EFEITOS DA ASSOCIAÇÃO DE FENTANIL E DROPERIDOL NA CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA DO DESFLURANO, EM CÃES

1 Professor Assistente - Doutor, Depto. de Clínica e Cirurgia Veterinária, FCAV / Unesp - Campus de Jaboticabal, SP.

2 Pós-graduando do Curso de Doutorado em Cirurgia Veterinária - Área de Concentração em Cirurgia – FCAV / Unesp - Campus de Jaboticabal, SP

3 Pós-graduando do Curso de Mestrado em Cirurgia Veterinária - Área de Concentração em Cirurgia – FCAV / Unesp - Campus de Jaboticabal, SP

4 Pós-graduanda do Curso de Doutorado em Cirurgia Veterinária - Área de Concentração em Cirurgia – FCAV / Unesp - Campus de Jaboticabal, SP

5 Pós-graduando do Curso de Mestrado em Cirurgia Veterinária - Área de Concentração em Cirurgia – FCAV / Unesp - Campus de Jaboticabal, SP

EFEITOS DA ASSOCIAÇÃO DE FENTANIL E DROPERIDOL NA CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA DO

DESFLURANO, EM CÃES

(EFFECTS OF THE FENTANIL/DROPERIDOL ASSOCIATION IN THE MINIMUM ALVEOLAR CONCENTRATION OF DESFLURANE, IN DOGS)

N. NUNES

, P. S. P. DOS SANTOS

, F. A. M. VICENTI

, M. L. DE REZENDE

, S. E. C. MARTINS

RESUMO

Avaliaram-se os efeitos da associação de fentanil e droperidol sobre a concentração alveolar mínima (CAM), em cães submetidos à anestesia pelo desflurano. Para tal, foram empregados quarenta animais hígidos, adultos, machos e fêmeas, com peso variando entre 6,5 e 20 kg. Os cães foram separados igualmente em dois grupos denominados G1 e G2.

Ao G1 administrou-se fentanil (15,7 μg/kg) associado ao droperidol (0,5 mg/kg); enquanto ao G2 administrou-se solução fisiológica a 0,9% (placebo), ambos por via intravenosa. Decorridos 15 minutos induziu-se a anestesia geral com administração intravenosa de propofol (5 mg/kg). Ato contínuo, os cães foram submetidos à anestesia inalatória pelo desflurano, diluído em oxigênio, através de circuito anestésico semifechado na concentração inicial de 1,6 CAM. Para a determinação da CAM os cães foram submetidos a estímulos elétricos aplicados na mucosa da prega labial superior direita, os quais tiveram início 20 minutos após o estabelecimento da concentração inicial do agente anestésico. Ao término da aplicação do estímulo, o balão reservatório foi esvaziado, e reduziu-se a concentração em 0,2 CAM, sendo o circuito anestésico saturado com a nova mistura anestésica. Decorridos 15 minutos da administração da nova concentração anestésica, foi aplicado outro estímulo elétrico. Reduziu-se a concentração do desflurano em 0,2 CAM a cada 15 minutos, como descrito acima, sendo os estímulos elétricos interrompidos assim que houve reação voluntária do animal. Considerou-se a CAM obtida como sendo a concentração média entre a dose de desflurano na qual foi observado movimento voluntário e a dose imediatamente anterior a esta. As médias da CAM foram submetidas ao teste t de Student. Os resultados permitiram concluir que a associação de fentanil/droperidol reduz a CAM do desflurano em 40%.

PALAVRAS-CHAVE: Fentanil, droperidol, desflurano, CAM, cães.

