TIAGO SENRA GARCIA DOS SANTOS

T IAGO S ENRA G ARCIA DOS S ANTOS

Avaliação da fibrose miocárdica pela ressonância magnética cardíaca na estratificação prognóstica na

miocardiopatia chagásica

Tese apresentada à Faculdade Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências

Programa de Radiologia

Orientador: Prof. Dr. Carlos Eduardo Rochitte

(Versão corrigida. Resolução CoPGr 6018/11, de 1 de novembro de 2011.

A versão original está disponível na Biblioteca da FMUSP)

São Paulo 2018

Aos meus pais, Laymert e Stella, que sempre fomentaram em mim a curiosidade, tão importante na vida, sobretudo para um pesquisador.

À Priscila, minha esposa, e ao Tomaz, meu filho, com quem aprendo tanto todos os dias e que foram fundamentais nessa trajetória, cada um a seu modo.

Aos meus tios Ia, Marco e Xande, cujo orgulho posso sentir mesmo de longe.

À minha sogra Luiza, pelo carinho e pela ajuda incansável.

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Prof. Dr. Carlos Eduardo Rochitte, um cientista que consegue vencer as muitas dificuldades para se fazer pesquisa no Brasil e contribui para o conhecimento na área de Imagem Cardiovascular.

Aos Drs. Barbara Ianni, Ana Paula Proença da Costa, Charles Mady, e Martino Martinelli Filho, pela colaboração que permitiu a realização desse estudo.

À Sra. Lenira Cipriano, uma amiga sem a qual esse estudo não seria possível.

Aos estatísticos João Ítalo e Amanda, pelo profissionalismo e pela competência.

Ao amigo e colega Dr. Omar Laya, pelo apoio incondicional até nas horas mais difíceis.

À Dra. Evelinda Trindade, pela gentileza e intermediação junto ao Sistema de Informações de Mortalidade da Secretaria de Estado da Saúde – SP.

Aos funcionários do Serviço de Arquivo Médico do Instituto do Coração – HCFMUSP, pela gentileza e colaboração.

Aos funcionários do Serviço de Informática do Instituto do Coração – HCFMUSP, pelo apoio a esse projeto.

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, pelo apoio a esse projeto.

Ao Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Ao Instituto do Coração – HCFMUSP, em especial, à Diretoria de Imagem Cardiovascular.

Ao Programa de Pós-Graduação da Disciplina de Radiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

NORMALIZAÇÃO ADOTADA

Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.

Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentação; 2011.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS RESUMO

ABSTRACT

1 INTRODUÇÃO ... 2

1.1 Marcadores prognósticos de mortalidade na doença de Chagas .... 6

1.2 Intervenções terapêuticas na doença de Chagas ... 8

1.3 Fibrose miocárdica como fator prognóstico... 12

1.4 Avaliação da fibrose miocárdica pela ressonância magnética cardíaca ... 14

1.5 Ressonância magnética cardíaca na doença de Chagas ... 15

2 OBJETIVOS ... 20

3 MÉTODOS ... 22

3.1 Coleta e registro de dados... 23

3.2 Escore de Rassi ... 26

3.3 Desfechos ... 26

3.4 Análise da ressonância magnética cardíaca... 27

3.5 Análise estatística ... 29

4 RESULTADOS ... 32

4.1 Características da população ... 32

4.2 Avaliação pela ressonância magnética cardíaca ... 36

4.3 Quantificação semiautomática da fibrose miocárdica ... 38

4.4 Comparação interobservador da quantificação da fibrose miocárdica... 40

4.5 Índice cardiotorácico ... 41

4.6 Desfecho combinado ... 42

4.7 Desfecho óbito ... 51

4.8 Fibrose miocárdica e Escore de Rassi ... 61

5 DISCUSSÃO ... 64 6 CONCLUSÕES ... 70 7 REFERÊNCIAS ... 72

LISTA DE ABREVIATURAS

BDAS bloqueio divisional ântero-superior BRD bloqueio do ramo direito

BRE bloqueio do ramo esquerdo CDI cardiodesfibrilador implantável CDR cardiodesfibrilador-ressincronizador DC doença de Chagas

ECG eletrocardiograma EEF estudo eletrofisiológico ESV extra-sístole ventricular EUA Estados Unidos da América

FEVD fração de ejeção do ventrículo direito FEVE fração de ejeção do ventrículo esquerdo FM fibrose miocárdica

FV fibrilação ventricular IC insuficiência cardíaca IC intervalo de confiança

iECA inibidor da enzima conversora de angiotensina MC miocardiopatia chagásica

MPD marca-passo definitivo

OMS Organização Mundial da Saúde RMC ressonância magnética cardíaca RR razão de risco

RT realce tardio

SSFP sequência de precessão livre no estado estacionário SUS Sistema Único de Saúde

TV taquicardia ventricular

TVNS taquicardia ventricular não sustentada VD ventrículo direito

VDFVD volume diastólico final do ventrículo direito

VDFVDi volume diastólico final do ventrículo direito indexado pela superfície corpórea

VDFVE volume diastólico final do ventrículo esquerdo

VDFVEi volume diastólico final do ventrículo esquerdo indexado pela superfície corpórea

VE ventrículo esquerdo

VSFVD volume sistólico final do ventrículo direito

VSFVDi volume sistólico final do ventrículo direito indexado pela superfície corpórea

VSFVE volume sistólico final do ventrículo esquerdo

VSFVEi volume sistólico final do ventrículo esquerdo indexado pela superfície corpórea

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Imagem de ressonância magnética cardíaca no plano 4 câmaras com técnica de realce tardio mostrando fibrose miocárdica no segmento lateral basal ... 38 Figura 2 - Imagem de ressonância magnética cardíaca com técnica de

realce tardio em eixo curto na porção basal mostrando fibrose miocárdica subendo/mesocárdica em segmentos anterior e ântero-lateral (A); quantificação da fibrose miocárdica (área amarela) com limiar determinado pelo observador (B);

quantificação com limiar de 2 desvios padrão (C); quantificação com limiar de 3 desvios padrão (D); quantificação com limiar de 5 desvios padrão (E); quantificação com limiar de 6 desvios padrão (F); quantificação com técnica de largura à meia altura (G) ... 39 Figura 3 - Gráfico de Bland-Altman mostrando a variação interobservador

para a quantificação da massa de fibrose miocárdica com a técnica semiautomática utilizando limiar de 5 desvios padrão acima da média de sinal do miocárdio remoto. ... 41 Figura 4 - Imagens de realce tardio em eixo curto mostrando fibrose

miocárdica (setas brancas) e quantificação (áreas amarelas). O paciente na parte superior (A e B) apresentava 20g de fibrose miocárdica e faleceu devido à insuficiência cardíaca após 1.279 dias de seguimento; o paciente na parte inferior (C e D) apresentava 4,1g de fibrose miocárdica e manteve-se livre dos desfechos por 1.794 dias até o final do seguimento ... 43 Figura 5 - Análise ROC da acurácia da massa de fibrose na predição do

desfecho combinado. ... 48 Figura 6 - Curva de Kaplan-Meyer mostrando taxa de sobrevida livre do

desfecho combinado significativamente menor nos pacientes com massa de fibrose miocárdica ≥12,3g quando comparados com pacientes com massa de fibrose miocárdica <12,3g (p<0,001). ... 49 Figura 7 - Análise ROC da acurácia da massa de fibrose na predição do

desfecho óbito por qualquer causa. ... 58

Figura 8 - Curva de Kaplan-Meyer mostrando taxa de sobrevida livre do desfecho óbito por qualquer causa significativamente menor nos pacientes com massa de fibrose miocárdica ≥12,5g quando comparados com pacientes com massa de fibrose miocárdica<12,5g (p<0,001). ... 60

