Eliezer
Eliezer J. Barreiro J. Barreiro
Professor Titular Professor Titular
UFRJUFRJ
O processo de planejamento O processo de planejamento
racional de novos f
racional de novos f á á rmacos rmacos
MC-MC-32 Noturno32 Noturno
Parte 3
eliezer2010
Reunião Regional da SBPC em Boa Vista, RR Reunião Regional da SBPC em Boa Vista, RR
19 -19 - 22 de outubro de 201022 de outubro de 2010
Fase farmacocin
Fase farmacocin é é tica tica ( ( PK PK ) )
Biofase Biofase
Biorreceptor Biorreceptor
Fase farmacodinâmica Fase farmacodinâmica
( ( PD PD ) )
Efeito terapêutico Efeito terapêutico
As fases da ação dos fármacos….
Posologia Posologia
eliezer2010
eliezer2010
eliezer2010
Modelagem por homologia das
Modelagem por homologia das isoformas isoformas do CYP2D6 humano e do rato
do CYP2D6 humano e do rato e subseq
e subseq ü ü ente racionaliza ente racionaliza ç ç ão computadorizada ão computadorizada das intera
das intera ç ç ões com ligantes ões com ligantes
permitiu esclarecer as especificidades permitiu esclarecer as especificidades
moleculares destas intera
moleculares destas intera ç ç ões. ões.
Biofase Biofase
Fase farmacocin
Fase farmacociné é tica tica
((
ADME ADME
))Fase farmacodinâmica Fase farmacodinâmica Fase farmacêutica
Fase farmacêutica
F O R M U L A Ç Ã O
A bsorção
PQF
P pKa D
D istribuição
Vida-média
Complexo tissular
Complexo plasmático
Agente de deslocamento
Agente de depósito
M M
etabolismoetabolismoBioativação Bioinativação
E E xcreç xcre ç ão ão
Indução / inibição enzimática
F- F -R R E.T E.T
tó t óxico xico
Afinidade Afinidade Potência Potência EficáEficáciacia SSììnergismonergismo
Elimina
Elimina ção ç ão renal renal
HepáHepáticatica,plasm,plasmáática, enttica, entééricarica
Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, raraça, sexoça, sexo Bile, fezes, pulmão Bile, fezes, pulmão
F F Á Á R R M M A A C C O O
P P A A + + V V + + C C
Medicamento Medicamento
Agente de co-solubilidade
F F á á rmaco rmaco
eliezer2010
Conceito d e Grupamen to
Farmacofó rico
eliezer2010
Paul Ehrlich
(1909) – Um farmacóforo "carriescarries (phoros(phoros) ) thethe essentialessential featuresfeatures responsibleresponsible for a for a drugdrug’’ss (= (= pharmaconpharmacon’’ss) ) biologicalbiological activity" activity (Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17).
Em 1977,
Peter Gund
atualizou a definição: "a set a set ofof structuralstructural featuresfeatures in a in a moleculemolecule thatthat is is recognizedrecognized atat a receptor site anda receptor site and is responsibleis responsible for thatfor that molecule'smolecule's biological
biological activity" activity
(Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp 117–143).
IUPAC
: "anan ensemble ofensemble of stericsteric andand electronicelectronic featuresfeatures thatthat is is necessarynecessaryto ensureto ensure thethe optimaloptimal supramolecular interactionssupramolecular interactions withwith a specifica specific biologicalbiological targettarget andand to triggerto trigger ((oror blockblock) its ) its biologicalbiological response".responseBarreiro
&Fraga
: ÉÉ o conjunto de caracterío conjunto de características eletrônicas e sticas eletrônicas e estestééricasricas que que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estrutucaracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessrais, necessáários rios ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, pa
ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito ra o efeito farmacol
farmacolóógico desejadogico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes
capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor.
O farmacóforo pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial à
atividade desejada. eliezer2010
Barreiro & Fraga
:ÉÉ o conjunto de caracterío conjunto de características eletrônicas e sticas eletrônicas e estestééricasricas que caracterizam um ou que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necess
mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessáários ao melhor rios ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeit
reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacolo farmacolóógico gico desejado
desejado.
Farmacóforo
não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades deinterações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor.
