Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número3

(1)

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

Revisão

Tratamento

da

osteoporose

pós-menopáusica:

um

algoritmo

baseado

na

literatura

para

uso

no

sistema

público

de

saúde

Ellen

Luz

Pereira

Caires

a

_,

_Mailze

_Campos

_Bezerra

b,c

,

Ana

Flávia

Torquato

de

Araújo

Junqueira

a,c

,

Sheila

Márcia

de

Araújo

Fontenele

b,c

,

Silvana

Cristina

de

Albuquerque

Andrade

c,d

e

Catarina

Brasil

d’Alva

a,c,∗

a_Universidade_Federal_do_Ceará_(UFC),_Faculdade_de_Medicina,_Servic¸o_de_{Endocrinologia}_e_Diabetes,_Fortaleza,_CE,_Brasil b_Universidade_Federal_do_Ceará_(UFC),_Faculdade_de_Medicina,_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Fortaleza,_CE,_Brasil

c_Universidade_Federal_do_Ceará_(UFC),_Faculdade_de_Medicina,_Núcleo_de_Atendimento_{Multidisciplinar}_às_Doenc¸as_{Osteometabólicas,}

Fortaleza,CE,Brasil

d_Universidade_Federal_do_Ceará_(UFC),_Faculdade_de_Medicina,_Servic¸o_de_Nefrologia_e_Transplante_Renal,_Fortaleza,_CE,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem3dejulhode2016 Aceitoem5dedezembrode2016 On-lineem27dedezembrode2016

Palavras-chave:

Tratamentodaosteoporose Bisfosfonatos

Saúdepública

r

e

s

u

m

o

Combasenavastaexperiênciadeuso,segurançaeeficáciacomprovadanareduçãode fra-turasvertebrais,nãovertebraisefemorais,osbisfosfonatossãoconsideradosagentesde primeiralinhanotratamentodaosteoporosepós-menopáusica.Noentanto,osrelatos pós--vendabaseadosnotratamentodemilhõesdepacientes/anoduranteperíodosprolongados detemporevelaramaocorrênciadeefeitosadversosinicialmenteinesperados,como osteo-necrosedamandíbulaefraturaatípicadofêmur.Issolevouasagênciasreguladorasglobaisa restringiremaduraçãodotratamentocombisfosfonatos.Noentanto,apesardaassociação entreessesefeitoseosbisfosfonatos,esseriscodeveseranalisadonocontextodo trata-mentodaosteoporose,paralelamenteaobenefícionaprevençãodefraturasosteoporóticas esuasconsequênciasclínicas.Portanto,considera-seplausíveldiscutirarestriçãoaouso dosbisfosfonatos,possíveisindicaçõesparaotratamentoprolongadoeterapiasopcionais apósasuspensãodessaclassedefármacoparapacientescomaltoriscopersistentede fra-turaapósotratamentoinicial,especialmenteseconsiderarmososproblemasfinanceiros desaúdepúblicanoBrasileaescassezdefármacosfornecidospelogoverno.Assim,para padronizarotratamentodaosteoporosenosistemapúblicodesaúdepretende-se desen-volverumapropostadetratamentofarmacológicocientificamentefundamentadaparaa osteoporosepós-menopáusica,estabelecercritériosdeindicaçãoepermitirousoracional decadaagentefarmacológico.Discutem-seaduraçãodotratamentoinicialcom bisfosfo-natos,asopçõesterapêuticasparapacientesrefratáriosepotenciaisindicaçõesdeoutras classesdemedicamentoscomotratamentodeprimeiralinhanaesferadasaúdepública, emqueaavaliaçãodoriscoecusto-efetividadeéumaprioridade.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mails:[email protected],[email protected](C.B.d’Alva). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.12.001

(2)

Treatment

of

postmenopausal

osteoporosis:

a

literature-based

algorithm

for

use

in

the

public

health

care

system

Keywords:

Osteoporosistreatment Bisphosphonates Publichealthcare

a

b

s

t

r

a

c

t

Bisphosphonatesareconsideredfirst-lineagentsinthetreatmentofpostmenopausal oste-oporosis basedon extensiveexperience ofuse,safety, andprovenefficacyin reducing vertebral,non-vertebralandfemur fractures.However,post-marketingreportsbasedon thetreatmentofmillionsofpatients/yearoverlengthyperiodsoftimehaverevealedthe occurrenceofinitiallyunexpectedadverseeffects,suchasosteonecrosisofthejawand atypicalfemoralfracture,leadingtotherestrictionoftreatmentdurationwith bisphospho-natesbyglobalregulatoryagencies.However,despitetheassociationbetweentheseeffects andbisphosphonates,thisriskshouldbeanalyzedinthecontextofosteoporosistreatment, alongsidethebenefitofpreventingosteoporoticfracturesandtheirclinicalconsequences. Therefore,weconsideritplausibletodiscusstherestrictiontotheuseofbisphosphonates, possibleindicationsforprolongedtreatmentandalternativetherapiesfollowingthe suspen-sionofthisdrugclassforpatientswithpersistenthighriskoffractureafterinitialtreatment, especiallyconsideringtheproblemsofpublichealthfundinginBrazilandtheshortageof drugsprovidedbythegovernment.Thus,tostandardizethetreatmentofosteoporosisinthe publichealthcaresystem,weaimtodevelopaproposalforascientifically-based pharmaco-logicaltreatmentforpostmenopausalosteoporosis,establishingcriteriaforindicationand allowingtherationaluseofeachpharmacologicalagent.Wediscussthedurationofthe ini-tialbisphosphonatetreatment,thetherapeuticoptionsforrefractorypatientsandpotential indicationsofotherclassesofdrugsasfirst-choicetreatmentinthesphereofpublichealth, inwhichassessingriskandcosteffectivenessisapriority.