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características demográficas, clínicas, eletrocardiográficas, ecocardiográficas e avaliação morfofuncional pela RMC para o total e conforme o desfecho combinado. ... 33 Tabela 2 - Concordância dos métodos de quantificação semiautomática de

massa de fibrose miocárdica com o método com limiar determinado pelo observador ... 40 Tabela 3 - Concordância interobservador das técnicas de quantificação de

fibrose miocárdica ... 40 Tabela 4 - Análise univariada por meio do modelo de Cox para o desfecho

combinado. ... 46 Tabela 5 - Acurácia da fibrose miocárdica na predição de desfecho

combinado ... 49 Tabela 6 - Análise multivariada da associação entre massa de fibrose e o

desfecho combinado, incluindo o modelo 1 (variável contínua fibrose) e o modelo 2 (variável categórica fibrose) ... 50 Tabela 7 - Características demográficas, clínicas, eletrocardiográficas,

ecocardiográficas e avaliação morfofuncional pela RMC para o total e conforme o desfecho óbito. ... 53 Tabela 8 - Análise univariada por meio do modelo de Cox para o desfecho

óbito por todas as causas ... 56 Tabela 9 - Acurácia da fibrose miocárdica na predição de desfecho óbito

por qualquer causa ... 59 Tabela 10 - Análise multivariada da associação entre massa de fibrose e o

desfecho óbito por qualquer causa, incluindo o modelo 1 (variável contínua fibrose) e o modelo 2 (variável categórica fibrose). ... 60 Tabela 11 - Modelo de Cox para o desfecho combinado, incluindo o modelo

1 (variável contínua fibrose) e o modelo 2 (variável categórica fibrose) ... 62 Tabela 12 - Modelo de Cox para o desfecho óbito por qualquer causa,

incluindo o modelo 1 (variável contínua fibrose) e o modelo 2 (variável categórica fibrose) ... 62

RESUMO

Santos TSG. Avaliação da fibrose miocárdica pela ressonância magnética cardíaca na estratificação prognóstica na Miocardiopatia Chagásica [tese].

São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2018.

Introdução: A miocardiopatia chagásica (MC) apresenta pior prognóstico que as etiologias isquêmica e não isquêmica de miocardiopatia, e acarreta alto custo. A fibrose miocárdica (FM) detectada pela Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) mostrou-se um fator preditor independente de risco aumentado em diversas etiologias de insuficiência cardíaca. Na MC, a FM foi associada com marcadores conhecidos de pior prognóstico, como a disfunção ventricular esquerda e arritmia ventricular. Nossa hipótese é que a FM é um fator preditor independente de pior prognóstico na MC. Objetivos: Buscamos estabelecer o valor prognóstico da FM detectada pela RMC na predição de uma combinação de desfechos duros ou do desfecho secundário mortalidade por todas as causas. Adicionalmente, avaliamos se o valor prognóstico da FM é independente do Escore de Rassi. Métodos: Pacientes com MC foram incluídos retrospectivamente após a realização da RMC, que avaliou volumes e função cardíacos, além de quantificar a FM. Dados clínicos, de imagem e seguimento foram registrados, e o desfecho primário foi a combinação de mortalidade por todas as causas, transplante cardíaco, terapia antitaquicardia ou choque apropriado pelo cardiodesfibrilador implantável e morte súbita cardíaca abortada; o desfecho secundário foi mortalidade por todas as causas. Resultados: Foram incluídos no estudo130 pacientes, a maioria de mulher (53,9%), com idade média de 53,6±11,5 anos. A maioria dos pacientes (68,4%) não tinha sintomas de insuficiência cardíaca, apesar da dilatação ventricular esquerda (54%) e alterações da contratilidade (65,9%) serem comuns. A RMC mostrou dilatação do ventrículo esquerdo (volume diastólico final indexado médio de 118,6±50,5ml/m²) e disfunção sistólica (fração de ejeção média de 43,2±16,3%) e a FM foi identificada em 76,1%, massa média de 15,2±16,5g. Ao longo do seguimento médio de 6,8 anos, 58 (44,6%) pacientes atingiram o desfecho combinado e 45 (34,6%) faleceram. A MF associou-se ao desfecho primário como variável contínua (Razão de risco (RR) ajustada 1,031 (Intervalo de Confiança (IC) 95% 1,013-1,049; p=0.001) e nos pacientes com FM extensa (≥12,3g) (RR ajustado 2,107 (IC 95% 1,111- 3,994I; p=0,022)) de forma independente ao Escore de Rassi. A FM expressa como variável contínua também se associou à morte por todas as causas

(RRajustado1,028 (IC 95% 1,005-1,051; p=0,017)) de forma independente do Escore de Rassi, exceto quando analisada como variável categórica.

Conclusões: A fibrose miocárdica é um preditor independente de pior prognóstico na miocardiopatia chagásica. Nossos dados apoiam o uso da RMC para estratificar melhor o risco nessa população e, possivelmente, guiar o tratamento.

Descritores: miocardiopatia chagásica; fibrose miocárdica; ressonância magnética cardíaca; prognóstico; Escore de Rassi.

ABSTRACT

Santos TSG. Prognostic risk stratification in Chagas cardiomyopathy through myocardial fibrosis evaluation by cardiac magnetic resonance [thesis]. São Paulo: "Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo"; 2018.

Background: Chagas cardiomyopathy (CC) portends worse prognosis than ischemic and other non-ischemic cardiomyopathies and carries a high economic burden. Myocardial fibrosis (MF) detected by cardiac magnetic resonance (CMR) has been demonstrated as an independent predictor of increased risk in several etiologies of heart failure. In CC, MF has been associated with know risk factors of poor outcome, such as left ventricular dysfunction and ventricular arrhythmia.

We hypothesized that MF is an independent predictor of worse prognosis in CC.

Objectives: we sought to determine the prognostic value of MF detected by CMR in predicting a combined endpoint of hard events or the secondary outcome of all- cause mortality. In addition, we evaluated if the prognostic value of MF is independent of the Rassi risk score. Methods: patients with CC were retrospectively followed after CMR evaluation of cardiac volumes, function and MF quantification. Clinical, imaging and follow-up data were recorded and the primary outcome was a combination of all-cause mortality, heart transplantation, anti-tachycardia pacing or appropriate shock from an implantable cardiac defibrillator and aborted sudden cardiac death; the secondary outcome was all- cause death. Results: 130 patients were included in the study, with a majority of females (53.9%) and a mean age of 53.6±11.5 years. Most patients (68.4%) had no symptoms of heart failure, even though left ventricular dilatation (54%) and wall-motion abnormalities (65.9%) were common. On CMR, left ventricular dilatation (mean end-diastolic volume index 118.6±50.5ml/m²) and dysfunction (mean ejection fraction 43.2±16.3%) were observed and MF was found in 76.1%, with a mean mass of 15.2±16.5g. Over a mean follow-up of >6.2 years, 58 (44.6%) patients reached the combined endpoint and 45 (34.6%) patients died.

Myocardial fibrosis mass was associated with the primary outcome both as continuous variable (adjusted HR 1.031 (1.013-1.049 95% CI; p=0.001) and in patients with extensive MF (≥12.3g) (adjusted HR 2.107 (1.111-3.994 95% CI;

p=0.022), independently from the Rassi Score. Myocardial fibrosis mass expressed as a continuous variable was also associated with all-cause death (adjusted HR 1.028 (1.005-1.051 95% CI; p=0.017) independently from the Rassi Score, but not when analyzed as a categorical variable. Conclusions:

Myocardial fibrosis is an independent predictor of adverse outcome in Chagas

cardiomyopathy. Our data support the use of CMR in better stratifying risk in this population and possibly guiding therapy.