O
farmacóforo
pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial à atividade desejada.O
OH O
O H 3 C
O
OH
ácido carboxácido carboxíílicolico
fenila
Auxof
Auxof órico ó rico
Ácido acetilsalicílico
Auxof
Auxof órico ó rico
eliezer2010
O processo racional da descoberta de fármacos
O processo racional da descoberta de fármacos
Qu Qu ímicos í micos Medicinais Medicinais
Químicos Orgânicos
Químicos de Produtos Naturais
Farmacologistas Toxicologistas
Farmacocinética
Tecnologia Farmacêutica
Multidisciplinaridade do processo da Multidisciplinaridade do processo da
descoberta de f
descoberta de f á á rmacos rmacos
eliezer2010
Molécu las intelige ntes
eliezer2010
The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Vol. 1 The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Vol. 1--66
Daniel Lednicer & Lester A. Mitscher Wiley & Sons, Inc.; New York
"Strategies for Organic Drug Synthesis and Design"
"Strategies for Organic Drug Synthesis and Design"
Daniel Lednicer, 1998; Wiley & Sons, Inc.; New York; ISBN 0-471-19657-6.
“Chronicles of Drug Discovery“Chronicles of Drug Discovery””
Vol. 1-3
Edited by D. Lednicer
ca ca ca ca ca ca
ca ca . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos ffff ffff áááá áááá rmacos são rmacos são rmacos são rmacos são rmacos são rmacos são rmacos são rmacos são
sint sint sint sint sint sint
sint sint éééé éééé ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, i.e.
i.e.
i.e.
i.e. i.e.
i.e.
i.e.
i.e. US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi US$ 667,2 bi (2009)
(2009) (2009) (2009) (2009) (2009) (2009) (2009)
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O O O
O desenvolvimen to to racio n al
N
NH CH3
S N
H
N
N H
CH3
US 3950333 1974, 1976 N
US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
C10H16N6S
eliezer2010
eliezer2010
histamina
US 3950333 1974, 1976
US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
A A descoberta descoberta do do sildenafila
sildenafila
HN N
N N
O CH
3CH
3O CH
3N S N
O O
H
3C
sildenafila
N
N N H N NH2
adenosina
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N
N N H N NH2
adenosina
adenina
Pfizer Global
Pfizer Global ResearchResearch & Development& Development , Sandwich, Sandwich, Inglaterra, Inglaterra
Similaridade molecular
piperazina Grupo auxofórico
HN N
N N O CH3
CH3 O CH3
N S N
O O
H3C
sildenafila
CafeíCafeínana
Teobromina Teobromina Teofilina Teofilina
PDE PDE PDE PDE’’’’ssss
Projeto original para f
Projeto original para f á á rmacos anti rmacos anti - - angina angina
Estrat
Estratégia de modificaégia de modificaççãoão Molecular:
Molecular: BioisosterismoBioisosterismo**
LM Lima & EJ Barreiro,
LM Lima & EJ Barreiro, BioisosterismBioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, : A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, Current
Current Medicinal ChemistryMedicinal Chemistry, 2005, 12, 2005, 12, 23-, 23-4949
Fármacos análogos para DE
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Pr Pr ó ó - - f f á á rmaco rmaco
HA Toque, CE Teixeira, R Lorenzetti, CE Okuyama, E Antunes, G De Nucci, "Pharmacological characterization of a novel phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor lodenafil carbonate on human and rabbit corpus cavernosum”, European Journal of Pharmacology 2008,591, 189–95.