SUMMARY

The aim of this work was to evaluate the effects of the fentanil/droperidol association over minimum alveolar

concentration (MAC), of dogs submitted to anesthesia by desflurane. For such, forty adult healthy dogs, males and female,

were used. The dogs were equally separated in two groups G1 and G2. G1 received fentanyl (15.7 mg/kg) associated to droperidol (0.5 mg/kg); while G2 received saline solution at 0.9% (placebo), both applied intravenously. After 15 minutes the general anesthesia was induced with intravenously administration of propofol (5 mg/kg). The dogs were submitted to inhalatory anesthesia with desflurane, with an initial concentration of 1.6 MAC. For MAC determination, the dogs were submitted to electrical stimulus applied in the oral mucous of the right superior labial pleat, which had begun 20 minutes after the establishment of the initial concentration. At the end of the stimulus’ application, the reservatory bag was emptied and MAC was reduced in 0.2 MAC, being the anesthetic circuit saturated again with the new anesthetic mixture. After 15 minutes of the administration of the new concentration, other electrical stimulus was applied. The desflurane concentration was reduced in 0.2 MAC, to every 15 minutes as described above, being the electrical stimulus interrupted as soon as there was voluntary reaction of the animal. The MAC value was considered as being the medium concentration among the desflurane dose where was observed voluntary movement and the dose immediately before this. The averages of MAC were treated for the Students t-test. The results allowed to conclude that the fentanil/droperidol association reduces MAC of the desflurane in 40%.

KEY-WORDS: Fentanyl, droperidol, desflurane, MAC, dogs.

INTRODUÇÃO

A Anestesiologia Veterinária vem sendo munida de técnicas e fármacos dotados de diferentes características, desenvolvidos de modo a tornar o ato anestésico seguro e adequado nos diferentes procedimentos cirúrgicos. Neste sentido, têm-se empregado fármacos capazes de proporcionar anestesia de indução rápida, manutenção isenta de riscos, além de analgesia residual e taxa mínima de biotransformação.

Dentre os anestésicos voláteis possuidores dessas características, o desflurano vem sendo utilizado com freqüência crescente, principalmente devido ao seu reduzido coeficiente de solubilidade no sangue, embora seu efeito anestésico só seja obtido em altas concentrações, ao redor de 7,2 V% em cães (CLARKE et al., 1996) e 6 a 7 V% no homem (EGER, 1992).

A fim de que se proceda à anestesia com a menor quantidade possível de anestésico e, conseqüentemente, reduzido fator de risco, procura-se empregar agentes pré- anestésicos dotados de características que possam diminuir a concentração alveolar mínima (CAM) do agente volátil.

Assim sendo, o pré-tratamento dos pacientes a serem anestesiados pelo desflurano assume importância, visto que se poderia abdicar de elevadas concentrações do fármaco. Neste sentido, a associação de fentanil e droperidol, por proporcionar efeito neuroléptico, acrescido de ação analgésica, poderia se constituir em pré-medicação adequada.

O desflurano é um anestésico volátil halogenado, com peso molecular de 168 no nível do mar, ponto de ebulição aos 23,5 °C e pressão de vapor equivalente a 664 mmHg a 20 °C (SMILEY, 1992), introduzido na prática clínico-cirúrgica em 1992 (WEISKOPF, 1995).

O baixo coeficiente sangue/gás do desflurano (0,42) permite rápido aumento ou diminuição da

concentração alveolar, o que torna rápidas a indução e a recuperação do paciente (EGER, 1992).

A indução da anestesia por máscara não é recomendada devido ao fato do desflurano apresentar ação irritante sobre as mucosas. Sua utilização em pacientes adultos e pediátricos tem sido associada à produção de tosse e laringoespasmo (TINKER, 1992).

A administração do desflurano foi correlacionada ao aumento da atividade simpática, a qual atinge o pico máximo decorridos cinco minutos de exposição ao fármaco (PACENTINE et al., 1995). A ação simpatomimética deve- se à existência de sítios receptores nas vias aéreas superiores, que respondem rapidamente à elevação da concentração desse gás nos alvéolos. Essa resposta é resultante da ação irritante sobre a mucosa (MUZI et al., 1996). Porém CIOFOLO & REIZ (1999) constataram que o aumento da atividade simpática, no homem, parece estar relacionada com ativação central e não com irritação das vias aéreas superiores.