Descriptors: Chagas cardiomyopathy; myocardial fibrosis; cardiac magnetic resonance; prognosis; Rassi Score.

1 I ^NTRODUÇÃO

1 INTRODUÇÃO

A doença de Chagas (DC) é uma infecção parasitária crônica causada pelo Trypanosoma cruzi, descrita, pela primeira vez, em 1909, por Carlos Chagas¹. Em 20 a 30% dos infectados, a doença resulta em grave comprometimento cardíaco, em 10% dos casos, evolui para a forma digestiva e o restante dos infectados mantém-se na forma indeterminada, sem sinais, sintomas ou alterações ao eletrocardiograma (ECG) e radiografia de tórax².

Dados levantados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) referentes ao ano de 2010 em 19 países da América Latina estimaram a população infectada pelo T. cruzi em 5,7 milhões, correspondente à prevalência de 1% entre os habitantes da região. A OMS ainda estima que 70,2 milhões de habitantes estão sob risco de infecção pelo agente e a incidência é de 30 mil novos casos anuais. O número de indivíduos com miocardiopatia chagásica (MC) na região foi de 1,17 milhão. O mesmo estudo identificou no Brasil 1,15 milhões de indivíduos infectados e 25,4 milhões de indivíduos sob risco de infecção, porém com baixíssima incidência de novos casos por transmissão vetorial. O número de brasileiros com MC foi estimado em 231 mil³.

Os dados levantados ainda estimam que o índice de soropositivos nos bancos de sangue do Brasil seja de 0,18% e, na América Latina (AL), 0,9%.

A doença de Chagas deixou de ser um problema de saúde pública exclusivo dos países da América Latina após os grandes fluxos migratórios a partir do subcontinente para os Estados Unidos da América (EUA), Austrália e Europa, e a possibilidade de transmissão por transplante de órgão ou transfusão de sangue contaminados. Até 2007, apenas 70% dos suprimentos hematológicos eram testados para o Trypanosoma cruzi⁴. Tendo em vista o extenso período entre a infecção e o surgimento dos sintomas, estima-se que um número considerável de portadores atualmente viva nestes países.

Entre 1981 e 2005, 7,2 milhões de imigrantes legais tinham deixado a AL para os EUA; dentre eles, estimados 56-357 mil infectados; por outro lado, entre 33-336 mil imigrantes ilegais dentre os 5,6 milhões vivendo nos EUA em 2000 podiam estar infectados. Estima-se que 1 em cada 25.000 doadores de sangue naquele país estão infectados⁴.

No biênio 2005-2006, estima-se que 16 em cada 1.000 imigrantes latino- americanos para a Austrália eram portadores da doença de Chagas. Já no Canadá, estima-se que 9 em cada 1.000 imigrantes no ano de 2001 estavam infectados. Finalmente, a Espanha pode ter recebido até 25 infectados a cada 1.000 imigrantes provenientes da AL no ano de 2003⁵.

A miocardiopatia chagásica caracteriza-se pela combinação de diferentes manifestações clínicas: insuficiência cardíaca (IC), bloqueios atrioventriculares, arritmias ventriculares malignas, fenômenos tromboembólicos e dor torácica.

A IC de etiologia chagásica associa-se a pior prognóstico que as outras etiologias, tanto no paciente seguido ambulatorialmente como no paciente internado por descompensação aguda. Freitas et al. detectaram risco relativo de morte 2,27-2,98 (p<0,0001) ao comparar a etiologia chagásica com outras etiologias de IC em 1.220 pacientes ambulatoriais⁶; já Terhoch et al.

identificaram taxa de 50% de morte ou transplante cardíaco em pacientes com MC internados por IC descompensada, superior à taxa identificada em subgrupos com outras etiologias de IC⁷.

A maior parte dos pacientes com miocardiopatia chagásica morre em decorrência da insuficiência cardíaca ou de morte súbita relacionada a arritmias.

No Estado de São Paulo, levantamento realizado no período entre 1985 e 2006 a partir de atestados de óbitos identificou 40 mil óbitos relacionados à Doença de Chagas, 87% como causa primária e 13% como causa associada.

O número de óbitos foi 44% maior entre homens, e 83,5% ocorreram a partir dos 45 anos de idade. As causas de óbito relacionadas às complicações cardíacas da Doença de Chagas representaram a maioria no grupo de pacientes em que a DC era a causa primária de óbito: transtornos da

condução e arritmias totalizaram 39%, insuficiência cardíaca 34% e choque 16%. No grupo em que a DC foi a causa primária de morte, as complicações relacionadas ao sistema digestivo – megacólon e megaesôfago – somam menos de 4% das causas de óbito⁸.

Revisão sistemática da literatura que incluiu 16 estudos agregando 5.808 pacientes com sorologia positiva para Chagas em diferentes etapas da evolução da doença identificou a morte súbita como causa do óbito em 47%

da população. A insuficiência cardíaca foi a causa de morte de 43% do grupo de pacientes e o acidente vascular encefálico correspondeu a 3%⁹.

No Brasil, dados do Ministério da Saúde mostram que a mortalidade por DC, em 2005, foi de 3.669 habitantes, passando a 2.829 óbitos em 2015, último ano com estatísticas disponibilizadas pelo Ministério da Saúde¹⁰.

Apesar da queda no número absoluto de óbitos, a proporção de pacientes com miocardiopatia chagásica dentre todos os que falecem por insuficiência cardíaca vem aumentando. Estudo recente que comparou a sobrevida de pacientes com IC de etiologia chagásica e não chagásica seguidos por 2 anos (2002-2004 vs. 2012-2014) mostrou que o risco atribuível populacional de morte por qualquer causa associado à MC aumentou de 11%

para 21,9%¹¹. Esses dados sugerem que, apesar da prevalência e incidência em queda da DC e da MC, o ritmo de queda na mortalidade da MC é inferior ao ritmo nas outras etiologias de IC, mesmo com a melhora do tratamento farmacológico e invasivo da IC.

De fato, estudo recente que incluiu 2.552 pacientes latino-americanos participantes dos ensaios clínicos randomizados PARADIGM-HF¹² e ATMOSPHERE¹³, dentre os quais 195 com miocardiopatia chagásica, mostrou que a insuficiência cardíaca de etiologia chagásica associou-se com pior qualidade de vida, maior taxa de hospitalização e mortalidade que as outras etiologias, apesar do tratamento farmacológico otimizado, menor idade e menos comorbidades associadas¹⁴.

Ainda que apresente incidência e prevalência em queda nos últimos anos, a DC representa alto custo para o sistema de saúde, uma vez que o tratamento desses pacientes é complexo e caro, pois pode acarretar múltiplas

internações hospitalares (inclusive sob cuidados intensivos), transplante cardíaco ou uso de dispositivos de estimulação cardíaca artificial – marca- passo definitivo (MPD), ressincronizador, cardiodesfibrilador implantável (CDI) ou cardiodesfibrilador-ressincronizador (CDR).

Atualmente, o implante de um CDI representa um custo de R$ 36.089,38 no Sistema Único de Saúde (SUS)¹⁵.

Dados provenientes de registros de implantes de dispositivos de estimulação cardíaca artificial na região confirmam a proporção significativa de DC entre os pacientes submetidos ao procedimento.

O Registro Latino-Americano de cardiodesfibrilador implantável para prevenção secundária de morte súbita cardíaca incluiu 770 pacientes de 7 países da região entre 1995 e 2004, dos quais 26,1% apresentavam miocardiopatia chagásica. Essa foi a segunda etiologia mais frequente de miocardiopatia na amostra, atrás apenas da doença arterial coronária, que correspondeu a 39,7% dos pacientes¹⁶.

