Rev. Bras. Anestesiol. vol.64 número6

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

www.sba.com.br

ARTÍCULO

CIENTÍFICO

Sugammadex

versus

neostigmina

en

pacientes

pediátricos:

estudio

prospectivo

y

aleatorizado

Turhan

Kara,

Ozgur

Ozbagriacik,

Hacer

Sebnem

Turk,

Canan

Tulay

Isil

_,

_Ozan

_Gokuc,

Oya

Unsal,

Emrah

Seyhan

y

Sibel

Oba

DepartamentodeAnestesiologíayReanimación,SisliEtfalTrainingandResearchHospital,Estambul,Turquía

Recibidoel9dediciembrede2013;aceptadoel11demarzode2014 DisponibleenInternetel4deseptiembrede2014

PALABRASCLAVE

Sugammadex; Neostigmina; Pediátrico

Resumen

Introducciónyobjetivos: Los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden causar anestesia

residualenelpostoperatoriocuandoseusanpararevertirelbloqueoneuromuscular.El

sugam-madexrevierteelbloqueo neuromuscularporencapsulaciónquímicaynoestáasociadocon

losefectos colateralesque puedenocurrir coneluso de agentesanticolinesterasa. Debido

alaumentodelosprocedimientosquirúrgicosambulatorios,laanestesiaresidualylarápida

recuperaciónenelpostoperatoriosonmuyimportantesparalapoblacióndepacientes

pediá-tricos.Elobjetivodeesteestudiofuecompararlaeficaciadelsugammadexylaneostigminaen

lareversióndelbloqueoneuromuscularenpacientespediátricossometidosaprocedimientos

quirúrgicosambulatorios.

Métodos: 80pacientes,conedadesentre2y12a˜nos,programadosparacirugíaambulatoria

fueronincluidosenesteestudioprospectivoyaleatorizado.Elbloqueoneuromuscularseobtuvo

con0,6mgkg−1_{derocuronioyfuemonitorizadoconlainterpretacióndelasecuenciade4}

estí-mulos.ElgrupoRN(n=40)recibió0,03mgkg−1_{deneostigminayelgrupoRS(n=40)recibió}

2mgkg−1_{desugammadexparalareversiónderocuronio.Seregistraroneltiempode}

desintu-bación(tiempodesdelareversióndelbloqueoneuromuscularhastaladesintubación),larazón

delasecuenciade4estímulosduranteesetiempo,eltiempoparaalcanzarunasecuenciade

4estímulos>0,9ylascomplicacionesprobables.

Resultados: No hubo diferenciasignificativa entre las características de los pacientes. Los

tiemposde desintubaciónypara alcanzarunasecuenciade4estímulos>0,9fueron

signifi-cativamentemayoresenelgrupoRN(p=0,001,p=0,002).Lasecuenciade4estímulosenel

momentodelainyeccióndeneostigmina/sugammadexfuesignificativamentemayorenelgrupo

RNqueenelgrupoRS(p=0,020).Larazónentredesintubaciónysecuenciade4estímulosfue

significativamentemenorenelgrupoRN(p=0,002).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](C.T.Isil). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjanes.2014.03.001

Conclusión: El sugammadex proporciona una desintubación más segura con un tiempo de

recuperación más cortoqueeldelaneostigminaenpacientespediátricos sometidosa

pro-cedimientosquirúrgicosambulatorios.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslos

derechosreservados.

KEYWORDS

Sugammadex; Neostigmine; Pediatric

Sugammadexversusneostigmineinpediatricpatients:aprospectiverandomized study

Abstract

Backgroundandobjectives: Acetylcholinesteraseinhibitorsmaycausepostoperativeresidual

curarizationwhentheyareusedforreversalofneuromuscularblockade.Sugammadexreverses

neuromuscularblockadebychemicalencapsulationandisnotassociatedwiththesideeffects

that may occurwith the useofanticholinesterase agents.Because ofincreasedoutpatient

surgicalprocedurespostoperativeresidualcurarizationandrapidpostoperativerecoveryhave

agreaterimportanceinthepediatricpatientpopulation.Theaimofthisstudywastocompare

theefficacyofsugammadexandneostigmineonreversingneuromuscularblockadeinpediatric

patientsundergoingoutpatientsurgicalprocedures.