O desflurano, em altas concentrações ou quando administrado por períodos prolongados, não produz injúria hepática, já que menos de 0,02% do produto é biotransformado (WEISKOPF et al., 1992). Em suínos não foram observados efeitos adversos na função metabólica hepática e intestinal (ARMBRUSTER et al., 1997).

Em pacientes geriátricos a CAM requerida é menor, cerca de 5 V% (GOLD et al., 1993), enquanto em pacientes neonatos ou infantis a CAM é maior, podendo atingir 9,4 V% (TAYLOR & LERMAN, 1991). SEBEL et al. (1992) concluíram que, no homem, a CAM desse anestésico é significativamente reduzida após administração de uma única dose de 3 μg/Kg de fentanil.

O fentanil, derivado sintético da morfina, é

classificado como opióide agonista. Devido à elevada

potência, seus efeitos analgésicos e hipnóticos são intensos;

apresenta rápida ação, ao ser administrado por via intravenosa ou intramuscular (THURMON et al., 1996).

Segundo KYLES et al. (1996), quando administrado por via subcutânea, mantém as concentrações plasmáticas regulares de 24 a 72 horas após a aplicação. Produz depressão respiratória com apnéia ocasional, e apesar de seu curto período de ação, a depressão respiratória pode persistir por horas (THURMON et al., 1996).

SCHWIEGER et al. (1989) concluíram que a CAM do enflurano diminuiu significativamente quando cães foram pré-tratados com fentanil. Em suínos, a dose de 50 μg/Kg diminuiu a CAM do desflurano e isoflurano em cerca de 25-35% (WEISKOPF et al., 1990).

O droperidol causa depressão do sistema nervoso central por agir seletivamente, bloqueando as ações centrais da dopamina e da noradrenalina, na formação reticular mesencefálica (MASSONE, 1994). No sistema extrapiramidal, atua simulando a ação do ácido gama- aminobutírico (BOOTH & McDONALD, 1992).

Sobre a atividade cardiovascular, possui efeito bloqueador dos receptores do tipo α

-adrenérgico e, quando usado por via intravenosa, produz queda da pressão arterial e do volume sistólico (MASSONE, 1994). O principal uso do droperidol é em associação com o fentanil para produção de neuroleptoanalgesia.

Através do seu mecanismo de ação, nas áreas subcorticais do cérebro, a associação produz analgesia intensa e sedação, embora não altere as funções corticais.

Proporciona, ainda, sedação, supressão de alguns reflexos e relaxamento muscular (MASSONE, 1994). Em cães, além de sedação e analgesia, pode produzir depressão respiratória, hipotensão por bloqueio dos receptores do tipo α

-adrenérgico periféricos e bradicardia (THURMON et al., 1996).

A administração de fentanil e droperidol, previamente ao óxido nitroso e oxigênio, proporciona estabilidade cardiovascular, efeito analgésico evidente e relaxamento muscular adequado para pacientes de maior risco anestésico (HELLEBREKERS & SAP, 1991;

BOOTH & McDONALD,1992).

Com a finalidade de oferecer ao profissional de Anestesiologia Veterinária conhecimentos complementares que permitam uma escolha mais adequada da técnica anestésica, este experimento objetivou avaliar a eficiência do pré-tratamento de cães com fentanil associado ao droperidol, sobre a CAM do desflurano.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados 40 cães adultos, machos e fêmeas, sem raça definida, com pesos variando entre 6,5 e 20 kg, considerados sadios, evitando-se fêmeas prenhes

ou em estro, fornecidos pelo canil do Hospital Veterinário

“Governador Laudo Natel”, da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias - FCAV/Unesp, Campus de Jaboticabal, SP.

Após serem selecionados aleatoriamente, os animais foram protocolados e separados em dois grupos de 20 cada (G1 e G2).