Introduc¸ão

A osteoporosecaracteriza-se pela perda de massaóssea e peladeterioraçãodamicroarquiteturadessetecido,queleva àfragilidadeósseaeaumriscoaumentadodefraturas.As consequênciasclínicasdissosãodeformidades,dorcrônica, incapacidadeemorte.1_É_uma_doença_comum,_com_uma pre-valênciacrescenteentrehomensemulheresemdecorrência doaumentonaexpectativadevidaedeumapopulaçãoem envelhecimento.

Osbisfosfonatosrepresentamaterapiadeprimeiralinha paraa prevenção defraturas osteoporóticas.2 _Esses fárma-cossãoanálogossintéticosdopirofosfatoinorgânicoobtido pelasubstituiçãodoátomodeoxigênioporumcarbono(PCP), queostornaresistentesàdegradaçãobiológica,epelaadição de duascadeias laterais (R1 eR2), responsáveis pela afini-dadeepotênciadaligaçãoesquelética,respectivamente.Essa

estruturaquímicatem apropriedadede formarcompostos

comcátionsdivalentes,mostragrandeavidezpeloscristais dehidroxiapatitadassuperfíciesósseas,particularmentede locaisderemodelaçãoativa.Noambienteácidodereabsorção, osbisfosfonatossãoliberadosdoossoeabsorvidospelo oste-oclastos, causama inibição da enzima farnesil pirofosfato sintase,queéimportantepara aintegridadedoseu citoes-queletoefunçãocelular.Issolevaaumaperdanafunçãode reabsorçãoepotencial apoptose dososteoclastos. Conside-randoqueaformaçãoeareabsorçãoósseasãoprocessos aco-plados,areabsorçãoreduzidaéseguidaporumadiminuição

na formac¸ão óssea, havendo assim um novo estado de

remodelac¸ãoósseadiminuídaapósoiníciodotratamento.3

Oprimeirofármacodessaclassefoisintetizadonoséculo

XIX,massuarelevânciaclínicasófoireconhecidanofimdos anos 1960, quandoos bisfosfonatos comec¸arama ser usa-dosnotratamentodeváriasdoenc¸asosteometabólicas.4_No entanto,ousogeneralizadodosbisfosfonatosnotratamento daosteoporoseocorreudepoisde1993,quandoaOMS esta-beleceuodiagnósticodeosteoporosepormeiodatécnicade densitometriaósseaporabsorciometriadeduplofeixederaios

X(DEXA).5

Eficácia

dos

bisfosfonatos

na

prevenc¸ão

de

fraturas

osteoporóticas

(3)

fraturasdofêmur,respectivamente,nessegrupodemulheres pós-menopáusicascomfraturasvertebraisprévias.7

O segundo bisfosfonato aprovado para o tratamento da

osteoporosenos EUA foi orisedronato, em2000. Ouso do risedronato(estudoVERT,n=2.458mulheres,<85anos,duas fraturas vertebrais préviasou uma fratura vertebral prévia maisescoreT ≤ −2,0, seguimento de 3anos) resultouem umareduc¸ãode41%e39%nasfraturasvertebraisenão ver-tebrais,respectivamente.9_A_seguir,_McLung_et_al._mostraram umareduc¸ãode 40%noriscodefratura dequadrilemum grandeestudoqueincluiu5.445mulheresentre70e79anos, comescoreTdocolofemoral≤−4,0ouescoreTdocolo femo-ral≤−3,0associadoaumfatorderiscoparafraturadequadril, emumperíododedoisanosdeseguimento.10

Oibandronato, aprovadoem2005para otratamento da

osteoporose, reduziu o risco de fratura vertebral em 62% (estudoBONE, n=2.946mulheres,55 a80anos, escoreT≤ −2,0empelomenosumavértebraassociadoafratura verte-bralprévia,3anosdeseguimento).Nesseestudo,nãohouve reduc¸ãonoriscodefraturasnãovertebrais,comexcec¸ãode

umaanálisepost hocdosubgrupode mulherescom escore

Tnocolofemoral<−3,0.11Afimdeavaliaroefeitosobreas fraturasnãovertebrais,forampublicadasalgumas metanáli-sesdeensaiosclínicosrandomizadosqueavaliaramdadosde pacientesindividuaisesugeriramumefeitobenéficodedoses maiselevadasdeibandronato(correspondentea150mg/mês porviaoralou12mg/anoporviaIV).12,13_No_entanto,_não_há evidênciasde ensaiosclínicoscontrolados porplacebo que mostremumareduc¸ãonoriscodefraturanãovertebralcom ousodeibandronato.

O ácido zoledrônico, bisfosfonato com maior potência

antirreabsortiva,foiaprovadoparaotratamentoda osteopo-roseem2007. Umainfusãoanualdeácido zoledrônicopor 3anosconsecutivos(HorizonPFT,n=7.765mulheres,65a89 anos,escoreTnocolofemoral≤−2,5ouescoreTnocolo femo-ral≤−1,5associadoaumafraturavertebral,seguimentode3 anos)foieficazemreduziroriscodefraturasvertebrais, femo-raisenãovertebraisem70%,41%e25%,respectivamente.14

Seguranc¸a

dos

bisfosfonatos

no

tratamento

da

osteoporose

Dadoqueaosteoporoseéumadoenc¸acrônica,juntamente comobomperfildeseguranc¸adosbisfosfonatosdemonstrado porensaiosclínicoscontroladosporplacebo,otratamentoda osteoporosedeveria,conceitualmente,serestendidoaolongo detodaavidadopaciente.Noentanto,osrelatospós-venda baseadosnotratamentodemilhõesdepaciente/anodurante

um período prolongado de tempo revelaram a ocorrência

deefeitosadversosinicialmenteinesperadosdotratamento combisfosfonatos,comoosteonecrosedamandíbulaefratura femoralatípica.15–17