Já o Registro Brasileiro de Marca-passo mostrou número crescente de procedimentos de implante de CDI e CDR em pacientes com DC entre 2000 e 2009, totalizando 1.612 dispositivos implantados no período¹⁷.

Essa taxa de implante é possivelmente inferior à população candidata ao procedimento, tendo em vista que, em 2009, a taxa de implante de CDI/milhão de habitantes no Brasil foi de 15 dispositivos, já incluídos os pacientes com todas as etiologias de miocardiopatia, enquanto que países como Uruguai e Argentina implantaram, respectivamente, 39 e 56 dispositivos/milhão. No mesmo período, a mesma taxa variou entre 80 e 250 implantes/milhão em países europeus¹⁸.

Além da disponibilidade limitada de recursos, uma das possíveis razões para a baixa taxa de implantes é o uso do dispositivo apenas na prevenção secundária de morte súbita, seguindo recomendação de diretriz internacional¹⁹ e regulamentações do SUS para o implante^20,21.

A DC ainda carrega alta carga de doença – conceito que melhor avalia o impacto de determinada doença sobre uma população, levando em conta

anos de vida perdidos por incapacidade, mortalidade, prevalência, esperança de vida e peso das incapacidades.

Modelo computacional de análise de carga de doença e custos relacionados à DC estimou que o custo médio global para o sistema de saúde seria de US$ 474,00/ano para cada indivíduo infectado, ou US$ 627,5 milhões/ano. A soma desses valores ao custo relacionado à carga de doença ocasionada pela morbimortalidade relacionada à DC resultou em custo total médio por indivíduo infectado de US$ 4.660,00/ano, equivalentes a custo total de US$ 7,2 bilhões anualmente. O mesmo estudo estimou, para o Brasil, custo médio anual para o sistema de saúde de US$ 129 milhões e custo total incluindo a carga de doença ocasionada pela patologia de US$ 1,7 bilhão/ano.

A título de comparação, patologias prevalentes e não negligenciadas estão relacionadas a custos totais anuais globais inferiores aos da DC: câncer uterino com US$ 6,7 bilhões, câncer cervical US$ 4,7 bilhões e câncer oral US$ 5,3 bilhões. Doenças infecciosas prevalentes também estão relacionadas a custos totais anuais inferiores: cólera com US$ 5,4 bilhões e rotavírus com US$ 2 bilhões²².

Nesse contexto, a identificação dos pacientes com maior risco de morte tem grande importância clínica, epidemiológica e econômica.

1.1 Marcadores prognósticos de mortalidade na doença de Chagas

Estudo de coorte prospectiva incluindo moradores assintomáticos de área endêmica soropositivos e soronegativos para DC sugeriu que alterações no eletrocardiograma podem estar relacionadas com pior prognóstico. Os autores encontraram risco relativo de morte por qualquer causa de 7,3 (IC 2,5- 20,6) nos pacientes soropositivos com bloqueio de ramo direito quando comparados a indivíduos soronegativos com eletrocardiograma normal; extra- sístoles ventriculares apresentaram risco relativo de 7,6 (IC 2,5-23,5), e a associação entre bloqueio do ramo direito, extra-sístoles ventriculares e sorologia positiva foi associada a risco relativo de 12,7 (IC 4,1-39,4). No

entanto, o estudo contou com pequeno número de participantes e não avaliou outras variáveis além do eletrocardiograma²³.

A variabilidade da amplitude da onda T no eletrocardiograma superior a 30µV² associou-se à razão de risco (RR) de morte de 5,76 (IC 1,31-25.23) independente de disfunção sistólica ventricular esquerda, presença de taquicardia ventricular não sustentada e duração de QRS>133ms em estudo prospectivo com 113 pacientes seguidos por tempo médio de 106 meses²⁴.

A disfunção ventricular direita identificada pelo ecocardiograma também mostrou ser preditor independente de mortalidade. Estudo que incluiu 158 pacientes com MC mostrou RR 5,29 (IC 2,43-11,52) de óbito nos pacientes com piores índices de função ventricular direita, independente da classe funcional da IC e da função ventricular esquerda²⁵.

Em 2006, Rassi et al. encontraram fatores relacionados à mortalidade elevada em revisão sistemática de 12 estudos observacionais publicados até aquela data, incluindo 3.928 pacientes ambulatoriais e 349 internados. Os autores identificaram a fração de ejeção do ventrículo esquerdo deprimida detectada pelo ecocardiograma transtorácico ou ventriculografia invasiva, a insuficiência cardíaca sintomática graduada como classe III ou IV (classificação da New York Heart Association – NYHA), a cardiomegalia demonstrada na radiografia de tórax e a taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) como fatores de pior prognóstico em pacientes com miocardiopatia chagásica. Alterações eletrocardiográficas encontradas em estudos anteriores apresentaram resultados inconsistentes²⁶.

Rassi et al. desenvolveram e validaram um escore de risco para predição de morte em pacientes com miocardiopatia chagásica. Dentre muitos dos fatores de risco identificados em estudos prévios, os autores estabeleceram a IC com pior classe funcional (NYHA III ou IV), cardiomegalia à radiografia de tórax, alteração da contratilidade global ou segmentar do ventrículo esquerdo avaliada pela ecocardiografia, TVNS no Holter de 24 horas, baixa voltagem do complexo QRS no eletrocardiograma de repouso e sexo masculino como fatores de risco independentes para mortalidade²⁷.

O escore de Rassi permitiu estratificar pacientes chagásicos em risco baixo (0 a 6 pontos), risco intermediário (7 a 11 pontos) e risco alto (12 a 20 pontos). A mortalidade observada na coorte de validação do estudo ao final de 10 anos foi de 9% na faixa de risco baixo, 37% na faixa intermediária e 85% na faixa de risco alto.

1.2 Intervenções terapêuticas na doença de Chagas

Devido à falta de estudos clínicos prospectivos randomizados de larga escala em pacientes com miocardiopatia chagásica, o tratamento farmacológico é extrapolado das diretrizes de insuficiência cardíaca secundária a outras etiologias, e inclui inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), espironolactona, betabloqueador e amiodarona.

A utilização de inibidores da ECA²⁸ e espironolactona²⁹ melhora parâmetros clínicos, como catecolaminas urinárias, renina plasmática, fração de ejeção, índice cardiotorácico e peptídeo natriurético cerebral, mas ainda faltam estudos clínicos prospectivos randomizados que mostrem impacto sobre mortalidade.

O uso de betabloqueador oral parece estar associado à redução na mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca secundária à miocardiopatia chagásica. Subestudo dos pacientes incluídos no estudo REMADHE mostrou que aqueles que utilizaram a droga apresentaram taxa de risco de morte ou transplante cardíaco menor (RR0,37; IC 0,14-0,97) que aqueles que não utilizaram³⁰.

A amiodarona é mais um antiarrítmico com potencial de redução de mortalidade. Estudo unicêntrico não controlado com 35 pacientes que apresentavam antecedente de TV sustentada tratados com amiodarona constatou mortalidade de 11% ao final de 3 anos, consideravelmente menor que a literatura registra. O benefício, no entanto, pareceu restringir-se aos menos sintomáticos quanto à IC e com função ventricular esquerda preservada³¹.

No entanto, estudo unicêntrico comparando grupo de pacientes com miocardiopatia chagásica e antecedente de taquicardia ventricular sustentada tratados com cardiodesfibrilador associado à amiodarona com grupo-controle histórico de pacientes tratados somente com amiodarona mostrou que a terapia combinada reduziu o risco de morte por todas as causas (RR 0,28 IC 0,11-0,72) e risco de morte súbita (RR 0,05 IC 0,01-0,045)³².