Aos animais do G1 foram administrados, por via intravenosa, 15,7 μg/kg de fentanil associado a 0,5 mg/kg de droperidol, formando uma solução

. Decorridos 15 minutos, induziu-se a anestesia geral pela administração intravenosa de propofol

, na dose média de 5mg/kg, para permitir a intubação orotraqueal. Logo após, os cães foram intubados com sonda de Magill e, imediatamente, submetidos à anestesia inalatória pelo desflurano

. O fármaco diluído em oxigênio puro foi administrado através de circuito anestésico tipo “semifechado”

, dotado de vaporizador

termocompensado, microprocessado e calibrado para esse agente anestésico. O desflurano foi fornecido na concentração inicial de 1,6 CAM (11,5V%), considerando-se 1 CAM como sendo equivalente a 7,2 V% (CLARKE et al., 1996), mensurada em equipamento digital

, cujo sensor foi adaptado à extremidade da sonda orotraqueal conectada ao circuito anestésico.

Após 20 minutos do início da administração do desflurano os cães foram submetidos a um estímulo elétrico, por meio de equipamento

, que forneceu corrente alternada, com freqüência de 30 Hz, amplitude igual a 200 V, intensidade de corrente de 4 mA e duração de cinco segundos. O estímulo elétrico foi aplicado através de dois eletrodos conectados a agulhas e introduzidas na mucosa da prega labial superior direita, posicionados à altura dos dentes canino e primeiro pré-molar, conforme sugestão de Steffey citado por SANTOS (2000).

Ao término da aplicação do estímulo, o balão reservatório do equipamento foi esvaziado, e reduziu-se a concentração em 0,2 CAM, sendo o circuito anestésico saturado com a nova mistura anestésica. Decorridos 15 minutos da administração da nova concentração anestésica, foi aplicado outro estímulo elétrico, de mesma freqüência, amplitude, intensidade e duração que a anterior. Reduziu- se a concentração do desflurano em 0,2 CAM a cada 15 minutos, como descrito acima, sendo os estímulos elétricos interrompidos assim que houve movimento reflexo do animal (movimento de cabeça/pescoço ou de membros, no sentido de se retirarem os eletrodos). Considerou-se a CAM obtida como sendo a concentração média entre a

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1 - Nilperidol- Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.

2 - Diprivan - Zeneca Farmacêutica do Brasil Ltda.

3 - Suprane - Zeneca Farmacêutica do Brasil Ltda.

4 - Ohmeda - mod. Excel 210SE Processo Fapesp 97/10668-4 5 - Ohmeda - mod. TEC 6 Processo Fapesp 97/10668-4 6 - Ohmeda - mod. 5220 Processo Fapesp 96/12830-0

7 - Eletroestimulador Tonus PDS – Dolsch Ltda. Processo Fapesp 97/

10668-4

dose de desflurano em que foi observado movimento reflexo e a dose imediatamente anterior a esta, conforme estabelecido por VALVERDE et al. (1989).

Nos animais do G2 foi empregada a mesma metodologia, substituindo-se a associação fentanil/

droperidol por solução fisiológica a 0,9% (placebo), administrada pela mesma via e em volume equivalente ao que seria utilizado da associação dos fármacos.

Complementarmente, em ambos os grupos, foram estudadas as seguintes variáveis:

CO

ao Final da Expiração (ETCO

)

A variável teve seus valores obtidos por leitura direta em oxicapnógrafo

, empregando-se sensor de aspiração, posicionado adiante das narinas em M1 e M2 e sensor de fluxo principal, conectado entre a sonda orotraqueal e o equipamento de anestesia, nos demais momentos. As observações tiveram início imediatamente antes da aplicação dos fármacos (M1). Novas mensurações foram realizadas 15 minutos após a administração da associação fentanil/droperidol ou placebo (M2) e 20 minutos decorridos da indução anestésica (M3). As demais colheitas coincidiram com as aplicações das descargas elétricas (M4, M5 e M6).