Aosteonecrosedamandíbula(ONM)écaracterizadapela exposiçãodotecidoósseonaregiãomaxilofacialquenão cica-trizaapós 8semanas.18 _Evidências_sugerem_a_existência_de umarelaçãocausalentreousodebisfosfonatoseaONM,com umefeitodose-respostamanifestadopelamaiorincidência dessacomplicaçãoempacientescomcâncerquereceberam altasdoses cumulativasde bisfosfonatos.Aprevalênciafoi

estimada em0,4%entreos pacientescom câncere0,001%

nos pacientes com osteoporose em um levantamento dos

casosobservadosporcirurgiõesmaxilofaciaiscanadenses.19

Umestudoduplo-cegorandomizadocontroladoporplacebo

queenvolveu2.046pacientescomcâncerdemamaobservou aocorrênciadeONMem2,0%e1,4%dospacientestratados comaltasdosesdedenosumabeouácidozoledrônico, respec-tivamente(p=0,39).Issorevelaqueesseefeitonãoéespecífico dosbisfosfonatos,masdotratamentocomfármacos antirre-absortivospotentes.20_Por_conseguinte,_a_ONM_é_muito_rara_no tratamentodaosteoporose.Ainterrupc¸ãonotratamentocom fármacosantiosteoporóticosempacientesantesde

procedi-mentosdentáriospossivelmentenãotemqualquerimpacto

sobreareduc¸ãodesserisco.

Noentanto,recentemente,aTaskForceonOsteonecrosisof theJawrecomendouinterromperotratamentocomfármacos antirreabsortivosseforpossível fazê-losemconsequências adversasàsaúdeósseaempacientesquenecessitamde cirur-giaoralinvasivaextensiva,bemcomoaquelescommúltiplos fatoresderiscoparaaONM.Contudo,hápoucasevidências queapoiemessarecomendac¸ão,jáqueosbisfosfonatos per-manecemnoossoporanos.21_Portanto,_o_julgamento_clínico ésempreessencial.

Umacomplicaçãoadicionalobservadaapós avendados bisfosfonatos foi a fratura femoral atípica. Essaé definida comofraturastransversaisouoblíquasnãocominutivas,que ocorremnaregiãosubtrocantéricaapóstraumasmínimos.22 Apesardosestudosinconclusivossobreaspropriedades físi-cas do osso emusuários de bisfosfonatos,acredita-se que essas fraturas sejam decorrentes da supressão excessivae prolongadadaremodelação.Issocausaumaperdana quali-dadedoossoenafunçãomecânica,oquelevaaoacúmulo de microfraturas efragilidade esquelética.O resultado é o desenvolvimento de fraturas porinsuficiência no ponto de sobrecargamecânicamáxima,representadopelaregião sub-trocantéricaoudiafisáriadofêmur.Daíotermofraturaatípica, umavezqueenvolvearegiãomaisfortedofêmur,ao contrá-riodafraturaosteoporótica,quecomumenteocorrenocolo femoral.23

Depoisdeanalisar12.777casosdefraturasdefêmurque ocorreramnaSuéciaem2008,Schilcheretal.24_{identificaram} 59fraturasatípicas,78%dasquaisocorreramemusuáriosde bisfosfonatos.Apesardessaassociac¸ão,oriscoabsolutode fra-turaatípicarelacionadocomousodebisfosfonatosébaixo(50 casos/100.000pacientes-ano).Delletal.25_analisaram_cerca_de 15milfraturassubtrocantéricasnaCalifórniaentre2007e2009 eidentificaram102fraturasatípicas,97dasquaisem pacien-tesqueusarambisfosfonatosporumamédiade5,5anos.No entanto,aoanalisarousodebisfosfonatosaolongodotempo, oriscoabsolutofoide2casos/100.000pacientes-anoem2anos detratamentoe78casos/100.000pacientes-anoem8anosde tratamento.

Alerta

de

agências

reguladoras

de

medicamentos

em

todo

o

mundo

(4)

sugerindoanalisarcadacasoindividualmentepara determi-narseousodessaclassedemedicamentospormaisde3anos énecessárioejustificável.26_Esse_alerta_concorda_com relató-riosemitidospelaFoodandDrugAdministration(FDA)em2010 epelaEuropeanMedicinesAgency(EMA)em2011.27,28

Impacto

da

restric¸ão

regulatória

sobre

a

durac¸ão

do

uso

dos

bisfosfonatos

no

sistema

público

de

saúde

brasileiro:

uma

análise

crítica

Apesarda associaçãodemonstradaentre asfraturas femo-raisatípicaseosbisfosfonatos,esseriscodeveseranalisado nocontextodotratamentodaosteoporose,paralelamenteao benefíciodaprevençãodefraturasosteoporóticas.Estima-se queparacada100fraturasfemoraistípicasevitadaspelos bis-fosfonatosocorreumafraturaatípica.29_Para_os_pacientes_com osteoporosegraveealtoriscodefratura,3.300fraturas oste-oporóticas sãoprevenidas para cada 100.000pacientes-ano tratados.Paraospacientescomriscomoderado,1.700fraturas osteoporóticassãoprevenidasparacada 100.000 pacientes--anotratadoscombisfosfonatos.22_Portanto,_a_eficácia_dessa classe de fármacos na prevenção de fraturas osteoporóti-casempacientescomriscomoderadoaaltodeosteoporose superaoriscodefraturasatípicas(fig.1).30

NoBrasil,ondeaConstituiçãogaranteoacessouniversala cuidadosdesaúde,apenasoraloxifenoeoalendronatoestão regularmentedisponíveisnosistemapúblicodesaúde.Afim deobterfármacoscomooácidozoledrônicoeateriparatida, ospacientesrecorremaostribunais,obrigamogovernoa for-necerosmedicamentos,oqueperturbaoseuorçamentoe prejudicaaspolíticasdesaúde.Assim,érazoávelquestionar arestriçãoaousodebisfosfonatos,especialmentequandose consideraosproblemasdefinanciamentoda saúdepública brasileiraeaescassezdefármacosfornecidospelogoverno.