O estudo prospectivo multicêntrico CHAGASICS, atualmente em fase de recrutamento de pacientes, poderá identificar qual a melhor terapia para prevenção de morte por todas as causas ao comparar o tratamento contínuo com amiodarona e o implante de CDI em pacientes com miocardiopatia chagásica. O estudo pretende incluir até 1.100 pacientes com escore de Rassi

≥10 pontos e, pelo menos, um episódio de taquicardia ventricular não sustentada em Holter de 24 horas, randomizados para um ou outro tratamento. O recrutamento será mantido até que 256 pacientes apresentem o desfecho primário de morte por todas as causas – entre 3 e 6 anos conforme as expectativas dos autores³³.

Apesar de não constar em recomendações de diretrizes de tratamento de DC ou de estimulação cardíaca artificial e não estar prevista para uso no SUS nesse contexto clínico, a terapia de ressincronização apresenta potencial de melhora na sobrevida. Estudo unicêntrico³⁴ incluindo 72 pacientes com IC classe funcional III ou IV (NYHA) submetidos ao implante detectou melhora da classe funcional para I-II (87%) e mortalidade de 34,7% ao final do seguimento médio de 46 meses, inferior à observada nesse perfil de doentes sem o implante do dispositivo. Novamente, estudos prospectivos randomizados ainda não comprovaram esses achados.

A Diretriz Latino-Americana para diagnóstico e tratamento da Doença de Chagas¹⁹ não prevê o implante de CDI para prevenção primária de morte súbita nessa população, devido à falta de estudos clínicos randomizados de larga escala comparando o CDI com antiarrítmicos e/ou placebo. As recomendações para o implante restringem-se à prevenção secundária e estão descritas no quadro a seguir:

Classe de recomendação Indicações Nível de evidência

I

Pacientes ressuscitados de morte súbita, sem outra

causa

C

Pacientes com síncope por TV documentada e

FEVE<35%

C

IIa

Pacientes ressuscitados de morte súbita com

FEVE>35%

C

Pacientes com síncope por TV documentada e

FEVE>35%

C

Pacientes com síncope inexplicada por outras causas com TV instável

induzida no EEF

C

III TV incessante C

Adaptado de Andrade et al. (2011)¹⁹.

TV = taquicardia ventricular; FEVE = fração de ejeção do ventrículo esquerdo; EEF = estudo eletrofisiológico.

Portaria do Ministério da Saúde de 2007²¹ regulamentou as condições clínicas para implante do CDI no SUS:

a) pacientes recuperados de parada cardíaca documentada devido à taquicardia ou fibrilação ventricular de causa não reversível, com fração de ejeção menor ou igual a 35% ou com cardiopatia estrutural;

b) pacientes com taquicardia ventricular sustentada, espontânea, de causa não reversível, com FEVE menor ou igual a 35%;

c) pacientes com síncope de origem indeterminada com indução ao estudo eletrofisiológico de taquicardia ventricular sustentada, hemodinamicamente instável ou fibrilação ventricular, clinicamente relevante, com fração de ejeção menor ou igual a 35% ou com cardiopatia estrutural.

No entanto, o implante de CDI para prevenção primária pode reduzir mortalidade, conforme sugerido por estudo que avaliou 63 pacientes – 13 deles com indicação primária – por tempo médio de 40 meses após o implante e encontrou 20% de choques apropriados nesse subgrupo³⁵.

A prevalência elevada de arritmias ventriculares malignas e a alta taxa de terapia de estimulação antitaquicardia e/ou choque apropriado detectadas em pacientes com miocardiopatia chagásica com cardiodesfibrilador implantado para prevenção secundária de morte súbita demonstram o benefício clínico do dispositivo nesse contexto.

Estudo inicial unicêntrico comparando pacientes com miocardiopatia chagásica e isquêmica submetidos ao implante de CDI mostrou que, ao final de 6 meses, 85% dos chagásicos havia recebido terapia apropriada pelo dispositivo, enquanto apenas 51% dos isquêmicos receberam choque³⁶.

Pacientes com miocardiopatia chagásica portadores de cardiodesfibrilador implantável apresentaram elevada taxa de arritmia ventricular maligna quando comparados a pacientes com outras miocardiopatias em estudo prospectivo com 53 pacientes acompanhados por até 55 meses após o implante. Ao final de 2 anos, nenhum paciente com miocardiopatia chagásica estava livre de, pelo menos, um episódio de arritmia ventricular com duração do ciclo <315ms, enquanto que 40% dos pacientes com outras etiologias continuavam livres de eventos por até 55 meses³⁷.

Estudo retrospectivo longitudinal incluindo 46 pacientes chagásicos consecutivos após o implante do CDI mostrou que 80% receberam terapia do dispositivo durante o seguimento, com tempo médio para o primeiro choque de 16 dias (1-576 dias). A probabilidade de manter-se livre de terapia foi de 47% aos 90 dias, 34% aos 180 dias e apenas 9% após 360 dias do implante³⁸. Insuficiência cardíaca sintomática – classe funcional III (NYHA) – e disfunção sistólica ventricular esquerda avaliada pela fração de ejeção foram preditores de pior prognóstico em estudo retrospectivo com 116 pacientes com miocardiopatia chagásica e CDI implantado para prevenção secundária que identificou prevalência de terapia apropriada de 50% e taxa anual de mortalidade de 7,1%³⁹.

Registro Latino-Americano de pacientes com miocardiopatia chagásica portadores de CDI identificou mortalidade de 6,7% e terapia apropriada em 42% dos 89 pacientes seguidos, em média, por 12 meses⁴⁰.

Taxas elevadas de arritmia ventricular maligna e morte por qualquer causa também foram detectadas em estudo retrospectivo incluindo 90 pacientes com miocardiopatia chagásica acompanhados, em média, por 756 dias após implante de CDI. Os autores identificaram taquicardia ventricular sustentada em 50% e fibrilação ventricular em 21% dos pacientes. Ao final do seguimento, 31% da amostra evoluiu a óbito e o número de choques apropriados pelo dispositivo a cada 30 dias foi o único preditor de pior prognóstico⁴¹.

Coorte histórica mais recente que incluiu 65 pacientes com miocardiopatia chagásica submetidos ao implante de cardiodesfibrilador para prevenção secundária de morte súbita e seguidos em média por 266 dias mostrou que a taquicardia ventricular ocorreu em 42% do grupo. O tempo livre de terapia apropriada médio foi de 230 dias (IC 113-347). Comparativamente, um segundo grupo de pacientes com outras etiologias de miocardiopatia também submetidos ao implante de cardiodesfibrilador apresentou taxa de terapia apropriada significativamente menor (23%) e maior tempo até a primeira terapia (549 dias, IC 412-687)⁴².

1.3 Fibrose miocárdica como fator prognóstico

A fibrose miocárdica é o resultado de diversos processos fisiopatológicos em várias etiologias de miocardiopatia. Múltiplos estudos de RMC confirmam o potencial arritmogênico da fibrose miocárdica e sua associação com pior prognóstico na cardiomiopatia hipertrófica, miocardite, miocardiopatia dilatada idiopática, miocardiopatia valvar aórtica e miocardiopatia isquêmica.

Na cardiomiopatia hipertrófica, metanálise recente incluindo 2.993 pacientes mostrou que a presença de fibrose miocárdica estava associada a risco elevado de morte súbita cardíaca, morte por todas as causas e morte

cardiovascular. A extensão da fibrose miocárdica também foi associada a esses desfechos, além de conferir maior risco de morte por insuficiência cardíaca⁴³.

