Custo por ano de vida ganho • Custo por AVAQ ganho

pletar a análise dos resultados, conjugamos custos e efetividade num único indicador, como habitualmen-te no rácio de custo-efetividade incremental (RCEI). Apresentamos os resultados para o caso da artroplas-tia da anca, seguidos dos relativos à artroplasartroplas-tia do joelho.

Resultados para a Artroplastia Total da Anca A Tabela 8 apresenta um resumo dos resultados rela-tivos à população de doentes submetidos à artroplas-tia eletiva da anca. A coluna denominada «incremen-tal» apresenta o valor da diferença entre a alternativa apixabano e a enoxaparina. Os números entre parên-tesis representam a probabilidade de ocorrência dos eventos.

A utilização da terapêutica anticoagulante apixaba-no permite reduzir, relativamente à eapixaba-noxaparina, a incidência tanto de mortes como de eventos TEV e de hemorragias: por cada 1000 doentes tratados com apixabano, são evitados, em média, 1,3 mortes, cerca de 35 eventos TEV e aproximadamente sete hemorra-gias. Quando se analisam os resultados usando como medida de efetividade os anos de vida ganhos, tam-bém aqui a utilização da terapêutica anticoagulante

Tabela 8 - Indicadores de ganhos em saúde

e de custo no cenário base, para a população submetida a artroplastia eletiva da anca.

de efetividade Mortes/1000 0,8 (0,08%) 2,1 (0,21%) -1,3 (-0,13%) < 0 TEV/1000 19 (1,9%) 54 (5,4%) -34,5 (-3,5%) < 0 Hemorragias/1000 87 (8,7%) 94 (9,4%) -6,8 (-0,70%) < 0 Anos de vida 0,2417 0,2331 0,0085 < 0 AVAQ 0,1920 0,1918 0,0003 < 0

Custo por doente € 231,27 € 275,97 € 44,70

-apixabano apresenta vantagem, ainda que ligeira, 0,24 e 0,23 anos de vida, respetivamente para o apixabano e enoxaparina. Porém, o melhor perfil de eficácia e de segurança do apixabano face à enoxaparina (dados apresentados na Tabela 1) não se traduzem em resul-tados substancialmente melhores em termos anos de vida ganhos ajustados pela qualidade de vida (AVAQ). Neste último indicador de ganhos em saúde obtidos nas duas terapêuticas anticoagulantes em compara-ção, apresentam resultados muito equivalentes, com uma muito ligeira vantagem para o apixabano.

O custo médio total por doente que engloba o custo com os medicamentos e os custos de tratamento dos eventos TEV e hemorrágicas, foi estimado em € 231,27 para o apixabano e em € 275,97 para a enoxaparina, o que resulta num custo incremental de € -44,70. Para ambas as alternativas, a rubrica que mais contribui para estes custos é a dos medicamentos (apixabano, 61 por cento; enoxaparina, 64 por cento), que inclui custos de administração no caso da enoxaparina, seguido dos custos de tratamento das hemorragias (apixabano, 38 por cento; enoxaparina, 35 por cento) e, por fim, os custos de tratamento dos eventos TEV (apixabano, 1 por cento; enoxaparina, 1 por cento). Em resumo, os resultados obtidos para a população dos doentes sujeitos à artroplastia da anca sugerem que o apixabano é a alternativa dominante, face ao comparador enoxaparina. Como evidenciado pelos valores apresentados na tabela anterior, o RCEI apre-senta um valor negativo, induzido pela negatividade do numerador (custos). Assim, a alternativa apixaba-no apresenta, face à eapixaba-noxaparina, resultados (ganhos em saúde) mais favoráveis e um custo médio por do-ente de menor valor, constituindo, em consequência, a alternativa terapêutica anticoagulante dominante para esta população-alvo.

Resultados para a Artroplastia Total do Joelho A Tabela 9 apresenta os resultados para a artroplastia eletiva do joelho.

Tabela 9 - Indicadores de ganhos em saúde

e de custo no cenário base, para a população submetida a artroplastia eletiva do joelho

de efetividade Mortes 7,5 (0,75%) 11,9 (1,19%) -4,4 (-0,44%) < 0 TEV 172 (17,2%) 271 (27,1%) -99,1 (-9,91%) < 0 Hemorragias 56 (5,6%) 72 (7,2%) -15,9 (-1,59%) < 0 Anos de vida 0,2037 0,1792 0,025 < 0 AVAQ 0,1909 0,1901 0,0008 < 0

Custo por doente € 120,63 € 177,28 € -56,65

----A análise destes resultados sugere que o paradigma de dominância do apixabano face à enoxaparina, verifica-do para o caso da cirurgia PTA, permanece para o caso da artroplastia total do joelho. A alternativa apixabano apresenta, em média, melhores resultados em saúde em todas as métricas de efetividade analisadas e um custo médio por doente de menor valor, constituindo, por conseguinte, a alternativa terapêutica anticoagulante dominante também para esta população-alvo. Na cirur-gia PTJ, o apixabano, relativamente à enoxaparina, evita, em média, a ocorrência de 4,4 mortes, 99,1 eventos TEV e cerca de 16 hemorragias por cada 1000 doentes. Rela-tivamente aos anos de vida ganhos e aos anos de vida ganhos ponderados pela qualidade de vida (AVAQ), o apixabano apresenta uma ligeira vantagem no primeiro indicador e um valor muito semelhante em magnitude em termos de AVAQ ganhos. O custo médio global, por doente, foi estimado em € 120,63 para o apixabano e em € 177,28 para a enoxaparina, o que resulta num custo incremental de € -56,65. Para ambas as alternativas, a rubrica que mais contribui para a formação destes cus-tos é a dos cuscus-tos com os medicamencus-tos.