Methods:80patients,aged2-12years,scheduledforoutpatientsurgerywereenrolledinthis

randomizedprospectivestudy.Neuromuscularblockadewasachievedwith0.6mgkg−1

rocuro-niumandmonitorizedwithtrain-of-four.GroupRN(n=40)received0.03mgkg−1_neostigmine,

GroupRS(n=40)received2mgkg−1_{sugammadexforreversalofrocuronium.Extubationtime}

(timefromthereversalofneuromuscularblockadetoextubation),train-of-four ratioduring

thistime,timetoreachtrain-of-four>0.9,andprobablecomplicationswererecorded.

Results:There was nosignificant difference between thepatients’ characteristics.

Extuba-tiontimeandtimetoreachtrain-of-four>0.9weresignificantlyhigherinGroupRN(P=.001,

P=.002).Train-of-fouratthetimeofneostigmine/sugammadexinjectioninGroupRNwere

sig-nificantlyhigherthanintheRSgroup(P=.020).Extubationtrain-of-fourratiowassignificantly

lowerinGroupRN(P=.002).

Conclusion: Sugammadexprovidessaferextubationwithashorterrecoverytimethan

neostig-mineinpediatricpatientsundergoingoutpatientsurgicalprocedures.

© 2014SociedadeBrasileirade Anestesiologia.Publishedby ElsevierEditoraLtda.Allrights

reserved.

Introducción

La anestesia residual postoperatoria (ARPO) en pacien-tes en el período postoperatorio es una repetición de la presencia de receptores nicotínicos bloqueados1,2_.

Incluso en los pacientes visiblemente asintomáticos, el 60-70% de esos receptores todavía pueden permanecer bloqueados1_{.LaARPOpuederetardarlarecuperación,}

cau-sarhipoxia, desestructuraciónmetabólicay,raramente,la muerte2_.

Losinhibidoresdelacolinesterasasontradicionalmente usadosparalareversióndelbloqueoneuromuscular(BNM). Entre esos agentes, la neostigmina es la más potente y selectiva3_{. Se debe tener en mente que los agentes}

inhibidores de la colinesterasa tienenefectos colaterales multisistémicos.Comoesosagentesnosonselectivospara losreceptores nicotínicosy tambiénestimulan el sistema muscarínico,puedenocurriralgunosefectos adversosmuy serios, talescomo bradicardia, alargamiento delintervalo QT, broncoconstricción, hipersalivación y aumento de la motilidad3_{. Para evitar esos efectos, agentes}

anticolinér-gicosconcomitantes, como laatropina oel glucopirolato,

son administrados al paciente antes de los inhibidores de la colinesterasa3_{. Actualmente, el sugammadex es}

una alternativa para el procedimiento de anestesia, que tradicionalmenteerarealizadocon inhibidores de la coli-nesterasa.LaARPO ylosefectos colateralesmuscarínicos no se anticipan con el uso del sugammadex, que se desarrollópara quefuese selectivo parael rocuronio yel vecuronio4-6_.

Launiónneuromuscularrudimentaria,lavariabilidadde las fibras de fibrina,las diferencias en la distribución de medicamentos y el volumen corporal en ni˜nos alteran su conducción neuromuscular. Esos factores pueden causar una recuperación prolongada y el aumento del riesgo de ARPO7,8_.

El sugammadex demostró ser un agente seguro y superior en la reversión del BNM en comparación con la neostigminaenadultos4-6_{.Sinembargo,existesoloun}

estu-dioenlaliteraturasobrelaadministracióndelsugammadex enpacientespediátricos9_{. Elobjetivo deeste estudio fue}

Métodos

DespuésdelaaprobacióndelComitédeÉticalocalydela obtencióndeldocumentodeconsentimientoinformado fir-madopor la persona legalmenteresponsable del ni˜no,se realizóesteestudioprospectivo,aleatorizado,dobleciego ycontrolado.Enelestudioseincluyeron80ni˜nosconestado físicoASAI(deacuerdoconlaSociedadNorteamericanade Anestesiólogos[ASA]),conedadesentre2-12a˜nos, progra-madosparacirugíaselectivasambulatorias,comocirugíadel abdomeninferiorourogenital.

