UNIMED-BH – COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS
TERLIPRESSINA
15/2008
Belo Horizonte Maio 2008
Autoras: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Christiane Guilherme Bretas Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
Instituições parceiras:
Associação Brasileira de Medicina de Grupo – ABRAMGE Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil – CASSI Federação Minas
Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM
RESUMO
Trata-se de uma revisão da literatura com o objetivo de avaliar o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo 1 (SHR 1).
A Síndrome hepatorrenal (SHR) é uma insuficiência renal progressiva associada a insuficiência hepática, que evolui para óbito geralmente dentro de 2 semanas.
A terlipressina (Glypressin®) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. Com isso há melhora da perfusão renal, com conseqüente melhora de função.
A maioria dos estudos demonstrou que com o uso da terlipressina, muitas vezes associada a terapias adjuvantes como albumina, plasma fresco congelado, cimetidina, há incremento da função renal. Estudos também relatam sobre uso da terlipressina como importante “ponte” no tratamento de pacientes com indicação de transplante hepático, por melhorar as condições clínicas tanto no pré quanto no pós-operatório, evitando insuficiência renal e necessidade de hemodiálise.
O uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo 1, beneficia os pacientes com indicação de transplante hepático. Entretanto a bula do Glypressin® indica a droga para tratamento de varizes esofágicas, sendo sua indicação para tratamento da Síndrome Hepatorrenal tipo I, considerada, portanto off-label.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO...5
1.1 Questão clínica... 5
1.2 Aspectos epidemiológicos...5
1.3 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas...5
2 MÉTODO...6
2.1 Bases de dados e estratégia de busca... 6
3 RESULTADOS... 7
4 CONSIDERAÇÕES ...12
5 RECOMENDAÇÕES...13
REFERÊNCIAS...13
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1 INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica
Há redução da mortalidade com a terapia com terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I)?
1.2 Aspectos Epidemiológicos e clínicos
A Síndrome hepatorrenal (SHR) é uma insuficiência renal progressiva associada a uma insuficiência hepática. Na Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I) a creatinina sérica dobra de valor, superando 2,5 mg/dL em duas semanas e boa parte dos pacientes (80%) morre antes deste tempo, a partir de sua instalação por choque, insuficiência hepática e insuficiência renal. Pode ser precipitada diretamente por infecção bacteriana grave, hepatite aguda sobreposta à cirrose, procedimento cirúrgico de grande porte ou hemorragia digestiva de grandes proporções.1
Quando o curso prolonga-se por mais de duas semanas, trata-se da Síndrome hepatorrenal tipo II (SHR II), que apresenta média de sobrevida de cerca de seis meses.
O desenvolvimento da SHR está ligado às alterações circulatórias verificadas no fígado cirrótico. A cirrose leva à hipertensão portal e vasodilatação das artérias esplâncnicas com conseqüente redução de fluxo das artérias renais, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, arginina-vasopressina e sistema nervoso simpático. Como conseqüência ocorre importante vasoconstrição das artérias renais e desenvolvimento da SHR. O tratamento definitivo para SHR é o transplante hepático.2
1.3 Descrição do produto
A terlipressina (Glypressin®) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. A apresentação é na forma de pó liofilizado, contendo 1 mg por frasco-ampola, para injeção intravenosa após reconstituição. O medicamento tem registro na Anvisa (Anexo 1).
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2 MÉTODO
2.1 Base de dados e estratégia de busca
Inicialmente foi conduzida busca de “terlipressin” como termo livre na Cochrane. Das 12 revisões sistemáticas encontradas na busca, uma foi selecionada e entre os 149 registros de ensaios clínicos, dois foram selecionados devido sua correlação direta com a questão clínica, verificadas através do título e do resumo.
A busca no Medline via Pubmed procedeu da seguinte forma:
Bases Termos Resultados Estudos Selecionados
Biblioteca Cochrane terlipressin 12 revisões sistemáticas 149 Ensaios clínicos 1 2 MEDLINE (via PubMed)
www.ncbi.nlm.nih.gov 1ªSearch"terlipressin"[Substance Name] AND "Hepatorenal Syndrome"[MeSH Major Topic] 2ª Search terlipressin hepatorenal syndrome Field: Title/Abstract, Limits: Humans 3ª Search "terlipressin" in process [sb] 36 29 15 8 0 0
7
3 RESULTADOS
Apresentação dos resultados dos estudos selecionados
Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Gluud et al.2, 2007. Revisão sistemática Pacientes com SHR tipo 1 ou tipo 2. Foram incluídos 3 ensaios clínicos comparando terlipressina (G1) vs placebo ou não intervenção (G2). N=48 pacientes Primário: Mortalidade Secundários: Clearance da creatinina Creatinina sérica Diurese G1 – 5 em 25 (20%) G2 – 15 em 23 (65%) *RD (RR): – 0,34, 95%IC – 0,56 até – 0,12). A heterogeneidade entre os estudos não foi estatisticamente significativa (p=0,12)
*RD=risk difference.