A presença de fibrose miocárdica em pacientes com miocardite acompanhados, em média, por 4,7 anos associou-se à razão de risco de morte por qualquer causa de 12,8 e de 8,4 para morte cardíaca, e foi melhor preditora de eventos que classe funcional de insuficiência cardíaca, dilatação e fração de ejeção do ventrículo esquerdo⁴⁴.

Já na miocardiopatia dilatada idiopática, a fibrose miocárdica identificada pela RMC associou-se à indução de TV pelo EEF⁴⁵ e com o desfecho combinado de morte por todas as causas e hospitalização cardíaca, com RR 3,4 (p=0,01)⁴⁶. O estudo ainda mostrou associação da fibrose miocárdica com o desfecho combinado de morte súbita cardíaca e taquicardia ventricular, com RR 5,2 (p=0,03). Mais recentemente, estudo prospectivo incluindo 472 pacientes seguidos, em média, por 5,3 anos mostrou que a fibrose miocárdica conferiu RR 2,96 (IC 1,87-4,69) para morte por qualquer causa e foi preditora de eventos independente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo⁴⁷.

A associação positiva entre fibrose miocárdica e mortalidade também foi detectada em pacientes com miocardiopatia secundária à doença valvar aórtica avançada. Estudo prospectivo incluindo 54 pacientes submetidos à RMC prévia à troca valvar confirmou a boa correlação entre a quantificação da fibrose miocárdica avaliada pelo método de imagem e pela histologia (r=0,69, p<0,001), além de confirmar a fibrose miocárdica como fator preditor independente de mortalidade por todas as causas⁴⁸.

Finalmente, a fibrose miocárdica também confere maior risco de arritmia ventricular maligna em pacientes com miocardiopatia isquêmica. Estudos prospectivo⁴⁹ e retrospectivo⁵⁰ incluindo pacientes submetidos à RMC pré- implante de CDI mostraram que o tamanho do infarto foi preditor independente de taquicardia ventricular e/ou terapia apropriada pelo dispositivo durante o seguimento. A associação positiva entre tamanho do infarto miocárdico e mortalidade também foi demonstrada em estudos prospectivo⁵¹ e

retrospectivo⁵² incluindo pacientes com miocardiopatia isquêmica e disfunção ventricular esquerda.

1.4 Avaliação da fibrose miocárdica pela ressonância magnética cardíaca

A Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) é um método diagnóstico não invasivo que permite excelente avaliação anatômica e funcional das estruturas cardíacas, além de permitir a caracterização tecidual do miocárdio.

A avaliação de fibrose miocárdica pela RMC é baseada em imagens adquiridas com a técnica de realce tardio após injeção intravenosa do contraste baseado em gadolínio. Essa técnica utiliza uma sequência de pulso inversão-recuperação sensível à magnitude, que resulta na elevação em até 1.000% do sinal nas regiões do miocárdio que apresentam aumento do espaço extracelular. As áreas de miocárdio íntegro apresentam baixo sinal e são facilmente distinguíveis das regiões alteradas.

Há, aproximadamente, 15 anos, a sequência de pulso inversão- recuperação sensível à fase, que melhora sensivelmente o sinal-ruído e o contraste-ruído, passou a ser usada na prática clínica como uma alternativa na pesquisa de fibrose miocárdica.

Diversos estudos comprovaram que a RMC com técnica de realce tardio pode identificar e quantificar a fibrose miocárdica em múltiplas miocardiopatias, com excelente correlação com a avaliação histopatológica.

No entanto, poucos estudos na literatura compararam a quantificação da fibrose miocárdica utilizando-se as duas sequências de pulso em pacientes.

Os dados disponíveis sugerem alta correlação entre os valores de massa de fibrose e porcentagem de fibrose miocárdica em relação à massa do ventrículo esquerdo avaliados pelas duas sequências, com pequenas variações observadas^53,54.

A quantificação da massa ventricular esquerda pela RMC utilizando-se imagens adquiridas com a sequência de precessão livre no estado estacionário (SSFP) apresentou valores maiores que a massa calculada a

partir de imagens adquiridas com a sequência de realce tardio. A massa ventricular calculada por meio de imagens em SSFP in vivo foi a que apresentou melhor correlação com a massa ventricular esquerda calculada em imagens ex vivo em modelo animal⁵⁵.

Diversas técnicas para quantificação semiautomática da fibrose miocárdica pela RMC já foram propostas: planimetria manual, detecção semiautomática baseada em limiares de sinal miocárdico variados – 2, 3, 4, 5 e 6 desvios padrão acima da média do sinal do miocárdio remoto (sem fibrose) – e largura à meia altura.

A comparação entre essas técnicas em pacientes com miocardiopatia isquêmica aguda, crônica ou hipertrófica mostrou que a quantificação manual e a detecção baseadas nos limiares de intensidade de sinal de 5 e 6 desvios padrão não mostraram variação significativa intra e interobservador. No entanto, a quantificação com a técnica da largura à meia altura foi a que apresentou melhor desempenho. Notadamente, todas as técnicas apresentaram maiores discordâncias na quantificação da fibrose na miocardiopatia hipertrófica que na miocardiopatia isquêmica aguda ou crônica⁵⁶.

Em modelo animal de infarto miocárdico, a largura à meia altura foi a técnica de quantificação da fibrose miocárdica que apresentou melhor correlação com a medida pela histopatologia (r²=0,94)⁵⁷.

No entanto, até o momento, não há estudos na literatura que estabeleçam a melhor técnica de quantificação de fibrose miocárdica pela RMC na Doença de Chagas.

1.5 Ressonância magnética cardíaca na doença de Chagas

A fibrose miocárdica já foi amplamente demonstrada e caracterizada em estudos histopatológicos de pacientes com MC^58,59.

Estudo inicial incluindo pequeno número de pacientes comparando achados da RMC com a biópsia miocárdica em pacientes chagásicos sugeriu o potencial do método em identificar a miocardite de forma não invasiva⁶⁰.

Recentemente, estudo de RMC utilizando sequências de pulso para avaliação de edema e hiperemia miocárdicas mostrou que esses achados têm prevalência crescente conforme a gravidade do acometimento cardíaco.

Pacientes com a forma indeterminada apresentaram prevalência de edema miocárdico de 31% e de hiperemia de 25%; pacientes com a forma cardíaca sem disfunção ventricular apresentaram prevalência de edema de 94% e de hiperemia de 92%; finalmente, todos os pacientes com a forma cardíaca com disfunção ventricular apresentaram sinais de edema e hiperemia miocárdicas⁶¹.

A avaliação da fibrose miocárdica pela RMC com a técnica do realce tardio mostrou diversos padrões de distribuição espacial – inferolateral, apical, septal – e de acometimento da espessura miocárdica – subendocárdica, mesocárdica, subepicárdica e transmural – em estudo que avaliou um grupo de 67 pacientes soropositivos que incluíam desde indivíduos com a forma indeterminada até pacientes com disfunção sistólica ventricular segmentar e/ou global⁶².

Biomarcadores associados à fibrose, como o syndecan-4 e a galectina- 3, até o momento, não mostraram associação com a fibrose miocárdica identificada pela RMC em pacientes com DC, frustrando seu potencial uso como triadores para a seleção de candidatos ao exame de imagem^63,64.

Rochitte et al. identificaram prevalência variável (24-69%) de fibrose miocárdica em pacientes com sorologia positiva para Chagas. A fibrose miocárdica foi mais prevalente em pacientes com taquicardia ventricular (100%) que nos pacientes com acometimento cardíaco (84,6%) – alterações eletrocardiográficas e/ou disfunção ventricular esquerda – mas sem histórico de arritmia ventricular maligna. Pacientes assintomáticos com eletrocardiograma, ecocardiograma e radiografia de tórax normais apresentaram prevalência ainda menor (20%) de fibrose miocárdica.