Fueronexcluidosdelestudiolospacientescon hipersen-sibilidadconocidaalosmedicamentos,insuficienciarenal, insuficienciahepática,enfermedadesque afectanlaunión neuromuscular o con historial de hipertermia maligna, y tambiénlosretrasadosmentales.

Elmidazolam(0,5mgkg−1_{)fueadministradoatodoslos}

pacientesporvíaoral30-45minantesdelacirugía.La moni-torizaciónconsistióenunelectrocardiograma(ECG),presión arterialmedia(PAM),saturacióndeoxígeno(SpO2),

frecuen-ciacardíacayEtCO2(CO2espirado)(DraegerPrimus,Draeger

Medical,Drammen,Noruega) realizadaenelquirófano.El equipamientoparainterpretarlasecuenciade4estímulos (train-of-four [TOF]), junto con el principio de acelero-metríadelnervio-músculo(TOF Watch,OrganonTechnica, Eppelheim, Alemania), se puso sobre el trazo del nervio cubitalyel transductor enel pulgarde todoslos pacien-tes;elsensordecalorperiféricosecolocóalladopalmarde lamano.

Elaccesovascularsehizoenelotrobrazo,dondela moni-torizaciónneuromuscularnoseaplicó.Laanestesiageneral se indujo en ambos grupos con tiopental (5-7mgkg−1_),

fentanilo (1␮gkg−1) y rocuronio (0,6mgkg−1). Noventa

segundos después de la primera dosis de rocuronio, los pacientesfueronintubadosporvíaorotraqueal.Laprimera razóndelaTOFfue100%calibradaymedida.Laanestesia semantuvoconsevofluranoal2%yunamezcladeO2yN2O

(50-50%).Durantelaoperación,laTOFnosemidió. Elefectodelbloqueanteneuromuscular(BNM)secalculó clínicamentedeacuerdo conel aumentodelafrecuencia respiratoria,alteracionesdelacurvaderespiracióneinicio delosmovimientos musculares.El rocuronio (0,2mgkg−1₎

fueadministradocuandofuepreciso,yseregistróeltiempo delaúltimadosisdelBNM.

Altérminodelacirugía,lainhalacióndesevofluranose interrumpióyfuetransferidaparael100%deO2.Seinicióla

monitorizaciónconlaTOF.Losni˜nosfueronaleatoriamente designadosparaunodelos2grupospromediosegúnlatabla denúmerosaleatoriosgeneradaporcomputador.Alretorno deT2,el grupoRN (n=40)recibióatropina(0,01mgkg−1₎

yneostigmina(0,03mgkg−1_{),yel grupoRS(n=40)recibió}

sugammadex(2mgkg−1_{)paralareversióndelBNM.}

Se midieron el tiempo de inyección de neostigmina o sugammadexdespuésdelúltimoBNMylarazóndelaTOF durantelainyección.Lospacientesfueronexaminados clí-nicamente paraevaluarla recuperacióndelBNM(50% del volumen corriente normal, abertura y movimiento de los ojos)yla desintubación.Eltiempo desde lareversióndel BNMhasta la desintubaciónfuedeterminadocomo siendo el tiempo de desintubación. La razón de la TOF durante la desintubación y el tiempo para alcanzar TOF>0,90 se registraron. Tambiénse registraronlostiempos decirugía y anestesia (intervalo de tiempo entre la inducción y la interrupción dela inhalacióndesevoflurano).Se registra-ron los efectos adversos, como bradicardia, taquicardia, prolongamiento del intervalo QT, hipotensión, náuseas, vómito,broncoconstricción,hipersalivación,diplopía, erup-cióncutánea,fiebreodisgeusia.

Análisisestadístico

Eneste estudio,los análisisestadísticos fueron realizados conlosprogramasestadísticosNCSS2007(NumberCruncher Statistical System) y PASS 2008 (Utah, EE.UU.). Para la evaluación de losdatosobtenidos, juntocon los métodos de estadística descriptiva (media, desviación estándar), para comparar los datos cuantitativos se usó un test de muestras independientes,yparacompararlosparámetros de distribución anormal entre los 2 grupos se usó el test U de Mann-Whitney. Los resultados fueron considerados estadísticamentesignificativosparaelvalordep<0,05.