Aumentou no G1 para 21 ml/min (**WMD 21;95% IC 17 até 26)
** weighted mean
difference(diferença ponderada
das médias).
Reduziu no G1 para 219 ml/L (WMD: – 219; 95%IC – 244 até – 194)
Aumentou no G1 para 685 ml/dia (WMD 685, (95% IC 492 até 879) A heterogeneidade entre os estudos foi estatisticamente significativa (p<0,001).
Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados
Tandon et al.3, 2007 Revisão sistemática Pacientes portadores de SHR. 36 estudos incluídos Fazer revisão de estudos que tratam de intervenções
farmacológicas na SHR, avaliando quais desfechos foram mais procurados. Avaliação da função renal Mortalidade 42% dos estudos 88% dos estudos
8
Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Fabrizi et al.4, 2006. Metanálise Pacientes portadores de SHR, tratados com terlipressina. 82,9% tinham SHR 1. N=154 pacientes Primário: Eficácia da droga (*reversão da SHR após tratamento com terlipressina) Secundários: **Recorrência da SHR após suspensão da terlipressina Pacientes que tiveram efeitos colaterais com a terlipressina Drop-out rate – pacientes que interromperam o tratamento por causa dos efeitos colaterais da terlipressina Mortalidade em pacientes com SHR que não responderam à terlipressina 0,52(95%IC, 0,42- 0,61) p=0,0001 0,55(95%IC, 0,40 – 0,69) p=0,00001 0,29(95%IC, 0,17 – 0,42) p<0,0001 Zero 5,749(95%IC, 1,5 até 21,9)
* reversão da SHR definida como diminuição da creatinina para 1,5 mg/dL ou menos no final do tratamento
**recorrência definida como mais de 100% de aumento da creatinina relativo ao valor mais baixo após tratamento em pacientes com resposta completa, após um período de três meses.
Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Solanki et al.5,
2003 Ensaio clínico randomizado Pacientes com SHR tipo 1 N = 24 pacientes GA = 12 – terlipressina 1 mg IV de 12/12 h GB = 12 Placebo 1 - Melhora da função renal definida como reversão da SHR conforme os parâmetros abaixo: Aumento do débito urinário Aumento do clearence da creatinina Diminuição da creatinina sérica 2 – Sobrevida até 15 dias GA – 4º dia – 960 ± 40 ml/24 h; 8º dia 1068 ±56 ml/24 h GB – 4º dia – 451 ± 40 ml/24 h; 8º dia 291 ± 45 ml/24 h p<0,05 GA – 4º dia 20,2 ± 2,1 ml]min; GA – 8º dia 35 ± 2,8 ml/min GB – 4º dia 11,3 ± 1,3 ml/min; GA – 8º dia 9,3 ± 1,7 ml/min p<0,05 GA – 8º dia – 1,6 ± 0,01 GB – 8º dia – 3,9 ± 0,26 p<0,05 GA - 5 em 12 GB – 0 em 12 p<0,05
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Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Alessandria et al.6,
2007 Ensaio clínico randomizado
Pacientes cirróticos portadores de SHR N=22 SHR 1 – N=9 SHR 2 – N=13 G1 – Noradrenalina + Albumina – N=10 G2 – Terlipressina + Albumina – N=12 Reversão da SHR Diminuição da creatinina sérica Média de duração da terapia com desposta completa. Custos Óbito G1 – 7 em 10 (70%) G2 – 10 em 12 (83%) p=ns (não significativo) G1 – de 2,3 ± 0,2 mg/dl para 1,2 ± 0,1 mg/dl (p< 0,05) G2 – de 2,5 ± 0,3 mg/dl para 1,2 ± 0,1 mg/dl (p< 0,05) G1 – 5 dias (2 até 10) G2 – 6 dias (2 até 11) P=ns G1:107±31euros/paciente (de 13 até 289) G2: 1536 ± 40euros/paciente (de 384 até 4416) p<0,0001 G1 dos 10 morreram: Após 1 mês: 2 Após 3 meses: 3 Após 6 meses: 3 Sendo 2 com SHR tipo 1 e 1 com SHR tipo 2 G2 dos 12 morreram: Após 1 mês: 1 Após 3 meses: 4 Após 6 meses: 4 Sendo 1 com SHR tipo 1 e 3 com SHR tipo 2
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Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Neri et al.7,
2008 Ensaio clínico randomizado
Pacientes portadores da SHR tipo 1 N=52 pacientes G1=Terlipressina + Albumina – N=26 G2=Albumina somente – N= 26 Primário