Portanto, dada a potencial gravidade da osteoporose, o baixoriscoabsolutodefraturaatípicaearestric¸ãonaofertade medicamentospelonossosistemapúblicodesaúde,é razoá-velproporo tratamentoemlongoprazocombisfosfonatos paramulherescomosteoporoseeriscomoderadoaaltode fratura.

Comoobjetivodepadronizarotratamentodaosteoporose nosistemapúblicodesaúdebrasileiro,bemcomodereduziro

3.100 1.600

650 78 2

3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0 Fratura osteoporótica grave em

mulheres de alto risco Fratura osteoporótica grave em

mulheres de risco moderado Fratura osteoporótica grave em mulheres de baixo risco Fratura atípica do fêmur (8 anos

bisfosfonatos) Fratura atípica do fêmur (2 anos

bisfosfonatos)

Incidência por 100.000 pessoas-ano Eventos

Figura1–Riscodefraturasosteoporóticasefraturas atípicasdofêmur.

AdaptadodeBrownJPetal_.30

fenômenodajudicializac¸ãodasaúde,propõe-sedesenvolver

um protocolo cientificamente fundamentado para o

trata-mentodaosteoporosepós-menopáusica,estabelecercritérios deindicac¸ãoepossibilitarousoracionaldecadaagente far-macológico.

Eficácia

do

tratamento

prolongado

com

bisfosfonatos

Valeapenaexaminarseousoprolongadodebisfosfonatos oferecebenefícios,umavezqueessesmedicamentos acumu-lamnoesqueletoecontinuamaserliberadospormesesaanos depois desuspensootratamento,resultandoemumefeito residualantifratura.31_Abaixo_estão_descritos_alguns_estudos deextensãodotratamentocombisfosfonatos.

AextensãodoestudoFIT(Flex),noqual,apóscinco primei-rosanosareceberalendronato,ospacientesdogrupotratado foramrandomizadospararecebercincoanosamaisde alen-dronatoouplacebo,nãomostroudiferenc¸anoriscodefraturas nãovertebrais efraturasvertebrais morfométricasentreos grupos.Noentanto,demonstrouumriscoreduzidodefraturas vertebraisclinicamenteaparentes(RR:0,45;IC95%:0,24a0,85) empacientesquecontinuaramotratamentopor10anos.32 Éinteressantenotarque,noestudoFLEX,muitasmulheres

só tinham osteopenia eaquelas com um escoreTdo colo

femoral<−3,5foramexcluídas.Issoindicaquepartedelasjá apresentavabaixoriscoenãotinhanecessidadede prolon-garotratamento.Alémdisso,umaanálisesubsequentedos dadosdoestudoFLEXmostrouqueamanutenc¸ãodo alendro-natodurante10anosnosubgrupodemulherescomumescore Tdocolofemoral≤−2,5diminuiuem50%oriscodefraturas nãovertebrais(RR:0,50,IC95%0,26a0,96).33_Esses

resulta-dosindicamquealgumasmulheres,especialmente aquelas

comaltoriscodefratura,podemsebeneficiardamanutenc¸ão dotratamentocomalendronatopor10anos.Emoutras pala-vras,aeficáciadotratamentoprolongadodependedorisco defratura,quepodeseravaliado,entreoutrosaspectos,pela densidademineralóssea.

Para investigarosefeitosemlongoprazodoácido zole-drônico,ospacientesqueforamtratadosdurantetrêsanos

no estudo Horizon foram randomizados para receber três

anosadicionaisdeácidozoledrônicoouplacebo.Esseestudo mostrouumareduçãonoriscodefraturasvertebrais morfo-métricas (OR:0,51;p=0,035)como tratamentocontinuado. Esseachadolevouàconclusãodequemuitospacientespodem descontinuar comsegurançaamedicação após ostrês

pri-meiros anos de tratamento, enquanto alguns delespodem

sebeneficiardamanutenc¸ãodoácidozoledrônicopormais 3anos.34

Pode-seconcluirqueasuspensãodosbisfosfonatosapós 3(ácidozoledrônico)a5anos(alendronato)éjustificadapara pacientesque,aofimdesseperíodo,apresentembaixorisco de fratura. Noentanto, aqueles que persistem com escore

T femoral ≤ −2,5 após o início do tratamento devem ter

esse tratamento continuado por até 6 (ácido zoledrônico)

a 10 anos (alendronato). Além disso, apesar da ausência

de recomendac¸õesbaseadasemevidências, éprovávelque

as mulheres com um risco moderado a alto de fraturas

(5)

Tfemoraltambémpodemsebeneficiarda manutenc¸ãodo tratamento.

Estudos

de

transic¸ão:

o

que

fazer

no

caso

de

mulheres

que

persistem

com

alto

risco

de

fratura

após

10 anos

de

tratamento

com

bisfosfonatos?

