ERROS INATOS DO METABOLISMO

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Disciplina: Fundamentos de Genética e Biologia Molecular Turma: Fisioterapia (1o _Ano)

E-mail: marilanda_bellini@yahoo.com

Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

ERROS INATOS DO

METABOLISMO

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Dogma Central

(3)

I

NTRODUÇÃO

Gregor Johann Mendel

(1822 – 1884)

1866: Experimentos em

Hibridização de Plantas

(Psim sativum)

1900

Hugo de Vries (Holanda)

Carl Correns (Alemanha)

Eric von

Tschermak-Seysenegg (Áustria)

(4)

H

ERANÇA É DETERMINADA POR APENAS UM

PAR DE FATORES GENÉTICOS

(

ALELOS

-

FATORES

MENDELIANOS

),

QUE SÃO SEPARADOS NA

FORMAÇÃO DOS

G

AMETAS E

,

DESTA FORMA

,

PAI E

MÃE TRANSMITEM APENAS UM PAR PARA SEU

DESCENDENTE

. A

PRESENTANDO GENÓTIPOS E

FENÓTIPOS DISTRIBUÍDOS CONFORME PADRÕES

CARACTERÍSTICOS

.

1a. Lei de Mendel

Herança Monogênica

Segregação independente nos gametas

(5)

Gene

Genética – Mendeliana

Porção do cromossomo que determina um único caráter (fenótipo).

Molecular – Beadle e Tatum, 1940

Segmento de material genético que determina ou codifica uma enzima.

1 gene uma enzima (proteína) 1 gene uma enzima (proteína)

Um gene codifica pelo menos uma cadeia polipeptídica, um tRNA, ou um rRNA, como produto final em Eucariotos.

(6)

Gene mutante Bloqueio Metabólico

1902:

Sir Archibald E. Garrod

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Alcaptonúria

Doença Autossômica Recessiva;

Mutações (missense, splicesite,

frameshift, nonsense e no-stop

) em 3q

(3q21 – q23);

↓

Deficiência completa da enzima ácido

homogentísico oxidase (HGO),

↓

Acúmulo do ácido em diversos órgãos e

tecidos e aumento de excreção urinária.

(8)

Alcaptonúria

Escurecimento da urina quando exposta ao ar;

Problemas nas articulações;

Pigmentação ocular e cutânea;

Acometimento cardiovascular;

(9)

(10)

(11)

(12)

Beadle & Ephrussi, 1935

Biossíntese do Pigmento Marrom dos olhos de Drosophila

Triptofano Formilquinurerina Hidroxquinurerina Xantomatina

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As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH)

são causadas por erros inatos do metabolismo

(EIM) e resultam da falta de atividade de uma

ou mais enzimas específicas ou defeitos no

transporte de proteínas.

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substrato _produto enzima enzima NORMAL DEFEITO ENZIMÁTICO produto substrato rota alternativa produto alternativo DEFEITO ENZIMÁTICO

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Sequência Hipotética de

Reações Bioquímicas

CONSEQUÊNCIAS:

Ausência do produto final Albinismo

Acúmulo de substrato Galactosemia

Excesso de metabólitos Fenilcetonúria

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CLASSIFICAÇÃO DOS EIM

CATEGORIA 1 CATEGORIA 2

Saudubray e Charpentier (1995) Alterações que afetam um único

sistema orgânico ou apenas um órgão. Ex: sistema imunológico e os

fatores de coagulação; túbulos renais; eritrócitos.

Grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via

metabólica comum a diversos órgãos. Ex: doenças lisossomais.

Pode estar restrito a um orgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas. Ex: defeitos

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CLASSIFICAÇÃO DOS EIM

(18)

EIM – CATEGORIA 2 – GRUPO 1

(19)

Adrenoleucodistrofia Ligada ao

Cromossomo X (Ald-x)

Degradação de H

2

O

2

;

Metabolismo de

Peroxissomos

Metabolismo de

lipídeos;

Degradação de ácido

úrico;

Degradação de

glicose;

(20)

Adrenoleucodistrofia Ligada ao

Cromossomo X (Ald-x)

Acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa

Substância branca do sistema nervoso, no córtex adrenal e nas

células de Leydig do testículo;

óleo de Lorenzo; o glicerol trioleato, lovastatin e 4-fenilbutirato

tratamento paliativo retarda a evolução da doença.