Avaliação quantitativa da fibrose miocárdica nesses grupos mostrou graus

crescentes de fibrose conforme a gravidade da apresentação clínica: 0,9% na forma indeterminada, 16% naqueles com acometimento cardíaco e 25,4% nos com histórico de taquicardia ventricular. A fibrose miocárdica também mostrou aumento progressivo conforme os sintomas de insuficiência cardíaca: 7,5%

na classe I, 21,9% em pacientes em classe II e 25,3% naqueles em classe III (NYHA). Ainda, a fibrose miocárdica apresentou correlação negativa significativa com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (r = -0,78, p<0,001)⁶⁵.

A fibrose miocárdica é também mais extensa em pacientes do sexo masculino, achado que pode estar relacionado ao pior prognóstico observado nesse subgrupo. Assunção et al. observaram massa de fibrose média de 19g (12% da massa do ventrículo esquerdo) em homens versus 2,4g (3%) em mulheres (p<0,05) ao avaliar 62 pacientes com miocardiopatia chagásica pela RMC⁶⁶.

A extensão da fibrose miocárdica também está relacionada ao Escore de Rassi: estudo que incluiu 39 pacientes mostrou percentual médio de fibrose em relação à massa do VE de 5,0±7,7% no grupo de baixo risco (0-6 pontos), 19,8±17,3% no grupo intermediário (7-11 pontos) e 38,1±17,7% no grupo de alto risco (12-20 pontos)⁶⁷.

Escore de pontuação para classificação das alterações do complexo QRS do eletrocardiograma de repouso em pacientes com DC mostrou correlação satisfatória (r = 0,69, p<0,0001) com a quantificação da fibrose miocárdica pela RMC. Pacientes em classe funcional II e III apresentaram pontuação significativamente maior que pacientes em classe funcional I (5,3 vs 2,6, p=0,02), e o limiar de 7 pontos apresentou sensibilidade e especificidade elevadas (92% e 89%, respectivamente) para identificação de pacientes com disfunção ventricular esquerda importante e antecedente de taquicardia ventricular⁶⁸.

A fibrose miocárdica pode estar relacionada à ocorrência de taquicardia ventricular na MC. Estudo unicêntrico observacional comparando indivíduos com histórico positivo ou negativo de TV identificou risco relativo da arritmia aumentado (RR=4,1 p=0,04) nos pacientes que apresentaram 2 ou mais

segmentos contíguos do ventrículo esquerdo com fibrose transmural. No entanto, a quantificação da fibrose miocárdica por planimetria não mostrou diferença entre os grupos⁶⁹.

2 O ^BJETIVOS

2 OBJETIVOS

O objetivo primário do estudo foi investigar a associação entre a fibrose miocárdica avaliada pela RMC e o desfecho combinado, que inclui óbito por qualquer causa, transplante cardíaco, terapia antitaquicardia pelo CDI, choque apropriado pelo CDI e morte súbita revertida em pacientes com miocardiopatia chagásica.

O objetivo secundário do estudo foi avaliar a associação entre fibrose miocárdica e óbito por qualquer causa na mesma população.

Adicionalmente, investigamos se a fibrose miocárdica é preditora de eventos independente do Escore de Rassi nessa população.

3 M ^ÉTODOS

3 MÉTODOS

O estudo é uma coorte histórica que incluiu indivíduos com, pelo menos, 2 sorologias positivas para doença de Chagas – reação de fixação do complemento (Machado-Guerreiro), imunofluorescência indireta, hemaglutinação indireta ou teste imunoenzimático – ou com diagnóstico clínico de Doença de Chagas registrado em prontuário médico, alterações cardíacas (cardiomegalia, disfunção sistólica global e/ou regional pelo ecocardiograma e/ou alterações de eletrocardiograma) que realizaram RMC.

Foram excluídos pacientes com antecedente de doença arterial coronária significativa prévia à inclusão no estudo (história de infarto agudo do miocárdio, revascularização cirúrgica ou percutânea, cinecoronariografia ou angiotomografia de artérias coronárias com obstrução coronária superior a 50% ou defeito de perfusão miocárdica transitório na cintilografia miocárdica com estresse), valvopatia primária significativa, neoplasia, antecedente de aneurismectomia, outras miocardiopatias que cursam com fibrose miocárdica, como Cardiomiopatia Hipertrófica, doenças de depósito e cardiopatias congênitas. Foram excluídos ainda os pacientes com imagens de RMC de baixa qualidade.

O termo de consentimento livre esclarecido foi dispensado tendo em vista se tratar de estudo de coorte histórica. Todos os dados que pudessem identificar os pacientes foram mantidos sigilosos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição (CAPPesq nº 3971/13/096) e contou com financiamento parcial de agência fomentadora de pesquisa do Estado de São Paulo (projeto FAPESP 2014/17643-4).

3.1 Coleta e registro de dados

A busca pelos pacientes incluiu banco de dados de participantes de estudo prévio de RMC em miocardiopatia chagásica⁶⁵, livro de registros de RMC realizadas no Setor de Ressonância Magnética Cardiovascular do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HCFMUSP) e banco de dados da Unidade Clínica de Estimulação Cardíaca Artificial do InCor-HCFMUSP. Também foi efetuado cruzamento no sistema de prontuário eletrônico (SI3) do InCor- HCFMUSP do método diagnóstico “Ressonância Magnética de Coração” com os seguintes códigos da Classificação Internacional de Doenças – 10^a Edição (CID-10): B57 (doença de Chagas), B57.0 (forma aguda da doença de Chagas, com comprometimento cardíaco), B57.1 (forma aguda da doença de Chagas, sem comprometimento cardíaco) e B57.2 (doença de Chagas crônica, com comprometimento cardíaco).

As imagens dos estudos de RMC disponíveis em formato Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) foram recuperadas das mídias correspondentes (disco óptico, CD, DVD ou do arquivo eletrônico de imagens do InCor-HCFMUSP) e armazenadas em computador específico para análise posterior.

Os prontuários médicos em papel e eletrônicos dos pacientes que realizaram RMC foram consultados para registro de dados clínicos, de exames laboratoriais, eletrocardiográficos (ECG de repouso e Holter de 24 horas), de métodos de imagem não invasivos (radiografia de tórax, ecocardiograma de repouso, cintilografia miocárdica, angiotomografia de artérias coronárias), de métodos invasivos (cinecoronariografia e estudo eletrofisiológico), de procedimentos cirúrgicos (cirurgias cardíacas, implante de marca-passo definitivo (MPD), implante de cardiodesfibrilador (CDI))e de evolução.

O registro dos dados clínicos incluiu nome, registro hospitalar, data de nascimento, idade, sexo, peso, altura e superfície corpórea. Fatores de risco para doença arterial coronária (DAC), como hipertensão, diabetes mellitus,

dislipidemia, tabagismo e antecedente familiar de DAC foram registrados de forma binária conforme o prontuário médico em papel ou eletrônico. Da mesma forma, o uso de medicações na data de entrada no estudo – amiodarona, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, digitais, diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (iECA), hipoglicemiantes orais, estatinas, anticoagulantes ou outras –foi registrado.

O antecedente de síncope no período anterior à entrada no estudo foi registrado a partir dos dados do prontuário médico. A classe funcional de IC foi anotada conforme classificação da New York Heart Association.

O registro da investigação diagnóstica prévia e durante o seguimento do estudo incluiu variáveis da cinecoronariografia, cintilografia miocárdica, angiotomografia de artérias coronárias, estudo eletrofisiológico, ecocardiograma transtorácico, eletrocardiograma de 12 derivações em repouso e do Holter de 24h.

Quanto à cinecoronariografia, foram classificados de forma binária e registrados: presença de obstrução coronariana >50%, aneurisma apical e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.