HN N
N N O CH3
CH3 O CH3
N S N
O O
O O O NH
N N
N H3C O
H3C H3C O
S N
N O
O
carbonato de lodenafila
OH NH
N N
N H3C O
H3C H3C O
S N
N O
O
lodenafila
in vivo NH
N N
N H3C O
H3C H3C O
S N N O
O
CH3
sildenafila
eliezer2010
Pr Pr ó ó - - f f á á rmaco rmaco
A descobert a das estatinas
eliezer2010
Estatinas: do protótipo natural ao super-fármaco
LDL = LIPOPROTE
LDL = LIPOPROTEÍÍNA DE BAIXA DENSIDADE, COLESTEROL RUIMNA DE BAIXA DENSIDADE, COLESTEROL RUIM
eliezer2010
N CH3 CH3 F
HN O
CO2H OH
HO
CH3 H
O O H3C
CH3
O
HO O
mevastatina 1975
Bioss
Bioss í í ntese ntese do do colesterol colesterol
OH CO2H HO
H3C O
CO2H HO
H3C
S CoA
HMG-CoA redutase
3-hidróxi-3-metil- glutaril-CoA
ácido mevalônico
CH3
O H2C
P O
O P
OH O
OH
OH CH3
CH3 H3C
CH3 CH3
HO
pirofosfato
pirofosfato de isopentenilade isopentenila
colesterol colesterol
ácido mevalônico
eliezer2010
A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 01
Mevilonina Mevilonina
SimSimvastatinvastatin
(ZoccorR) MK-733
1988
J. Med.
J. Med. ChemChem..1986, 291986, 29, 849, 849
1987
1987 –– MS&D (MevacorMS&D (MevacorRR)) J.Med.Chem.
2002,45, 5609.
Lovastatin
Lovastatin (MK-(MK-803)803)
1980 – Merck & Co.
Aspergillus terreus
O
H3C
H CH3
O H3C
CH3 CH3
O
HO O
11975 –975 – MevastatinaMevastatina (ML-(ML-263b263b
Arthur A. Patchett
H CH3
O O H3C
CH3
O
HO O
H3C
Pró Pr ó - - fá f á rmaco rmaco
ICIC5050= 11,2 nM= 11,2 nM Akira Endo, Sankyo Co
eliezer2010
OH CO2H HO
H3C O
CO2H HO
H3C
S CoA
HMG-CoA redutase
3-hidróxi-3-metil- glutaril-CoA
ácido mevalônico
H C H3
O O H3C
C H3
O
H O O
ProtProtóótipotipo naturalnatural
ponto ponto hidrof
hidrofóóbicobico aquiral aquiral
IC
IC5050= 44,1 nM= 44,1 nM
mevastatina mevastatina
abertura
abertura lactonalactona
sistema
sistema decalinadecalina ÉsterÉster quiralquiral
lactona lactona
á
álcoollcool alíalílicolico CH3
O
O O HO
O
CH3 H3C
H
*
* * *
*
*
*
CH3 O
OH CO2H HO
O
CH3 H3C
H
*
* * *
*
*
*
HO
β β β β
CYP3A4 CYP2D6
CYP2C9
CH3 O
OH CO2H HO
O
CH3 H3C
H
*
* * *
*
*
*ββββ
CH3 OH CO2H HO
* *
*
*ββββ
CH3 OH CO2H HO
*
*ββββ
Segunda
Segunda gerageraçãoção
pravastatina
eliezer2010
eliezer2010
O O mercado mercado mundial mundial em em 2009: US$ 26 bi 2009: US$ 26 bi
As estatinas movimentaram
As estatinas movimentaram caca..R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008 R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008
Considera
Considera ç ç ões ões finais
finais
eliezer2010
19/04/1994 19/04/1994
Cidade Universitária, ilha do Fundão
Laborat
Laboratóório de Avaliario de Avaliaçção e Síão e Síntese de Substâncias Bioativasntese de Substâncias Bioativas
eliezer2010
eliezer2010
eliezer 2006
O
O N
H S O O
CH
3O
N H
S
O O
CH3 O
F F
EJ Barreiro et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 8, 183 ( 1998)
Flosulido C16H13F2NO4S
353.34 CGP 28238
Futaki, 1995
IS COX-1/COX-2 = 5000 IS = índice de seletividade
IC50(hPGHS-1) = 73,2 µµµµM IC50(rPGHS-2) = 0,015 µµµµM
O
O N
H
S CH3 O O
safrulido C15H15NO4S
305.34
O
O S
HN
CH3 O O
safronamida C15H15NO4S
305.34
retroisosterismo retroisosterismo
aceptor-H
aceptor-H
eliezer2006 1,211,21
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Fenidona Indomet. Nimesulide LASSBio 245
LASSBio 257
LASSBio 258
LASSBio 259 Compounds
% of Inhibition
Fenidona Indomet.
Nimesulide LASSBio 245 LASSBio 257 LASSBio 258 LASSBio 259
O
O SO2NHCH3
LASSBio 245 O
O SO2NH
LASSBio 257
LASSBio 258 O
O NHSO2CH3 CF3 O
O NHSO2CH3 LASSBio 259
Effect of new candidates of PGHS-2 inhibitors
in the carrageenan-induced rat paw edema (100 µ µ µM, po µ )
LASSBio429
LASSBio549
549 429
E. J. Barreiro
E. J. Barreiro et al.et al., Selective PGHS, Selective PGHS-2 Inhibitors: A Rational Approach for -2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation,
Treatment of the Inflammation, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry 2002, 92002, 9, 849, 849
DI DI 50 50 Max. Max. Eff Eff . .