Resultados

Ochentapacientesconedadesentre2y12a˜nos,sometidos acirugíadeabdomeninferiorourogenital,completaronel estudioyfueronincluidosenunodelos2grupos.Lamedia deedadfuede5,73±3,11a˜nos.Nohubodiferencia signifi-cativaentrelosgruposconrelaciónalaedad,eltiempode cirugíaoeltiempodeanestesia(tabla1).

Eltiempoparalaaplicacióndeneostigminao sugamma-dex después delúltimo BNM y el tiempo desde el último BNMhastaladesintubaciónfueronsimilaresenlos2grupos (tabla2).

EltiempodedesintubacióndelgrupoRNfue estadística-mentemáselevadoqueeldelgrupoRS(p=0,001)(fig.1).

LarazóndelaTOFdurantelainyeccióndeneostigmina o sugammadexenel grupo RNfue significativamentemás elevadaqueenelgrupoRS(p=0,020)(tabla3).

La razón de la TOF durante la desintubación en el grupoRNfuesignificativamentemenorqueenel grupoRS (p=0,002)(tabla3;fig.2).

Tabla1 Edad,mediadeltiempoquirúrgicoydeanestesia

Variable GrupoRN(n=40) GrupoRS(n=40) p

Edad 5,07±3,24 6,48±2,81 0,065

Tiempoquirúrgico(min) 60,37±43,71(43) 63,52±39,78(49,5) 0,341

Tabla2 Evaluacióndelasvariacionesdelostiempos

GrupoRN(n=40) GrupoRS(n=40) p

TiempodereversióndesdelaúltimaadministracióndelBNM(min) 44,45±22,17 40,05±23,29 0,390

TiempodedesintubacióndesdelaúltimaadministracióndelBNM(min) 47,70±22,05 41,55±23,37 0,230

Mediadeltiempodedesintubación(min) 3,25±1,79(3) 1,15±1,44(1) 0,001*

* _{p<0,05(media±DE).}

Tabla3 EvaluacióndelarazónTOF

GrupoRN(n=40) GrupoRS(n=40) p

RazónTOFantesdelareversión 47,25±38,52(43,5) 28,62±27,58(23,5) 0,020*

RazóndeTOFduranteladesintubación 76,95±31,0 96,35±21,34 0,002*

TiempoparaalcanzarlarazónTOF>0,90(min) 1,97±2,14(1) 0,46±0,70(0) 0,002*

* _{p<0,05(media±DE).}

El tiempo en que la razón de la TOF rebasó el 0,90 fue significativamente mayor en el grupo RN (p=0,002) (tabla3;fig.3).

No se observó la aparición de efectos colaterales en ambosgrupos.

Grupo RN

Promedio min.

Grupo RS 3

2,5

1,5

0,5

Figura1 Diferenciadelamediadeltiempodedesintubación entrelosgrupos.

Grupo RN Grupo RS

Promedio

100

Figura 2 Razón de la TOF durantela desintubación de los

grupos.

2

1,5

1

0,5

0

Promedio min.

Grupo RN Grupo RS

Figura3 MediadeltiempoparaalcanzarlarazónTOF>0,90 (min).

Discusión

Los bloqueantes neuromusculares (BNM) continúan siendo indispensables para los procedimientos quirúrgicos que necesitananestesiageneral.Pordesgracia,lasaplicaciones deBNMocasionancomplicacionesquepueden conllevarel aumentodelamortalidad,talescomoARPO,obstrucciónde lasvíasaéreas,aspiraciónehipoxia.Portanto,alfinaldela cirugíadebeasegurarselareversióncompletayrápidadel BNM1,2,10_.