Análise de Sensibilidade

Todos os estudos de avaliação económica contêm vários elementos de incerteza nos parâmetros de input do

mo-delo, sejam custos, ponderadores de qualidade de vida ou dados que refletem a eficácia clínica das alternativas em análise. A fim de garantir o rigor metodológico e de analisar a robustez dos resultados obtidos, efetuaram--se diversas análises de sensibilidade unidimensionais, onde se faz variar um parâmetro de cada vez, avaliando assim o efeito dessa variação nos resultados obtidos17_.

Como demonstrado na secção anterior, os medica-mentos são os recursos que mais contribuem para a formação do custo total por doente de cada alternativa, pelo que iniciamos o exercício de análise de sensibili-dade avaliando os parâmetros determinantes do custo dos medicamentos. Relativamente às durações das tera-pêuticas anticoagulantes, fizemos variar essas durações dentro dos limiares apresentados anteriormente, não se verificando quaisquer alterações substanciais face aos resultados obtidos no cenário base, mantendo-se o api-xabano como a terapêutica anticoagulante dominante. A percentagem de doentes capazes de autoadministrar a enoxaparina no período pós-alta hospitalar foi um pa-râmetro igualmente analisado, tendo-se concluído pela inexistência de impacto significativo nos resultados ob-tidos para o caso base. Ainda relacionado com os custos de administração da enoxaparina, simulámos o cenário em que se assume que durante o período de internamen-to este medicameninternamen-to não apresenta cusinternamen-tos de adminis-tração. Este cenário alternativo manteve todas as conclu-sões apresentadas até este ponto.

As diversas estimativas de custos de tratamento de eventos TEV e hemorrágicos também foram objeto de análise de sensibilidade (os limiares de variação foram introduzidos e fundamentados na secção dos méto-dos), tendo-se concluído pela inexistência de altera-ções substanciais face aos resultados obtidos para o caso base. De assinalar que as estimativas de custo de tratamento dos eventos TEV e hemorrágicos apresen-tadas em secção anterior não têm uma tradução direca e imediata nos custos finais do modelo, visto que ape-nas uma proporção de doentes sofre este tipo de even-tos, sendo pois estas ponderadas pelos parâmetros de efetividade clínica. Assim, não é surpreendente que variações nos custos de tratamento de eventos TEV e/ou hemorrágicos não tenham efeito significativo nos resultados obtidos para o caso base.

Introduziram-se ainda alterações em dois parâmetros-chave para o cálculo dos AVAQ de cada alternativa. As-sumimos que o valor de referência para a qualidade de vida da população-alvo deste estudo é 0,69718 _{e que as}

durações dos efeitos dos eventos TEV e hemorrágicos va-riam dentro dos limiares – mínimo e máximo – impostos pelos GDH que melhor descrevem esses eventos (GDH descritos na secção dos métodos). Estes cenários alterna-tivos de análise não produziram alterações fundamentais face aos resultados finais obtidos no caso base.

Este exercício de análise de sensibilidade permite-nos concluir pela robustez dos resultados obtidos para o caso base, conferindo igualmente suporte para a fiabili-dade de todos os parâmetros intermédios usadas neste modelo de avaliação económica.

Discussão e Conclusões

O presente estudo, que avaliou as relações

custo-efe-tividade do apixabano vs. enoxaparina na prevenção

de acontecimentos TEV em doentes adultos subme-tidos a artroplastia eletiva da anca ou do joelho, per-mite concluir:

• A existência de uma menor incidência de mortes, eventos TEV e hemorragias com apixabano face à enoxaparina, quer para a PTA quer para a PTJ; • Para um horizonte temporal de três meses, os AVAQ ganhos são ligeiramente favoráveis ao apixa-bano, tanto para PTA como para PTJ;

• Para ambas as cirurgias, PTA ou PTJ, os custos mé-dios por doente tratado são inferiores para a opção terapêutica apixabano face à enoxaparina. Para a ar-troplastia total da anca, os custos médios por doente são cerca de 19 por cento mais baixos no uso do api-xabano face à utilização da enoxaparina, enquanto no caso da artroplastia total do joelho a utilização do apixabano permite uma redução de custos de cerca de 45 por cento;

• Globalmente, os resultados indicam o apixabano como a alternativa dominante, uma vez que todos os rácios de custo-efetividade são negativos, ou seja, mostram ganhos de efetividade associados a poupan-ças económicas;

• O exercício de análise de sensibilidade desenvol-vido permitiu concluir pela robustez dos resultados obtidos, conferindo suporte para a fiabilidade de to-dos os parâmetros intermédios usadas neste estudo de avaliação económica.

Em conclusão, os resultados demonstram que o api-xabano é a alternativa dominante quando comparado com a enoxaparina, quer no caso da artroplastia do joelho quer no caso da artroplastia total do joelho.

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