CELECOXIB
CELECOXIB
87,7 µ µ µmol/kg µ 35%
LASSBio LASSBio
715 715
44,3 µ µ
µ µmol/kg
39%
LASSBio LASSBio
445 445
54,6 µ
µ
µ µmol/kg
37%
CgIRPE CgIRPE * *
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)
Protocolos Farmacol
Protocolos Farmacol ó ó gicos gicos
Edema de pata de rato induzido por carragenina (FERREIRA, et al., 1979)
Potencial ulcerogênico (CHI-CHUNG CHAN et al., 1995)
Pleurisia induzida por carragenina em ratos: migração celular e permeabilidade
(TOMLINSON et al., 1994; HARADA et al., 1996)
Artrite induzida por adjuvante em ratos: inflamação crônica (NEWBOULD,1963)
Contorção abdominal induzida por ácido acético em camundongos:
analgesia periférica (COOLIER et al., 1968)
Bioensaio da formalina: hiperalgesia/dor inflamatória (HUNSDAAR et al, 1987)
Agregação plaquetária em PRP citratado de coelhos: COX-1 (BORN & CROS, 1963)
Dosagem de PGE2/EIA: Modelo de “Air Pouch” em ratos (SMITH et al., 1998)
Atividade sequestrante de radical livre: DPPH (TAIT et al., 1996)
Ensaios de toxicidade (GAD & CHENGELIS, 1989): histopatológico (fígado, SNC, pulmão), comportamental, sanguíneo ( inter-alia:TGO, TGP, glicose, uréia, creatinina, hematócrito)
eliezer 2006
Ensaio de Toxicidade Aguda Ensaio de Toxicidade Aguda
eliezer 2006
LASSBio
LASSBio 715 & 715 & LASSBio LASSBio 455 455
DOSE 600 e 1400
DOSE 600 e 1400 µ µ µ µ µ µ µ µ g g /Kg, (Via oral, dose /Kg, (Via oral, dose ú ú nica) nica) Sem altera
Sem altera ç ç ões comportamentais ( ões comportamentais ( e.g. e.g. catatonia, letargia, catatonia, letargia, movimenta
movimenta ç ç ão); ão);
Registro do peso di
Registro do peso di á á rio: sem altera rio: sem altera ç ç ão; ão;
Aspecto do pelo: normal;
Aspecto do pelo: normal;
Consumo de ra
Consumo de ra ç ç ão e ão e á á gua: normais; gua: normais;
LASSBio715 e 455 não apresentaram efeitos t
LASSBio715 e 455 não apresentaram efeitos t ó ó xicos xicos em 1.400
em 1.400 µ µ µ µ µ µ µ µ g g /Kg. /Kg.