A cintilografia miocárdica foi classificada conforme a presença de algum segmento miocárdico com hipocaptação transitória, fixa ou normalidade.

O estudo eletrofisiológico teve os seguintes parâmetros registrados:

indução de arritmia ventricular (fibrilação ventricular e/ou taquicardia ventricular) e ablação de foco arritmogênico com sucesso.

O eletrocardiograma de 12 derivações em repouso foi analisado conforme as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia vigentes na data da aquisição do traçado e teve os seguintes parâmetros registrados:

presença de bloqueio de ramo direito (BRD), bloqueio divisional ântero- superior (BDAS), associação de BRD e BDAS, bloqueio de ramo esquerdo, extra-sístole ventricular, presença de onda Q, alteração isquêmica de segmento ST-T, presença de bloqueio atrioventricular de primeiro ou segundo grau, baixa voltagem e presença de fibrilação ou flutter atrial.

Quanto ao ecocardiograma transtorácico de repouso, foram registrados os seguintes parâmetros: diâmetro diastólico do VE aumentado (>55mm), alteração da contratilidade global ou regional do VE, aneurisma apical e trombo intracavitário em VE.

O registro de parâmetros do Holter de 24 horas incluiu presença de extra-sístoles ventriculares em número superior a 1.000/24h e presença de taquicardia ventricular não sustentada.

Tendo em vista da dificuldade de localizar radiografias de tórax do período de inclusão no estudo, o índice cardiotorácico foi calculado nas imagens localizadoras em plano coronal da RMC.

A concordância entre o índice cardiotorácico calculado pela RMC e pela radiografia de tórax ou imagem localizadora da tomografia de tórax foi avaliada em subgrupo de pacientes que dispunham de imagens de ambos os métodos.

Dados de óbitos foram registrados a partir do prontuário médico em papel ou eletrônico, a partir de consulta ao Serviço de Informações sobre Mortalidade (SIM) por meio da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, consulta ao sítio da Receita Federal na Internet (Certificado de Pessoa Física) ou entrevista telefônica com o paciente ou familiares. As causas de óbito foram classificadas como: insuficiência cardíaca, arritmia, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, não cardiovascular e indefinida.

As cirurgias de transplante cardíaco, implante de marca-passo definitivo e implante de CDI foram registrados a partir de dados do prontuário médico.

A ocorrência de morte súbita documentada revertida com sucesso em ambiente hospitalar foi registrada a partir de dados do prontuário médico.

As datas das terapias apropriadas para tratamento de arritmias ventriculares por CDI – terapia antitaquicardia e choque – foram registradas a partir do prontuário médico. Os pacientes que apresentaram mais de uma terapia apropriada tiveram a data do primeiro episódio registrada.

3.2 Escore de Rassi

O Escore de Rassi foi calculado a partir dos dados obtidos nos prontuários médicos, conforme a descrição original do estudo:

Variável pontos

Classe funcional da IC III/IV (NYHA) 5

Cardiomegalia 5

Disfunção global ou segmentar do VE pela ecocardiografia 3

TVNS no Holter de 24h 3

Baixa voltagem no eletrocardiograma 2

Sexo masculino 2

Adaptado de Rassi et al. (2006)²⁷

3.3 Desfechos

O desfecho primário do estudo foi a combinação de óbito por qualquer causa, transplante cardíaco, terapia antitaquicardia pelo CDI, choque apropriado pelo CDI e morte súbita revertida.

O desfecho secundário foi a morte por qualquer causa.

Foi considerada a data da RMC como a data da entrada no estudo. O tempo de seguimento foi o período entre a data de entrada e o primeiro evento registrado do desfecho combinado. Para a análise do desfecho secundário, o tempo de seguimento foi o período entre a data de entrada e o óbito.

Os pacientes que não apresentaram desfecho primário ou secundário tiveram a data da última consulta ambulatorial ou da alta hospitalar (a mais recente) como término do seguimento.

Pacientes que perderam o seguimento no InCor-HCFMUSP foram contatados por telefone e tiveram a data do contato como final do seguimento.

Aqueles que não puderam ser contatados por telefone e que não constavam como óbito no Sistema de Informações de Mortalidade (SIM – Secretaria de

Estado da Saúde – São Paulo) nem no sítio da Receita Federal na Internet foram considerados vivos até o mês de novembro de 2015, data mais recente em que essa ferramenta identificou o falecimento para buscas realizadas até julho de 2016.

3.4 Análise da ressonância magnética cardíaca

Por se tratar de estudo retrospectivo, o protocolo de aquisição das imagens seguiu o protocolo clínico previamente definido na instituição em equipamentos de 1,5T GE CV/i CMR System (Wakeusha Wisconsin) ou Philips (Achieva, Philips, Best, The Netherlands), que inclui sequências localizadoras, sequências SSFP para avaliação morfofuncional das câmaras cardíacas adquiridas nos planos dos eixos longos e curto do coração, e sequência de realce tardio após a injeção de contraste baseado em gadolínio.

Parte dos pacientes realizou RMC com realce tardio com gradiente-eco com pulso de inversão-recuperação sensível à magnitude e parte com sequência de pulso inversão-recuperação fase-sensível (PSIR). O volume de contraste baseado em gadolínio injetado por via intravenosa previsto no protocolo da instituição é de 0,2mmol/kg. Dados individuais de fabricantee volume de contraste administrados não estavam disponíveis.

A análise das imagens de RMC foi executada por observador sem conhecimento dos antecedentes e da evolução dos pacientes, utilizando-se programa específico: avaliação funcional, de diâmetros, volumes e medidas de câmaras cardíacas, assim como, de trombo e fibrose miocárdica no programa CMR42 (Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá).

Foram medidos os diâmetros diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo (VE), volumes diastólico e sistólico final do VE e do ventrículo direito (VD), massa do VE, diâmetros maior e menor do VD em diástole, medida anteroposterior do átrio esquerdo, da raiz da aorta, da espessura do segmento anterosseptal médio e inferolateral médio, e fração de ejeção do VE e do VD

pelo método de Simpson. Foram registrados, ainda, o aneurisma apical e trombos intracavitários.

Quanto à fibrose miocárdica, foram avaliados massa, porcentagem em relação à massa do VE, número de segmentos acometidos e distribuição espacial no VE conforme a proposta de segmentação do American Heart Association em 17 segmentos. Áreas de realce tardio identificadas em imagens de eixo curto somente foram consideradas verdadeiras quando o achado foi confirmado em outros planos e o miocárdio remoto apresentava anulação adequada do sinal pelo pré-pulso de inversão.

A área de fibrose miocárdicafoi quantificada em imagens de realce tardio em eixo curto que cobriam toda a extensão do ventrículo esquerdo utilizando- se as seguintes técnicas:

a) semiautomática com ajuste manual do limiar de detecção acima da média do sinal do miocárdio remoto (sem realce tardio) que delimitou área de realce tardio coincidente com avaliação visual do observador;

b) semiautomática com quantificação da área com intensidade de sinal acima de 2, 3, 5 e 6 desvios padrão da média do sinal do miocárdio remoto;

c) semiautomática com quantificação da área com intensidade de sinal superior à do miocárdio conforme a fórmula da largura à meia altura (full width at half maximum, FWHM);

d) visual conforme o número de segmentos do ventrículo esquerdo apresentando realce tardio;

e) classificação categórica dos pacientes com e sem realce tardio.

Os valores de área obtidos foram multiplicados pela somatória da espessura de corte com intervalo entre cortes – habitualmente 1cm – para cálculo do volume de fibrose. A massa de fibrose foi calculada multiplicando- se o volume de fibrose pela densidade (1,05g/cm³).