Algumasmulherespersistemcom osteoporosegraveealto

risco de fratura,mesmo após esse tratamento prolongado

com bisfosfonatos, tornando-se candidatas ao tratamento

comoutrosfármacosantiosteoporóticos.Noentanto,os bis-fosfonatossão potentessupressores da remodelaçãoóssea etêmaltaafinidadeetempoderetençãonoosso,inibema renovaçãoósseaduranteanosapóssuasuspensão.Portanto, oimpactodatrocaporoutrosmedicamentosdeveser cuida-dosamenteanalisado.35,36

Dadaamaiorpotênciadoácidozoledrônico,McLungetal.37 estudaramoefeitodeumadoseúnicadofármacoem

mulhe-res na menopausa previamente tratadas com alendronato

duranteumperíodomédiode4anos(n=225,46a79anos, escore T da coluna vertebral ou colo femoral ≤ −2,0). A

densidademineralóssea(DMO)permaneceuessencialmente

estávelapós12mesesdealendronatoouácidozoledrônico, semdiferenc¸aentreosgrupos.

O denosumabe, o primeiro fármaco biológico aprovado

paraotratamentodaosteoporose,éumanticorpo monoclo-nalqueseligaaoligantedoreceptordofatornuclearkapaB (RANKL),umacitocinasecretadapelososteoblastos conside-radaessencialparaadiferenciac¸ão,atividadeesobrevivência dososteoclastos,potencialmentereduzareabsorc¸ãoósseae oriscodefraturavertebral(68%),nãovertebral(20%)efemoral (40%).38,39

Doisestudosinvestigaramosefeitosdodenosumabeem pacientespreviamentetratadoscombisfosfonatos.40,41 Ken-dleretal.40_analisaram_pacientes_tratados_com_alendronato

por uma média de 36 meses (n=504, ≥ 55 anos e escore

T≤−4,0e≥−2,0).Observaramqueatransic¸ãoparao

deno-sumaberesultouemumaumentosignificativamente maior

naDMOdofêmurtotalecolunalombarapós12mesesem

comparac¸ãocomamanutenc¸ãodoalendronato(1,9%versus 1,0%dofêmur total, p<0,0001; 3,0%versus 1,8%da coluna lombar,p<0,0001).

Empacientesqueusaramalendronatoirregularmentepor

umamedianade 20 meses (n=870, ≥55 anos), houve um

aumentosignificativamentemaiornaDMOemtodosossítios

ósseosapós a transic¸ão para denosumabe emcomparac¸ão

comatransic¸ãopararisedronato(fêmurtotal2,0%versus0,5%, colofemoral1,4%versus0%,colunavertebral3,4%versus1,1%, p<0,0001emtodososlocais).41

Odenosumabe e osbisfosfonatos são fármacos antirre-absortivos, mas têm diferentes mecanismos de ac¸ão. Eles diminuemaatividadeesobrevivênciadososteoclastos,mas

a inibic¸ão do RANKL pelo denosumabe também impede a

diferenciac¸ão dessas células.42 _Além _disso, _é _possível _que

a formac¸ão de osso em um processo independente da

reabsorc¸ão,conhecido comomodelagemóssea,persistaem menorgrauemesqueletosadultosesejapreservadaduranteo tratamentocomdenosumabe.Issofoirecentemente

demons-tradoemmacacoscynomolgustratadoscomdenosumabe.43

A detecc¸ão da fluorescência na superfície endocortical e periosteal refletiu a formac¸ão ósseacontinuada em locais específicos, fora do compartimento trabecular, fornecendo

evidências pré-clínicas para um potencial mecanismo que

podecontribuirparaosefeitosdodenosumabesobreaDMO eriscodefratura.43_O_diferente_mecanismo_de_ac¸ão_pode_ser responsávelpeloaumentonamassaósseacausadopelo deno-sumabeemusuáriospréviosdebisfosfonatos.40

Entretanto,quandoaDMOfoianalisadadeacordocomo tempodeusopréviodealendronato,observou-seummaior

aumentonaDMOcomdenosumabenosgrupossubmetidosa

tratamentodedurac¸ãomaiscurtacomalendronato.Issopode serexplicadopelopreenchimentodasunidadesremodelac¸ão óssea durante tratamento antirreabsortivo prévio.40 _Essa hipótesetambémpodeexplicaromaiorganhodeDMOcoma teriparatidaempacientesvirgensdetratamento.40

Nessecontexto, valeressaltarqueesses autores

estuda-ram o efeito dodenosumabe emmulheresque receberam

bisfosfonatos porumperíodomáximode4anos, enquanto

napropostadopresenteestudopretende-sejustificarousode outrosfármacosapós10anosdeusodebisfosfonatos.Issoé sugeridocomoumaestratégiaterapêuticaparaarealidadeda saúdepúblicadessepaís.Dadaafaltadeestudosdetransic¸ão

após um curso terapêutico prolongado com bisfosfonatos,

supõe-se quea mudanc¸a paraoutro fármaco antirreabsor-tivopodenãooferecerbenefícioadicionalnessacircunstância específica.

Ao contrário dos fármacos antirreabsortivos discutidos acima,ateriparatida,ofragmento1-34N-terminaldo hormô-nio paratireóideo(PTH),éumagente anabólico(indutorde formac¸ão de osteoblastos)cujaadministrac¸ão intermitente resultaemaumentonaquantidadeeatividadedos osteoblas-tos,causaumrápidoincrementonamassaósseaemelhoraa arquiteturatrabecularecortical.44_É_a_única_classe_de

medi-camentos anabólicos atualmente usada no tratamento da

osteoporose. Provocaumareduc¸ãosignificativadorisco de fraturasvertebrais(RR:0,35;IC95%0,22a0,55)enão verte-brais(RR:0,47;IC95%0,25a0,88)emmulheresnamenopausa comfraturasvertebraisprévias(n=1.637),emboraareduc¸ão

nas fraturas de fêmur não tenha sido demonstrada até o

momento.45,46

Umaquestãoimportanteéseotratamento antirreabsor-tivo préviomodificaarespostaanabólicaàteriparatida. Os benefíciosdateriparatidaempacientespreviamenteexpostos afármacosantirreabsortivosduranteperíodosprolongadosde tempoforamtestadosporalgunsautores.47–52