EIM – Categoria 2 – Grupo 1

tratamento paliativo retarda a evolução da doença. Gene ABCD1

Proteína ALD-X

Membrana dos peroxissomos

Importação de ácidos graxos de cadeia longa

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(22)

Incidência: 1:2.900 neonatos

Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes

Excesso de metabólitos

Fenilcetonúria (PKU)

Excesso de metabólitos

Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU)

Defeito enzimático:

Fenialanina Hidroxilase

Fenilalanina

Tirosina

metabólitos tóxicos

(23)

Fenilalanina

hidroxilase (PAH) Fenilalanina tirosina

Fenilcetonúria (PKU)

(24)

Incapacidade de metabolizar a fenilalanina ↑ líquidos corporais

Prejuízo no desenvolvimento do cérebro

Retardo mental

Microcefalia

Fenilcetonúria (PKU)

Microcefalia

Hipopigmentação da pele, cabelos e olhos

Irritabilidade

Epilepsia

Déficit do crescimento somático pós-natal

Distúrbios do comportamento

Outras alterações neurológicas (tremores, hipertonia,

hiper-refelixa tendinosa profunda

(25)

Fenilcetonúria (PKU)

Obrigatório em

todo o território

nacional desde

13 de julho de

1990 (Lei

Federal no 8.069

– Estatuto da

Criança e do

Adolescente)

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Fenilcetonúria (PKU)

Teste da fralda:

adicionar na urina cloreto férrico → verde escuro

(ácico fenilpirúvico)

Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre

em fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia)

até 7 anos de idade ou tempo indeterminado.

(27)

CLASSIFICAÇÃO

Fenilcetonúria (PKU)

Valores normais: 2-4mg/dl

(28)

(29)

Galactosemia Clássica

Incidência: 1:55.000 neonatos

Ausência: galactose -1- fosfato

uridil-transferase

galactose

glicose

Deficiência da enzima

↓

ACÚMULO DE SUBSTRATO

(30)

Galactosemia

Metabolização alternativa:

(31)

Galactossemia Clássica

Manifestação clínica:problemas gastrointestinais

(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia -cirrose hepática -catarata -lesões do SNC e RM http://www.nytimes.com/imagepages/2007/08/01/health/adam/17187Galactosemia.html -lesões do SNC e RM Triagem neonatal:

dosagem de GAL-1-P uridil transferase Tratamento: até os 3 anos

-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)

(32)

(33)

Herança Mitocondrial Materna

Doença de Leigh

(34)

Doença de Leigh

(35)

Doença de Leigh

Neuropatia

Ataxia

Retinite pigmentosa

Retardo de desenvolvimento

Retardo mental

Acidemia lática

(36)

Incidência de EIM

Incidência acumulativa 1: 5000 nascidos

vivos

Importância do diagnóstico precoce

Quadros clínicos de difícil explicação pela

(37)

Estratégias de Tratamento

Restrição alimentar

Reposição

Desvio

(38)

R

est

riçã

o A

lim

en

ta

r

não ingerir o substrato

alteração do estilo de vida

custo financeiro elevado

distúrbios emocionais

Estratégias de Tratamento

R

est

riçã

o A

lim

en

ta

r

distúrbios emocionais

altamente eficaz

Requer o cumprimento vitalício de

(39)

R

ep

osi

çã

o

Administrar a enzima ausente;

É a forma que tem mais êxito no

tratamento;

Poucas doenças tratáveis.

Estratégias de Tratamento

R

ep

osi

çã

o

(40)

D

esvi

o

Consiste em desviar a rota

metabólica alterada para uma

rota alternativa

desde que o

produto da rota alternativa

não

Estratégias de Tratamento

D

esvi

o

produto da rota alternativa

não

seja tóxico

(41)

O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito

através de determinação da atividade

enzimática ou identificação do defeito

DIAGNÓSTICO

enzimática ou identificação do defeito

molecular, métodos estes pouco

(42)

DIAGNÓSTICO

Triagem urinária + Triagem sanguínea

Histórico do paciente

Quando o problema foi notado e como evoluiu

Atividade fetal Adaptação neonatal Crescimento e desenvolvimento Crises de descompensação metabólica

História familiar positiva

Padrões de herança Consanguínidade

(43)

Diagnóstico

Exames de Urina

(44)

• hemograma

• gasometria venosa

• determinação de sódio (Na),

potássio (K), cloro (Cl)

Diagnóstico

Exames Sanguíneos

potássio (K), cloro (Cl)

• glicemia

• transaminases hepáticas

• colesterol total e frações, triglicérides

• ácido úrico, lactato, piruvato e

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EIM Clássicos distúrbios genéticos

Resumindo:

Suspeita clínica e diagnóstico precoce ACONSELHAMENTO GENÉTICO