Temperatura Retal (T°C)

As mensurações foram tomadas empregando-se termômetro clínico, seguindo-se os intervalos de tempo protocolados para ETCO

.

Método Estatístico

A avaliação estatística das variáveis ETCO

e temperatura foi efetuada por meio de Análise de Perfil (MORRISON, 1967; CURI, 1980).

Devido à susceptibilidade individual e à metodologia proposta, o número de momentos em cada grupo e para cada animal individualmente apresentou variações ao longo do experimento; portanto, para que fosse exeqüível a avaliação estatística, optou-se por testar as hipóteses até M6.

A comparação das médias da CAM dos grupos foi realizada pelo teste t de Student, no nível de 1%

(p≤0,01). Realizou-se a análise em microcomputador padrão PC, equipado com programas dedicados, desenvolvidos no Serviço de Processamento de Dados da Faculdade de Medicina Veterinária – Unesp, Campus de Botucatu, SP.

RESULTADOS

Na avaliação do CO

ao final da expiração não foram observadas diferenças significativas entre os grupos.

O estudo de cada grupo individualmente revelou que em

ambos os grupos, G1 e G2 respectivamente, a média de M3 foi maior que as demais (Tabela 1).

Quanto à temperatura retal, a comparação entre os grupos revelou que em M2 e M3 o G1 apresentou valores médios menores que os de G2. O estudo isolado dos mesmos demonstrou que no G1 as médias decresceram gradativamente. No G2, a média de M1 e M2 foram maiores que as de M3 a M6 (Tabela 2).

Com relação à concentração alveolar mínima, a comparação entre os grupos revelou que nos animais do G1 a média da CAM foi menor que nos do G2 (Tabela 3).

DISCUSSÃO

Com relação à concentração de CO

no volume final expirado (ETCO

), estatisticamente não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos, e estes comportaram-se de maneira similar, apresentando maior média de ETCO

no momento da administração de altas concentrações de desflurano, demonstrando depressão do sistema respiratório sob doses elevadas do fármaco (WARLTIER & PAGEL, 1992; EGER, 1992;

CLARKE et al., 1996; STEFFEY, 1996).

McMURPHY & HODGSON (1996) obtiveram achados semelhantes de capnometria em gatos, em que a pressão arterial de CO

foi maior sob anestesia pelo desflurano a 1,7 do que a 1,3 CAM, durante respiração espontânea, demonstrando a interferência da concentração anestésica sobre essa variável. Neste experimento foram obtidos dados semelhantes, em que de M3 a M6 houve decréscimo das médias de ETCO

, conforme foram-se reduzindo as concentrações anestésicas. Tal ocorrência é facilmente explicada pelo menor efeito depressor no sistema respiratório oriundo de doses menores de desflurano (WARLTIER & PAGEL, 1992; CLARKE et al., 1996).

BOVILL et al. (1984) relataram que altas doses de opióides poderiam prolongar a depressão respiratória, fato este que não foi observado no grupo tratado pela associação de fentanil/droperidol, embora as médias de ETCO

neste grupo tenham apresentado valores absolutos ligeiramente superiores, como fora descrito por PACENTINE et al. (1995). Neste caso pode-se atribuir a menor depressão respiratória à meia-vida do fentanil no plasma sangüíneo, que em cães situa-se ao redor de 45 minutos (KYLES et al., 1996).

O desflurano, assim como a maioria dos anestésicos gerais, promove diminuição da temperatura corpórea de maneira progressiva. Essa redução da temperatura deve-se a vários fatores como diminuição do metabolismo basal e da pressão arterial, vasodilatação periférica, área corpórea e outros (NUNES et al., 1995).

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8 - DIXTAL mod. DX 7100 - Processo Fapesp 97/10668-4

Tabela 1- Valores médios (x), desvios padrões (s), coeficientes de variação em % (CV) da variável ETCO

(mmHg) obtidos em cães anestesiados com doses decrescentes de desflurano, pré-tratados com associação de fentanil/

droperidol (G1) ou placebo (G2), ao longo dos momentos (M).