Laeficacia delosBNMesdiferenteenadultosyni˜nos. LosBNMsedispersanenlaregiónextracelular.Comoelárea extracelularesrelativamentemayorenni˜nosqueen adul-tos,losBNMcreanconcentracionesplasmáticasmásbajas enni˜nos. Dosis más elevadas deBNM pueden ser necesa-riasparaalcanzarel mismoniveldeBNMenni˜nosqueen adultos7,8_{.Launiónneuromuscularenni˜nostodavíanoestá}

suficientemente desarrollada.Por tanto, los canales ióni-cos permanecen abiertos por un tiempo más largo y los músculospueden ser fácilmente despolarizados. Además, losreceptoresposeen una afinidad menor poragentes no despolarizantes7,8_{.Comoeldiafragmadeunni˜notienemás}

fibrinasdeltipoiqueeldeunadulto,eldiafragmadelni˜noes másvulnerablealosBNMquelosmúsculosperiféricos.Todos esosfactoresconllevanalaumentodelriesgodeapneaen elpostoperatoriodepacientespediátricos11_{.Enesesentido,}

unagentequereviertaelBNMconunmenorriesgodeARPO esdegranimportancia8,9_.

Vuksanaj y Fisher12 _{investigaron las propiedades}

far-macocinéticas del rocuronio en ni˜nos. Los investigadores relataronquedosismásaltasderocuroniopuedenser nece-sarias en ni˜nos para un inicio rápido del efecto y de la recuperación.Seconstatóque el tiempo dereversióndel BNMesmenorcon elrocuronio12,13_{.Portanto, preferimos}

usarelrocuronioennuestroestudio.

LaARPOesunadelascomplicacionesquesetemetrasla anestesia.Laaceleromiografíaeselúnicométodoobjetivo recomendadoparaladeteccióndelbloqueoresidual1,14,15_.

AnoserquelarazóndelaTOFsea≥0,9,lasfunciones mus-cularesvitalesnormalesylarespiraciónespontáneanoestán seguras2,14,15_{.LamonitorizacióndelaTOFfueimportanteen}

tanto,seaceptóelvalordelpuntodecorteparalarazón TOF>0,9.

El sugammadexcreó unnuevo abordajeparala rápida reversióndelBNM.Enestudioscomparativosquedó demos-tradoqueelsugammadexesmáseficazquelosinhibidores delacolinesterasaenlareversióndelBNMcuandose admi-nistrórocuronioovecuronio16,17_.Jonesetal.18_descubrieron

que el tiempo para alcanzar la razón TOF de 0,90 fue 18 veces máscorto con el sugammadex que con la neos-tigminaenlareversiónhabitualdeBNMprofundo.Plaud19

relatóensuestudioqueelsugammadexfue10veces más rápidoentérminosdeeficiencia.

Sorgenfrei et al.20 _{compararon diferentes dosis de}

sugammadex (0,5, 1, 2, 3, 4mgkg−1_{) con la}

adminis-tración de placebo en pacientes del sexo masculino con edades entre 18-64a˜nos. Analizaron el tiempo medio necesario para alcanzar una razón TOF de 0,90 despuésdelaadministracióndelsugammadexy descubrie-ron que, con cada dosis de sugammadex, el tiempo para alcanzarla razón TOFde 0,90 disminuyó. Cuando compa-raronlas diferentesdosisdesugammadex,observaronque eltiempoparaalcanzarTOFde0,90fuesignificativamente menor con dosis desugammadex ≥2mgkg−1_{. Otros}

estu-diosdemostraronquelasdosisdesugammadex≥2mgkg−1

son eficientes21,22_{. Debaene yMeistelman}23 _{relataron que}

lamensuraciónde laTOF parala profundidaddelBNMes importante para decidir la dosis apropiada de sugamma-dex.Portanto,administramos2mgkg−1 _{desugammadexy}

medimoslaprofundidaddelBNMconlamonitorizaciónde laTOF.

Khuenl-Bradyetal.24 _{compararonlaneostigminaconel}

sugammadexenunestudiomulticéntricoyaleatorizadoen elcuallosmedicamentosfueronaplicadospararevertirel BNM medio obtenido con el rocuronio o el vecuronio en adultos.Enelgruporocuronio, laduración dela adminis-tracióndeneostigminaodesugammadexparaalcanzaruna razón TOF de 0,90 fue de 1,4min con el sugammadex y de17,6minconneostigmina.Enunestudioconducidopor Blobner et al.25_{, el 11% de los pacientes del grupo}

neos-tigmina yel 98% de lospacientes del grupo sugammadex alcanzaron larazón TOF de 0,90 en5 y en17,6min, res-pectivamente. Analizamos la reversión del BNM medio y eltiempo paraalcanzarlarazónTOF de0,90,que fuede 0,46minenelgruposugammadexyde1,96minenelgrupo neostigmina.