Melhora da função renal definida como resposta completa constatada pela creatinina sérica <132µmol/l (1,5mg/dl) durante o tratamento. Secundários: Sobrevida Efeitos colaterais G1 21 em 26 (80%) G2 5 em 26 (19%) p<0,001 G1 Probabilidade de sobrevida de: 87% no 15º dia 72% no 30º dia 67% no 60º dia 54% no 90º dia 42% no 180º dia p<0,0001 G2 Probabilidade de sobrevida de: 53% no 15º dia 42% no 30º dia 21% no 60º dia 18% no 90º dia 16% no 180º dia p<0,0001 Taquicardia – 1 paciente; dor torácica – 2 pacientes; diarréia – 3 pacientes; dor abdominal – 1 paciente; broncoespasmo – 1 paciente; isquemia periférica – 1 paciente. Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Sanyal et al8,
2008 Ensaio clínico randomizado
Portadores de SHR tipo 1 – adultos 18 anos. N = 111 pacientes G1 – 56 pacientes – terlipressina+albumina G2 – 55 pacientes – placebo+ albumina Primário Sucesso do tratamento definido como a porcentagem de pacientes com resolução da SHR, documentada por creatinina sérica 1,5 mg/dL em dois momentos dentro de 48 hs, sem diálise, óbito ou recorrência da SHR 1 do primeiro ao 14º dia Secundários: Reversão da SHR Sobrevida em 180 dias G1 – 14 em 56 (25%) G2 – 7 em 56 (12,5%) p= 0,093 G1 – 19 em 56 (33,9%) G2 – 7 em 56 (12,5%) p=0,008 G1 – 24 em 56 (42,9%) G2 – 21 em 56 (37,5%) p=0,839
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Estudos Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Martín-Llahí et al.9,
2008 Ensaio clínico randomizado
Pacientes com cirrose e SHR 1 e 2. N=46 G1= 23 – Terlipressina+albumina G2=23 – Albumina somente Sobrevida após 3 meses. Melhora da função renal, definida como redução da creatinina sérica abaixo de 133 µmol/L (resposta completa) ou redução da creatinina sérica acima de 50% dos valores antes do tratamento, mas com valor ao final do tratamento de 133µmol/L G1 – 6 em 23 (27%) G2 – 4 em 23 (19%) p=0,7 G1 – 10 de 23 (43,5%) sendo 6 com SHR 1 e 4 com SHR 2 G2 – 2 de 23 (8,7%) p=0,017
Em estudo multicêntrico10 retrospectivo, série de casos, para avaliação da
terlipressinapara 99 pacientes com cirrose e SHR tipo 1. Este estudo teve como objetivo avaliar o curso clínico, fatores preditivos relacionados à melhora da função renal e sobrevida. Os desfechos primários foram: melhora da função renal (diminuição da creatinina sérica < 130 µmol/L) e sobrevida. Os desfechos secundários avaliados foram os efeitos adversos da terlipressina. A dose média utilizada foi de 3 mg com duração de 15 dias.
Fatores preditivos de melhora da função renal foram: - Pacientes mais jovens obtiveram melhor resposta.
- Pacientes com índice de Child-Pugh > 13, responderam menos ao tratamento.
- Pacientes com cirrose devido a alcoolismo responderam mais à terlipressina. A sobrevida média dos pacientes neste estudo foi de 3 semanas.
Fatores preditivos de sobrevida: - Paciente com Child-Pugh 11 - Pacientes sem infecção.
Os efeitos adversos mais observados durante a administração de terlipressina foram no sistema cardiovascular: cianose, isquemia de membros inferiores, hipertensão, bradicardia, taquicardia, fibrilação atrial e dor torácica.
12
com SHR tipo 2, estudou os efeitos da terlipressina no tratamento a SHR. Os objetivos foram avaliar a função renal, sobrevida e tolerância ao tratamento em pacientes cirróticos com SHR. A resposta à terlipressina foi definida como uma diminuição de pelo menos 30% da concentração de creatinina do dia “zero’ até o dia “cinco” de tratamento. Treze dos 18 pacientes (72%) responderam à terlipressina com diminuição da creatinina sérica. Apenas 2 pacientes (11%) sobreviveram. Aqueles que responderam à terlipressina tinham em sua maioria cirrose alcoólica e entre os que não responderam tinham, a bilirrubina sérica elevada.