Ettinger etal.47 _estudaram _o_efeito _de₁₈ _meses_de teri-paratidaemmulherespreviamentetratadascomraloxifeno ou alendronato por18 a36 meses (estudo Eurofors,n=59, 60a87anos,escoreT≤−2,0).Ambososgrupos apresenta-ramaumentoestatisticamentesignificativonosmarcadores de remodelac¸ão óssea(P1NP, FAóssea eosteocalcina)logo nofimdoprimeiromêsdetratamentocomteriparatida,com tendênciaaaumentoadicionalnogrupopreviamentetratado

com raloxifeno.O aumentonaDMOocorreumais

precoce-mentenosusuáriosderaloxifeno,masnofinaldotratamento

observou-se um aumento na DMO da coluna lombar em

(6)

(p<0,001).Noentanto,oaumentonaDMOnofêmurtotalfoi significativoapenasemusuáriospréviosderaloxifeno(0,5% emusuáriospréviosderaloxifenoe−1,8%emusuários pré-viosdealendronato,p=0,002).Osautoresconcluíramquea teriparatidaestimulaarenovaçãoósseaemmulheres previ-amentetratadascomraloxifenooualendronatopor18a36 meses,emboraaexposiçãopréviaaoalendronatoretardea respostadoesqueletoàteriparatida.Esseefeitoretardadona DMOeumarespostamaislimitadaapósousopréviode bis-fosfonatoséprovavelmentedecorrentedaausênciadecélulas alvoparaoefeitoanabólicodateriparatida.Apósalgunsanos detratamentocomumantirreabsortivopotente,arenovação ósseaextremamentebaixareduz adisponibilidade de pré--osteoblastos, osteoblastos e células de revestimento para seremconvertidosemosteoblastos.35,48

Investigandooriscodefraturasduranteotratamentocom teriparatidaemmulherespreviamentetratadascom bisfosfo-natosduranteumamédiade36meses(estudoEFOS,n=1581), Jakobetal.49_observaram_uma_redução_progressiva_nesse_risco analisadaporintervalosde6meses,quepermaneceuevidente mesmoapósasuspensãodateriparatida(reduçãode37%nas fraturasdurante12a18mesesdetratamentocom teripara-tidae76%durante12a18mesesapósasuasuspensão,em comparaçãocomos6mesesiniciaisdessetratamento).

Além disso, ensaios clínicos que examinaram a massa

óssea por histomorfometria, tomografia computadorizada

quantitativaperiféricadealtaresoluc¸ão(HR-pQCT)eanálise

de elementos finitosem HR-pQCTmostraram queo efeito

supressordosbisfosfonatos podesercompensadopelo tra-tamentocontinuadocomteriparatida.50–52

Emresumo, esses estudosmostram umaresposta

ana-bólica eficaz à teriparatida após tratamento prévio com

bisfosfonatosduranteumperíodomédiode36meses.

Nova-mente, não há evidências de uso da teriparatida após

tratamentomaisprolongadocombisfosfonatos,comoa estra-tégiaterapêuticapropostapelopresenteestudo.Podehaver

maior atraso e resposta mais limitada dos marcadores de

renovac¸ão óssea e DMO, sendo necessários ensaios clíni-cos para avaliar esse cenário terapêutico. Contudo, dadas asevidênciasdisponíveis, consideramosaceitávelo usode fármacoscomefeitoanabólicoemusuáriospréviosde antir-reabsortivosduranteumperíodoprolongadoque,apósesse tratamento,persistemcomosteoporosegraveeriscode fra-turaelevado.

Protocolo

para

tratamento

farmacológico

da

osteoporose

pós-menopáusica

no

sistema

público

de

saúde

A)Alendronatocomotratamentodeprimeiralinha

Emdecorrênciadavastaexperiênciadeuso,segurançae efi-cáciaantifratura,osbisfosfonatossãoopilardotratamento daosteoporoseeemgeraldevemserusadoscomofármacos deprimeiralinha(fig.2).Considerandoadisponibilidadede alendronatonoserviçopúblicode saúdebrasileiro,amaior partedospacientescomindicaçãodetratamento farmacoló-gicodevereceberalendronato,teoricamente por5anos,de acordocomasevidênciasapresentadas.

Durante o tratamento, nenhum ensaio clínico

randomi-zado avaliou arelevância da densitometriaóssea emsérie sobreoriscodefratura,masesseexamepodeserútilseusado corretamente.53_Portanto,_indica-se_o_{monitoramento}_do tra-tamentoporavaliaçãosequencialdaDMO.Aestabilidadeda massaósseaea ausênciade novasfraturas nosprincipais locaisósseossãoindicadoresdosucessoterapêutico.54_Além disso,ademonstraçãodeumdeclíniode25%emrelaçãoaos níveisdebasenoC-telopeptídeodeligaçãocruzadacom colá-genotipoI(CTX)após3a6mesesdetratamentopodeser usadacomoevidênciaprecocedainibiçãonareabsorçãoóssea eboarespostaterapêutica.53,54

Depoisdoscincoprimeirosanosdetratamento, interrom-perotratamentocomalendronatoéadequadoparaamaior partedospacientes.Deve-seconsiderarumperíododedrug holiday(pausanomedicamento)comreavaliaçãodoriscode fraturaapós 2ou3anos.Noentanto,asmulherescomum escoreT femoral≤ −2,5 devem ter essetratamento conti-nuado, seconsiderarmos as evidências de benefício nesse subgrupodemulheresencontradaspeloestudoFlex.33_Outra consideraçãoimportante éseopacienteexperimentou fra-turasosteoporóticasprévias,especialmenteemsítiosósseos principais.Umavezqueessasfraturasaumentam substan-cialmenteoriscofuturodefratura,essespacientestambém devemterotratamentocombisfosfonatoscontinuado.Vale ressaltarque obenefíciosuperao riscodas fraturas femo-raisatípicasnessesgruposdepacientes,bemcomoogrande impactodeumafraturaosteoporóticanamortalidade, qua-lidadedevidaecustosparaosistemade saúde.55 _Durante esseperíododetratamentoprolongado,asuspensãodo fár-macodeveserdeterminadapelaavaliaçãoperiódicadorisco individualdefratura.

