RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO Fenofibrato Zentiva 267mg cápsulas
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 267 mg de fenofibrato.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula.
Cápsula de gelatina de cor verde/caramelo.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
O Fenofibrato Zentiva 267 mg está indicado como um adjuvante da dieta ou outro tratamento não farmacológico (por exemplo exercício físico, redução de peso) nas seguintes situações:
- Tratamento da hipertrigliceridemia grave com ou sem níveis baixos de colesterol-HDL.
- Hiperlipidemia mista, quando uma estatina está contraindicada ou não é tolerada. 4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
Adultos: A dose inicial recomendada é de 160 mg por dia através de uma cápsula. A dose pode ser aumentada até 267 mg por dia administrada numa dose única através das cápsulas de Fenofibrato Zentiva 267mg.
O Fenofibrato Zentiva 267mg deve ser sempre tomado em conjunto com alimentos, devido à sua menor absorção em caso de o estômago estar vazio. Devem ser continuadas as medidas dietéticas instituídas antes da terapêutica. Doentes idosos: em doentes idosos sem insuficiência renal, é recomendada a dose de adulto normal.
Doentes com insuficiência renal: em doentes com insuficiência renal é requerida redução da dose. A utilização de formas farmacêuticas contendo uma baixa dose de
substância ativa (cápsulas a 67 mg de fenofibrato micronizado ou cápsulas a 100 mg de fenofibrato standard) são recomendadas nestes doentes.
Crianças: o uso da dosagem de 267 mg está contraindicado em crianças.
Doentes com doença hepática: não existem dados clínicos de doentes com doença hepática.
Se após vários meses de administração de fenofibrato (por ex. 3 meses) os níveis de lípidos séricos não reduziram satisfatoriamente, devem ser consideradas terapêuticas complementares ou diferentes.
Método de administração: a cápsula deve ser engolida inteira durante uma refeição. 4.3 Contraindicações:
Insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar e anormalidade persistente e inexplicável da função hepática, tal como elevação persistente das transaminases séricas);
Insuficiência renal;
Crianças (com idade inferior a 18 anos);
Hipersensibilidade ao fenofibrato ou qualquer um dos excipientes;
Conhecida fotoalergia ou fototoxicidade durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno;
Doença da vesícula biliar;
Pancreatite crónica ou aguda, com exceção da pancreatite aguda devido a hipertrigliceridemia grave.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
As causas secundárias da hipercolesterolemia, tais como diabetes mellitus tipo 2 não controlada, hipotiroidismo, síndroma nefrótica, disproteinemia, doença hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcoolismo, devem ser adequadamente tratadas antes de se iniciar a terapêutica com o fenofibrato. Em doentes com hiperlipidémia submetidos à administração de estrogéneos ou de contracetivos contendo estrogéneos dever-se-á avaliar se a hiperlipidémia é de natureza primária ou secundária (possível aumento dos parâmetros lipídicos devido à administração oral de estrogéneos).
Função hepática: Tal como acontece com outros hipolipidemiantes, têm sido referidos aumentos dos níveis de transaminases em alguns doentes. Na maioria dos casos, estes aumentos foram transitórios, pouco significativos e assintomáticos. Recomenda-se uma monitorização dos níveis das transaminases de 3 em 3 meses durante os primeiros 12 meses de tratamento e, a partir daí, periodicamente. Deve-se dar atenção particular aos doentes que tenham um aumento dos níveis das transaminases, devendo o tratamento ser interrompido no caso de se verificar aumento dos níveis de AST (SGOT) e ALT (SGPT) 3 vezes superior ao valor máximo normal. Quando ocorrem sintomas indicativos de hepatite (por ex.
icterícia ou prurido), confirmados por testes laboratoriais a terapêutica com fibratos deve ser descontinuada.
Pâncreas: Tem sido descrita pancreatite em doentes a fazer fenofibrato (ver secção 4.3 e 4.8). Esta ocorrência pode representar uma falha da eficácia em doentes com hipertrigliceridemia grave, um efeito direto do fármaco ou um fenómeno
secundário mediado por pedras no trato biliar ou formação de lamas, resultando na obstrução do canal biliar comum.
Músculo: Têm sido referidas situações de toxicidade muscular, incluindo casos muito raros de rabdomiólise, com ou sem falha renal, com a administração de fibratos e outros hipolipemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta em situações de hipoalbuminemia e com antecedentes de insuficiência renal. Deve suspeitar-se de toxicidade muscular em doentes que apresentem mialgia difusa, miosite, cãibras musculares e falta de forças e/ou aumentos acentuados de CPK (níveis 5 vezes superiores aos valores normais). Nestes casos deve ser
interrompido o tratamento com fenofibrato.
Doentes com fatores de pré-disposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo os com mais de 70 anos de idade, com história pessoal ou familiar de doenças musculares hereditárias, insuficiência renal, hipotiroidismo e ingestão elevada de álcool, podem aumentar o risco de desenvolver rabdomiólise. Nestes doentes os efeitos benéficos e os riscos da terapêutica com fenofibrato devem ser
cuidadosamente ponderados.