Tabela 2 - Valores médios (x), desvios padrões (s), coeficientes de variação em % (CV) da variável T (

C) obtidos em cães anestesiados com doses decrescentes de desflurano, pré-tratados com associação de fentanil/droperidol (G1) ou placebo (G2), ao longo dos momentos (M).

Tabela 3 - Valores médios (x), desvios padrões (s) e coeficientes de variação em % (CV), da CAM obtidos em cães anestesiados com doses decrescentes de desflurano, pré-tratados com associação de fentanil/droperidol (G1) ou placebo (G2).

X

G 1

0 ,6 0

(4 ,3 2 V % ) 0 ,1 0 1 7 ,0 0

G 2 1 ,0 1

(7 ,2 7 V % ) 0 ,1 2 1 1 ,9 8

(Médias seguidas de mesma letra não diferem significativamente entre si pelo teste t de Student p ≤ 0,01.)

ANNADATA et al. (1995) observaram redução no limiar de vasoconstrição no homem, da ordem de três graus Celsius (3°C) quando submetidos a anestesia inalatória pelo desflurano numa concentração de 0,8 CAM, valor este que foi similar ao observado previamente em estudos durante anestesia com isoflurano e propofol.

A temperatura retal comportou-se de modo diferente entre os grupos no momento da administração da associação de fentanil/droperidol e da indução, M2 e M3, respectivamente, em que as médias do grupo 1 foram menores, fato este decorrente da ação da associação de fentanil/droperidol, que proporciona redução do metabolismo basal com sedação e hipotensão moderada (HESS et al., 1989), além de produzir vasodilatação por ação direta na musculatura vascular periférica (WHITE et al., 1990).

Relativamente à CAM do desflurano, devido a sua baixa solubilidade em lipídios, faz-se necessário o emprego de concentrações elevadas a fim de se obter planos anestésicos adequados, embora alguns fatores como

idade, medicação pré-anestésica e temperatura possam influenciar a variável (HAMMOND et al., 1994).

A análise dos resultados demonstrou a existência de interferência por parte da associação de fentanil/

droperidol sobre a CAM do desflurano, uma vez que o grupo tratado pela associação apresentou redução de 40%

dessa variável quando comparada ao grupo não tratado.

Estes achados corroboram a literatura consultada, que cita o fentanil como sendo o responsável pela redução na CAM (SCHWIEGER et al., 1991; SEBEL et al., 1992;

STEFFEY, 1996).

DANIEL et al. (1998) observaram que o fentanil

na dose de 1,5 e 3,0 μg/Kg foi capaz de reduzir a CAM do

desflurano em pacientes submetidos a incisão cirúrgica,

embora não tenha ocorrido diferença na redução da CAM

com as diferentes doses. O mesmo achado foi descrito por

VALVERDE et al. (1989), que obtiveram redução da CAM

do halotano em cães pré-tratados com morfina por via

epidural. Entretanto, não se deve descartar a interferência

do droperidol nos resultados encontrados. Cabe lembrar

que a butirofenona possui meia-vida de cerca de duas horas (BOOTH & McDONALD, 1992), logo o fármaco pode estar contribuindo para a redução da CAM, mormente levando-se em conta a meia-vida mais curta do fentanil.

Finalmente, a diminuição da temperatura corpórea, embora possa influir na CAM como fator redutor (HAMMOND et al., 1994; STEFFEY, 1996), reduzindo seus valores absolutos, não pode ser responsabilizada pelos achados, visto que sua ação foi similar em ambos os grupos.

CONCLUSÕES

A análise dos resultados obtidos com a metodologia proposta permitiu concluir que:

- A associação de fentanil/droperidol reduz a CAM do desflurano.

- O desflurano produz elevação dose-dependente do CO

ao final da expiração.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – Fapesp, pelo apoio financeiro concedido.

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