Após 10anosdeusodealendronato,deve-sereavaliaro riscodefraturaosteoporótica.Tendoemvistaaausênciade evidênciasdereduçãonasfraturas esegurançaalémdesse tratamentoemlongoprazo,amanutençãodosbisfosfonatos podenãoserapropriada.Emseguida,empacientesdebaixo risco, deve-se considerarum drug holidaye descontinuar o alendronato.Noentanto,paraapercentagemnão negligen-ciáveldemulherescomriscoelevadopersistentedefraturas porfragilidade,nãoéaconselhávelinterromperotratamento paraaosteoporose.Asopçõessãocontinuarotratamentocom alendronatooumudarparaoutrofármacoantifratura.Nesse

ponto, propõe-seousodeumfármacocommecanismo de

ac¸ãoanabólicoparaessespacientesdealtoriscocom osteopo-rosegravepersistente,emboranãohajaestudosqueavaliem aeficáciadetalabordagem.Oúnicofármacoanabólico dispo-nívelnomercadobrasileiroéateriparatida,aprovadaparao tratamentopor24meses.Emdecorrênciadoseualtocustoe dasevidênciaslimitadasapósumtratamentoantirreabsorc¸ão prolongado,sugere-seoptarporseuusoapenasnosubgrupo demulherescomosteoporosegraveemaiorrisco.

(7)

CTx acima da média.a

Bisfosfonatos orais por 5 anos

CTx abaixo da média.a

Bisfosfonatos IV Denosumab Teriparatida

“Drug holiday”

Continuar bisfosfonatos orais por 10 anos

Depois de 10 anos: Interromper bisfosfonatos e reavaliar o risco

“Drug holiday”

Teriparatida

Depois de 5 anos: reavaliar risco

Estabilidade ou

ganho na DMO Perda na DMO ou fratura grave recente

Teriparatida Denosumabe

- T ≤ –3,5 T

- ≤ –2,5 com fratura prévia

Bisfosfonatos IV

T femoral ≤ –2,5 Fraturas por fragilidade prévias Baixo risco de fratura:

Baixo risco de fratura

- Idade ≥ 65 mais - T ≤ –4,0 ou ≥ 2 com fraturas vertebrais pré-existentes - TFG < 30 mL/min

depois de excluir osteodistrofia renal - Doença esofágica grave

Fratura - pré-existente

Raloxifeno

- Osteoporose isolada da coluna vertebral e menopausa recente

Alto risco de fratura T ≤ –3,5

T ≤ –2,5 com fratura prévia

a_{CTx acima ou abaixo da média para a escala pré-menopausa.}

Figura2–Propostaparaotratamentofarmacológicodaosteoporosepós-menopáusicanosistemapúblicodesaúde brasileiro.

B)Pacientesrefratáriosaotratamentocomalendronato

Algunspacientessãoconsideradosrefratáriosaotratamento comalendronato.Issoéverificadoporumdeclíniona densi-dademineralósseaempelomenosduasmediçõesseriadasda DMOoupelaocorrênciadenovasfraturasporfragilidadeem sítiosósseosprincipais.54_Nesses_casos,_a_avaliação_da_adesão eumabuscaporcausasocultassecundáriasparaa osteopo-rosesãoessenciais.Seaadesãonãopudersermelhoradaefor excluídaosteoporosesecundária,indica-seamudançapara umaterapiaopcional.54

Amaiorpartedas diretrizesdepráticaclínicanão reco-mendaamedic¸ãodemarcadoresdaremodelac¸ãoóssea(MRO)

no manejo da osteoporose, em grande parte porque eles

demonstram umalto grau de variabilidade pré-analítica e analítica.57 _No_entanto, _eles_fornecem _uma_medida substi-tutadataxaderemodelaçãoósseaeháevidênciascrescentes deque sãopotencialmente úteisnadeterminaçãodorisco defraturaerespostaaotratamento.57_Não_há_referência_que apoieasuamedição paraavaliaro riscode fraturaapós o usoprolongadodebisfosfonatos,masessenãoéocaso. Con-siderando a amplavariação naqualidade das formulações àbasede bisfosfonatodisponíveis,bemcomo abaixa ade-sãoao tratamento, os níveisséricosde CTx podem ajudar aidentificarpacientescomelevadaremodelaçãoóssea,em quemos bisfosfonatos não exercemseus efeitos.Portanto,

durante o tratamento com bisfosfonatos, uma queda nos

níveisséricosdeCTxabaixode25%dalinhadebaseou,na ausênciadevalorespré-tratamento,umCTxacimadamédia dointervalodereferênciapré-menopáusico,sãoindicativos dereabsorc¸ãoósseaativa.54,58 _Portanto,_nesse_caso_de_falha

dotratamento,juntamentecomumCTxsuperioràmetade

inferiordointervalopré-menopáusico,atransiçãoparaoutros fármacos antirreabsortivos –ácido zoledrônicoou denosu-mabe–seriaindicadaemdecorrênciadaabsorçãocompletae maiorefeitoantirreabsorção.