Em fase de ensaios pr
Em fase de ensaios pr é é - - cl cl í í nicos finais nicos finais
Novo NSAI Novo NSAI de segunda gera
de segunda gera ç ç ão ão
ED ED
5050= 75,0 = 75,0 µ µ µ µ µ µ µ µ M/kg M/kg
Primeiro candidato a ensaio cl
Primeiro candidato a ensaio cl í í nico de Fase 1 descoberto no nico de Fase 1 descoberto no LASSBio LASSBio
Sem toxicidade aguda em protocolos Sem toxicidade aguda em protocolos
com roedores e cães;
com roedores e cães;
Sem efeitos histopatol
Sem efeitos histopatol ógicos ó gicos (f (f í í gado, pulmão, rins, SNC); gado, pulmão, rins, SNC);
Sem efeito
Sem efeito ulcerogênico ulcerogênico ( ( p.o. p.o. crônico); crônico);
LD LD
5050/ED /ED
5050> 45 vezes > 45 vezes
Novos
Novos Compostos Compostos - - Prot Prot ó ó tipos tipos Descobertos no Descobertos no
INPI # 0303465-8 de 05/09/2003 USPTO
USPTO PatentPatent# 7.091.238# 7.091.238 August 15, 2006 August 15, 2006
Sob contrato c/ empresa Sob contrato c/ empresa farmacêutica nacional farmacêutica nacional 2nd
2nd licenselicenseagreementagreement ORD, UM Maryland, ORD, UM Maryland,
Baltimore, USA Baltimore, USA
CO2H NH O
S
O O
N
S O
O
O NH
N
S
N N
N
N Ar
W
Otimizaçãodo protótipo Otimizaçãodoprotótipo
Otimização do protótipo
Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
August 15, 2006
Publication Number: 07091238
eliezer2010
CAS # 94
CAS # 94--5959--7 7 IUPAC: 5
IUPAC: 5--(2(2--PropenilPropenil))--1,31,3-benzodioxola-benzodioxola FóFórmularmula molecular Cmolecular C1010HH1010OO22
PêsoPêso molecular 162.19molecular 162.19 Densidade
Densidade 1.096 g/cm31.096 g/cm3 P.F. 11
P.F. 11 °°CC P.E. 232
P.E. 232--234 234 °C°C
eliezer2010
Novo prot
Novo protó ó tipo de f tipo de f á á rmaco rmaco cardioativo cardioativo : LASSBio : LASSBio -294 - 294
MatMatériaéria--primaprima abundante & sustentáabundante & sustentávelvel BióBióforoforo natural natural
Anel Anel benzodioxola benzodioxola
O
O N N
H O
H
S
CC1313HH1010NN22OO33SS
O
O N N
H O
H
S
Safrol Safrol
O O
Piper longa
eliezer2008
““ThienylhydrazonThienylhydrazon with digitalis-with digitalis-like properties (positive inotropiclike properties (positive inotropic effects)
effects)”” - Patente- Patente 07091238 (USPTO),07091238 (USPTO), 15 de agôsto15 de agôsto de 2006;de 2006;
WO 2000
WO 2000--078754 (65 078754 (65 papaíísesses) .) .
Estudos de Toxicidade Aguda e Sub-aguda
A toxicidade sistêmica aguda e sub-aguda foi investigada em ratos, por duas vias de administração, p.o. e i.p., nas doses de 1000 µµM/kgµµ e 73 µµµµM/kg, respectivamente (i.p., administrando-se 2 vezes ao dia, durante 15 dias seguidos: ~ 100 vezes superior à ED50 in vivo).
Não se observaram efeitos neurotóxicos em culturas de neurônios hipocampais de ratos, tratadas com
LASSBio-294 (500 µµµµM).
Efeito neuroprotetor
foi observado em < doses.
Não tem efeito letal, não provoca letargia, não reduz a motilidade, nem altera o pêso dos animais.
Não provoca alterações na contagem de células sanguíneas, hematócrito, nem altera a taxa de glicose, uréia, TGO, TGP, creatinina.
Não altera histopatologicamente orgãos vitais, tais como fígado, pulmão, SNC.
eliezer2010
eliezer2010
L. E. Dardenne, LNCC
A A quimioteca quimioteca do do LASSBio
LASSBio tem tem 1565 compostos 1565 compostos originais e ativos originais e ativos
Banco de dados de mol
Banco de dados de mol é é culas = culas = Novos prot
Novos prot ó ó tipos tipos
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Novos
Novos Compostos Compostos - - Prot Prot ó ó tipos tipos Descobertos no Descobertos no
INPI # 0303465-8 de 05/09/2003 USPTO
USPTO PatentPatent# 7.091.238# 7.091.238 August 15, 2006 August 15, 2006
Sob contrato c/ empresa Sob contrato c/ empresa farmacêutica nacional farmacêutica nacional 2nd
2nd licenselicenseagreementagreement ORD, UM Maryland, ORD, UM Maryland,
Baltimore, USA Baltimore, USA
CO2H NH O
S
O O
N
S O
O
O NH
N
S
N N
N
N Ar
W
Otimizaçãodo protótipo Otimizaçãodoprotótipo
Otimização do protótipo
Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
August 15, 2006
Publication Number: 07091238
eliezer2010
www.uff.br/rvq www.uff.br/rvq
eliezer2010
Agradecimentos: UFRJ UFRJ
)
Professores Lidia M Lima, Ana Luisa P Miranda, Carlos A M Fraga (LASSBio)
$ CNPq (IM-INOFAR & INCT-INOFAR ), FAPERJ, CAPES.
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer2010