O risco de toxicidade muscular pode ser aumentado com a administração concomitante de outro fenofibrato ou de um inibidor HMG-CoA reductase, particularmente em casos de manifestações anteriores de doença muscular. Consequentemente, a coprescrição de fenofibrato com um inibidor HMG-CoA redutase (estatina) ou outro fibrato deverá ser reservada a doentes com
dislipidémias graves e combinadas e de elevado risco cardiovascular sem qualquer história de doença muscular. Esta terapêutica combinada deve ser seguida com cuidado e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para os sinais de toxicidade muscular (ver secção 4.5).
Função renal: O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento nos níveis de creatinina> 50% ou acima do limite superior do intervalo de referência. Recomenda-se que os níveis de creatinina sejam monitorizados durante os três primeiros meses de
tratamento e, a partir daí, periodicamente (para recomendações da dose ver secção 4.2.Posologia e modo de administração).
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Anticoagulantes orais: O fenofibrato intensifica o efeito dos anticoagulantes e podem aumentar o risco de hemorragias. Recomenda-se que no início do tratamento, a dose do anticoagulante seja reduzida em cerca de um terço, sendo
depois ajustado gradualmente, se necessário, de acordo com a monitorização INR (International Normalised Ratio). Portanto, esta associação não está aconselhada. Ciclosporina: têm sido notificados casos graves mas reversíveis de insuficiência renal durante a administração concomitante de fibrato com ciclosporina. Nestes doentes, a função renal deverá ser rigorosamente monitorizada e o tratamento com fenofibrato interrompido em caso de alterações graves nos parâmetros
laboratoriais.
Os inibidores da HMG-CoA reductase e outros fibratos: O risco de toxicidade muscular é acrescido se os doentes medicados com fenofibrato tomarem concomitantemente inibidores da HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação terapêutica deve ser utilizada com precaução e os doentes
cuidadosamente monitorizados, particularmente, no que respeita a sinais de toxicidade muscular (ver secção 4.4).
Glitazonas: Alguns casos de redução reversível paradoxical do colesterol HDL foram notificados durante administração concomitante de fenofibratos e glitazonas. Portanto, é recomendada a monitorização do colesterol HDL se algum destes componentes for adicionado ao outro e a interrupção do tratamento com ambos se o colesterol HDL for muito baixo.
Enzimas do citocromo P450: Estudos “in vitro” usando microssomas hepáticos humanos indicam que o fenofibrato e o ácido fenofíbrico não são inibidores das isoformas do citocromo (CYP) P450, CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, ou o CYP1A2. Eles são inibidores fracos do CYP2C19 e do CYP2A6, e inibidores fracos ou moderados do CYP2C9 em concentrações terapêuticas.
Doentes medicados em simultâneo com o fenofibrato e medicamentos
metabolizados pelo CYP2C19, o CYP2A6 e, em especial, o CYP2C9 com um intervalo terapêutico estreito, devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, recomendam-se ajustes da dose destes fármacos.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem dados adequados de utilização de fenofibrato em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram quaisquer efeitos teratogénicos. Foram observados efeitos embriotóxicos com doses dentro do intervalo de toxicidade materna (ver secção 5.3). O risco potencial para os humanos é desconhecido. Fenofibrato Zentiva 267 mg cápsulas só deverá ser administrado durante a gravidez, após uma cuidadosa avaliação do risco/benefício.
Amamentação
Não exitem dados de excreção de fenofibrato e/ou dos seus metabolitos no leite materno. Desse modo, Fenofibrato Zentiva 267 mg cápsulas, não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O Fenofibrato Zentiva 267 mg não tem influência na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis reportados mais frequentemente durante a terapêutica com o fenofibrato são perturbações digestivas, gástricas ou intestinais.
Os efeitos indesejáveis seguintes foram observados durante os ensaios clínicos controlados com placebo (n=2344) com as frequências abaixo indicadas:
MedDRA Classe sistema de órgãos Frequentes >1/100, <1/10 Pouco frequentes > 1/1000, < 1/100 Raros > 1/10 000, < 1/1000 Muito raros < 1/10 000 incluindo casos isolados Desconhecidos a Doenças do sangue e do sistema linfático Diminuição da hemoglobin a Diminuição do nº de glóbulos brancos Doenças do sistema imunitário Hipersensibi lidade Doenças do sistema nervoso Cefaleias Fadiga e vertigens Vasculopatias Tromboem bolismo (embolism o pulmonar, trombose venosa profunda)* Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pneumopatias intersticiais Doenças gastrointestinais Sinais e sintomas gastrointestina Pancreatite *
is de gravidade moderada (dor abdominal, náusea, vómitos, diarreia e flatulência) Afeções hepatobiliares Aumento das Transaminase s (ver secção 4.4.) Colelitíase Hepatite (ver secção 4.4) Icterícia, complicações da colelitíase (por ex., colecistite, colangite, cólica biliar) Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hipersensi bilidade cutânea (por ex. erupções cutâneas, prurido e urticária) Alopecia Reações de fotossensibil idade Afeções Musculosquelética s, dos tecidos conjuntivos e dos ossos Afeções musculares (por ex. mialgia, miosite, espasmos musculares e fraqueza) Rabdomiólise Doenças do sistema reprodutor e da mama Disfunção sexual Exames Complementares de diagnóstico Aumento dos valores da creatinina no sangue Aumentos dos valores da ureia no sangue
*No estudo FIELD, um estudo controlado por placebo, randomizado, realizado com 9795 doentes com Diabetes mellitus tipo 2, foi observado um aumento estatisticamente significativo de casos de pancreatite em doentes a receber fenofibrato versus doentes a receber placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031). No mesmo estudo, foi notificado um aumento estatisticamente significativo na
incidência de embolismo pulmonar (0,7% no grupo placebo versus 1,1% no grupo do fenofibrato; p= 0,022) e um aumento sem significado estatístico de trombose venosa profunda (placebo:1,0% [48/4900 doentes] versus fenofibrato 1,4% [67/4895 doentes]; p=0,074).