Para pacientes que apresentam falha no tratamento

comalendronatoapesardoCTxadequadamentesuprimido,

acredita-sequeoácidozoledrôniconãopossaoferecer

bene-fícios com basenasua faltadesuperioridade na DMOem

mulheres com osteoporose pós-menopáusica previamente

tratadas com alendronato, embora esse efeito tenha sido

demonstrado independentemente da CTX.37 _Portanto, _em

pacientesqueapresentaramfalhanotratamento,juntamente

com CTxadequadamente suprimido,infere-se queo

deno-sumabeeateriparatidapossamrepresentarosagentesmais adequados.Maisumavez,emrazãodoelevadocustoda teri-paratida,osubgrupomaisgravedemulherescomescoreT≤ −3,5ouescoreT≤−2,5comfraturasanteriorestambémteria indicac¸ãoparaateriparatida.46

Emborasejaimpraticávelavaliarrotineiramenteosníveis de CTx nosistemapúblico desaúde,considera-se quesua medic¸ão,especificamentenoscasosdefalhanotratamento clínico,possaajudarnaescolhadotratamentoalternativo.

C)Usodeoutrosfármacoscomoprimeiraescolha

Porfim,emalgunscenáriosclínicosdeve-seconsiderar

tam-bém a indicac¸ão de outros fármacos como tratamento de

primeiralinha.

(8)

femorais, bem como pela sua facilidade de administrac¸ão

e absorc¸ão garantida, pode ser o fármaco de escolha em

todasassituaçõesemqueosbisfosfonatossãoindicados.No entanto,emdecorrênciadasuaindisponibilidadenosistema desaúdepública,pode-searbitrariamentereservá-loa paci-entescomcontraindicaçãoaosbisfosfonatosorais,pacientes comdoençadeesôfagomaisgravesouaquelescomfraturas préviasporteremummaiorriscodenovasfraturas. Estima--sequeaadesãoaotratamentocombisfosfonatosoraisseja inferiora40%em1ano.59

Odenosumabe éo únicomedicamento indicado parao

tratamentodaosteoporoseempacientescomdepuraçãoda creatinina<30mL/min.Noentanto,acaracterizaçãoda oste-oporoseempacientescomdoençarenalcrônicaécomplexa, requeraexclusãodeosteodistrofiarenalpormeiodeexames laboratoriaise,frequentemente,histomorfometriaóssea.

Oraloxifeno,ummoduladorseletivodoreceptorde

estro-gênio com mecanismo de ac¸ão antirreabsortivo, aumenta

discretamente a DMO e reduz em30% o risco de fraturas

vertebrais,não atuando sobrefraturas não vertebrais e do fêmur.60_Em_decorrência_da_sua_baixa_eficácia_na_reduc¸ão_de fraturas,sugere-seseuusoemmulherescomosteoporose iso-ladamentenacolunavertebral,naidadedaperimenopausa.

Porfim,dadaamelhoriarápidanaarquitetura emassa óssea vista em resposta à teriparatida, esse medicamento podeserindicadocomotratamento deprimeira linhapara indivíduosdogrupodealtoriscodefraturas,oqualincluio mesmosubgrupomaisgravedemulherescomescoreT≤−3,5 ouescoreT≤−2,5comfraturaspré-existentes.

Noentanto,devenotar-sequeexisteumaintersecçãonas indicaçõesdateriparatidaedoácidozoledrônicocomo agen-tesdeprimeiralinhanessaproposta,noquedizrespeitoàs mulherescomfraturasosteoporóticaspré-existentes.Assim, considerando que o benefício da teriparatida na redução dorisco de fraturas vertebrais e não vertebrais foi melhor

demonstradoemmulherescommaisde65anoscom

fratu-rasvertebraisprevalentes,45_bem_como_considerando_o_maior riscoatribuídoaoenvelhecimento,defende-seoseuusocomo tratamentode primeiralinha paraessegrupo depacientes commaisde65anoscompelomenosduasfraturasvertebrais pré-existentes,tendoemcontaoseucustomuitomais ele-vado.Emrelaçãoàoutraindicaçãosugeridadateriparatida paraasmulherescomdensidademineralósseamuitobaixa naausênciadefraturaspré-existentes,acredita-sequeorisco deumarespostainadequadaàterapiaantirreabsortivaé ele-vadoquandoaarquiteturaesqueléticaestámuitofortemente perturbadaeosespaçosderemodelaçãosãoescassos.61_Mais umavez,porcausadoaltocustoda teriparatida, arbitrari-amentereloca-seseuusocomo terapiainicial nogrupode mulherescombaixaDMOsemfraturasanteriorespara aque-lascomescoreT≤−4,0.

Conclusão

Oalendronato éum fármacodeprimeira linha apropriado

paraserusadoporcincoanos,comextensãorecomendada

parapacientescomescoreTfemoral≤−2,5persistenteepara aquelescomfraturasporfragilidadeprévias.Nãoháensaios clínicosqueavaliemasdiferentesabordagensapós10anosde

tratamentocombisfosfonatos.Nessemomento,umfármaco

commecanismodeaçãoanabólicapodeserapropriadopara ospacientesdealtoriscocomosteoporosegravepersistente. Alémdisso,fármacoscomoodenosumabe,oácido zoledrô-nicoeateriparatidasãoopçõesemcasosderefratariedadeao bisfosfonatosorais,bemcomoterapiadeprimeiralinhaem situaçõesclínicasespecíficas.

Éimportantemencionarque,atualmente,tendoemvista as evidênciaslimitadas, não setêm respostaspara muitas denossasperguntasclínicas,masesterepresentaomelhor conhecimentocientíficodisponívelparaproporcritériospara ousoracionaldotratamentofarmacológicodaosteoporose pós-menopáusicanaesferadasaúdepública.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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s

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