DellaRoccayPompei26 _{relataronquelosefectos}

farma-cocinéticosdel sugammadexfueron iguales enni˜nos y en adultos.Plaudetal.9_{compararonlaeficaciaylaseguridad}

delsugammadexenlactantes(28días-23mesesdeedad),en ni˜nos(2-11a˜nos),enadolescentes(12-17a˜nos)yenadultos (18-65a˜nos). Dosis de 0,5, 1, 2, 4mgkg−1 _de

sugamma-dexyplacebo fueron comparadasdespuésdelBNMde los pacientescon rocuronio. Los grupos de diferentesfranjas etarias fueron examinados para la evaluación de posibles efectoscolaterales,tiempoparaalcanzarlarazónTOFde 0,90,variaciones electrocardiográficasyniveles plasmáti-cosdesugammadexyrocuronio. Cuandoseadministraron ≥2mgkg−1 _{desugammadex, el tiempo para alcanzarTOF}

de0,90fuesignificativamentemenorqueenelgrupo pla-cebo.Enlactantes,ni˜nos,adolescentesyadultos,eltiempo dereversióndelBNMconsugammadexylasconcentraciones desugammadex-rocuroniofueronsimilares.Lareaparición

del bloqueo, la reversión insuficiente del BNM y el alar-gamiento del QT nofueron observados enninguno de los grupos. Este fue el único estudio anterior que calculó la eficacia del sugammadex en ni˜nos9_{. En nuestro estudio,}

el sugammadex (2mgkg−1_{) fue administrado a pacientes}

pediátricosconedadesentre2-12a˜nos.Enelestudio condu-cidoporPlaudetal.9_{,eltiempoparaalcanzarlarazónTOF}

de0,90fuede1,2min,tantoparalospacientespediátricos comoparalosadultosquerecibieron2mgkg−1_de

sugamma-dex.Sinembargo,elnúmerodepacientesincluidoseneste estudioesinsuficiente.Portanto,esprecisorealizarun estu-diomásamplio,queinvolucregrandesgruposdepacientes pediátricos.

Ennuestroestudio,lostiemposdedesintubaciónfueron significativamentemáselevadosenelgruponeostigminaen comparacióncon elgruposugammadex. Las razonesdela TOF delgruponeostigminaenel procesodereversióndel BNM fueron confirmadas como superiores a las del grupo sugammadex. A pesar de esa diferencia, las razones de la TOFdurante la desintubaciónfueron significativamente menores enel gruponeostigmina queen el grupo sugam-madex. La media de la TOF para desintubación fue de 76,95±31,0 paraelgrupo neostigminayde 96,35±21,34 parael gruposugammadex. Eltiempo paraalcanzar razo-nes TOF superiores a0,90 fue4 veces mayor en el grupo neostigminaencomparaciónconelgruposugammadex.Los resultadosdenuestroestudiofueronsimilares alosdelos estudiosanteriores18,19_.

No registramos ningún efecto significativo sobre la frecuenciacardíacaconsugammadex;sinembargo,la neo-stigminaprovocóaumentossignificativosdelamediadela frecuencia cardíaca en el segundo, en el quinto y en el décimo minutos después de la administración18_{. En}

nues-troestudionohicimosunacomparaciónhemodinámica.Sin embargo,lospotencialesefectossecundarios,como bradi-cardia, taquicardia,hipotensióne hipertensión,nofueron observadosenambosgrupos.

Conclusión

Lascirugíasdeabdomeninferioryurogenitalsonunagran parte delosprocedimientospediátricosambulatorios. Eso demuestralaenormeimportanciadelareversióndelBNM ydeevitar laARPO,especialmenteenelmanejodeni˜nos másjóvenes.Nuestroestudioindicó quelaadministración desugammadexparalareversióndelBNMinducidopor rocu-ronioestáposibilitandounareversiónmásrápidaytambién másseguradelBNMencomparación conunmedicamento tradicionalcomoeslaneostigmina.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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