O 56º encontro da American Association for the Study of Liver Disease e
Internacional Ascitis Club12 e artigo de revisão13,tiveram como objetivo conseguir um
consenso sobre novos conceitos, critérios diagnósticos e tratamento da SHR, além de uma abordagem epidemiológica. Os guidelines indicam o uso da terlipressina com uma dose que pode variar de 0,5 até 1 mg a cada 4-6 h, associada à albumina, no tratamento da SHR tipo 1.
Moureau14 fez artigo de revisão narrativa sobre o uso de vasoconstritores em
pacientes com cirrose, SHR tipo 1 e outras afecções. Relatou que e ornipressina combinada com albumina ou dopamina aumentou o ritmo de filtração glomerular, mas induziu à graves eventos isquêmicos. Com a terlipressina foram relatados menos efeitos colaterais, mas ficaram ainda questões para serem respondidas: 1º A melhora da função renal quando usadas terlipressina combinada com albumina é superior ao uso isolado da terlipressina?
2º São necessárias maiores informações sobre a resposta hemodinâmica à terapia com terlipressina (com ou sem albumina) nestes pacientes.
3º Os efeitos benéficos da terlipressina na sobrevida em contrabalanço com efeitos adversos, ainda necessitam ser confirmados por ensaios clínicos randomizados.
4 CONSIDERAÇÕES
13
reduz a mortalidade e melhora a função renal no tratamento da SHR. Potencialmente co-intervenções como albumina, plasma fresco congelado, cimetidina, restrição de sódio e água foram importantes na adjuvância do tratamento. Estudos também relatam sobre uso da terlipressina como importante “ponte” no tratamento de pacientes com indicação de transplante hepático2,3,4 por melhorar as condições clínicas tanto no pré quanto no pós-operatório, evitando insuficiência renal e necessidade de hemodiálise.
Os ensaios clínicos6,7,8,9 assim como os estudos série de casos10,11 demonstraram a melhora da função renal após o uso da terlipressina.
Nos estudos2,4,5,7 ficou demonstrado o efeito superior da terlipressina quando o
desfecho sobrevida foi avaliado. Já nos estudos6,8,9 a terlipressina comparada aos grupos controles tiveram resultados semelhantes.
5 RECOMENDAÇÃO
Recomenda-se o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo 1, naqueles pacientes com indicação de transplante hepático.
REFERÊNCIAS
1. Felix VN. Síndrome hépato-renal. JBG, J Bras Gastroenterol.2005;5(4): 145-50. Acesso em: 11 fev. 2008. Disponível em:
http://www.socgastro.org.br/site/scripts/revistas/jbg04/jbg405sindhepato.pdf 2. Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipressin for hepatorenal syndrome
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n 4, 2007.Oxford: Update Software.
3. Tandon P, Bain VG, Tsuyuki RT, Klarenbach S. Systematic review: renal and other clinically relevant outcomes in hepatorenal syndrome trials. Aliment Pharmacol Ther 2007,25(9): 1017-28. (enviado pelo solicitante)
4. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(6): 935-44.
5. Solanki P, Chawla A, Garg R, Gupta R, Jain M, Sarin SK. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome: a prospective, randomized placebo-controlled clinical trial. J Gastroenterol Hepatol 2003;18(2): 152-6.
6. Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, Todros L, Cerenzia MT, Martini S,et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a
14
prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007;47(4): 499-505. 7. Neri S, Pulvirenti D, Malaguarnera M, Cosimo BM, Bertino G, Ignaccolo L, et al.
Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci 2007;53(3): 830-5.(enviado pelo solicitante)
8. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L; Terlipressin Study Group,et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorrenal syndrome. Gastroenterology 2008;134(5): 1360-8.
9. Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008;134(5): 1352-9.
10. Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichaï P, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002;122(4): 923-30.
11. Halimi C, Bonnard P, Bernard B, Mathurin P, Mofredj A, di Martino V,et al. Effect of terlipressin (Glypressin®) on hepatorenal syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002,14(2): 153-8.
12. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56(9):1310-8. (enviado pelo solicitante)
13. Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE. Acute renal dysfunction in liver diseases. World J Gastroenterol 2007;13(42): 5552-9. (enviado pelo solicitante)
14. Moreau R, Lebrec D. The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis: type 1 HRS and beyond. Hepatology 2006;43(3): 385-94.(enviado pelo solicitante)
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ANEXO 1
Registro na Anvisa: 128760006 – Laboratório Ferring LTDA. Vencimento do registro: 01/2009
Preço –
*Cotação em 24/04/2008 R$196,88 cada ampola.
Apresentação de 1 mg em cada ampola. *Fonte: GRSS – Auditoria Farmacêutica.