aAdicionalmente aos eventos reportados durante os ensaios clínicos, foram notificados os seguintes efeitos indesejáveis, de forma espontânea, durante a utilização pós-comercialização do fenofibrato. Dado que não foi possível estimar uma frequência precisa dos dados disponíveis esta foi classificada como
"desconhecida":
- Afeções respiratórias, torácicas e do mediastino: Doença intersticial do pulmão - Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conectivos e dos ossos: Rabdomiólise - Afeções hepatobiliares: icterícia, complicações da colelitíase (por ex., colecistite, colangite, cólica biliar, etc.)
4.9 Sobredosagem
Apenas foram notificados casos pontuais de sobredosagem com fenofibrato. Na maioria dos casos não foram notificados sintomas de sobredosagem.
Não é conhecido nenhum antídoto específico. Se houver suspeita de sobredosagem, deve ser administrado tratamento sintomático e aplicadas as medidas de suporte adequadas. O fenofibrato não pode ser eliminado por hemodiálise.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
3.7 – Aparelho Cardiovascular. Antidislipidémios. Código ATC : C10 AB 05
Fenofibrato é um derivado do ácido fibrico, cujos efeitos modificadores dos lípidos, observados nos seres humanos são mediados pela ativação do Recetor Ativador da Proliferação dos Peroxissomas Alfa (PPARα).
Através da ativação do PPARα, o fenofibrato aumenta a lipólise e a eliminação do plasma de partículas aterogénicas ricas em triglicéridos, através da ativação da lipoproteína lipase e redução da produção de apoproteína CIII. A ativação do PPARα induz também um aumento da síntese de apoproteínas AI e AII. Os efeitos referidos do fenofibrato sobre as lipoproteínas, conduzem a uma diminuição das frações de lipoproteínas de muito baixa (VLDL) e de baixa densidade (LDL), contendo apoproteína B e a um aumento da fração de lipoproteínas de alta densidade (HDL), contendo apoproteína AI e AII.
Adicionalmente, através da modulação da síntese e do catabolismo das VLDL, o fenofibrato aumenta a depuração das LDL e reduz as LDL de pequena densidade, cuja elevação dos níveis é comum em doentes com risco elevado para doenças coronárias.
Em ensaios clínicos realizados com fenofibrato, o colesterol total foi reduzido em 20 a 25%, os triglicéridos em 40 a 55% e o colesterol-HDL foi aumentado em 10 a 30%.
Em doentes com hipercolesterolémia, nos quais os níveis de colesterol-LDL foram reduzidos de 20 a 35%, o efeito global sobre os níveis de colesterol resulta num decréscimo da razão colesterol total/HDL, LDL/ colesterol-HDL, ou Apo B / Apo AI, todos marcadores de risco aterogénico.
Devido ao efeito que o tratamento com o fenofibrato tem sobre os níveis de colesterol-LDL e triglicéridos, o mesmo poderá ser benéfico em doentes com hipercolesterolémia com ou sem hipertrigliceridémia, incluindo
hiperlipoproteinémia secundária, como a diabetes mellitus tipo 2.
Neste momento não existem resultados de ensaios clínicos controlados de longa duração que demonstrem a eficácia do fenofibrato na prevenção primária ou secundária das complicações de aterosclerose.
Existe evidência de que o tratamento com fibratos pode reduzir os eventos decorrentes da doença coronária, no entanto, estes não demonstraram diminuir a mortalidade por qualquer causa quando usados na prevenção primária ou secundária da doença cardiovascular.
Os depósitos extravasculares de colesterol (xantomas tendinosos e tuberosos) podem ser reduzidos de forma acentuada ou até mesmo eliminados de forma completa durante o tratamento com fenofibrato.
Os doentes com níveis plasmáticos elevados de fibrinogénio, quando submetidos a tratamento com fenofibrato, mostraram obter uma redução significativa destes parâmetros, bem como de Lp(a). Outros marcadores inflamatórios, como a
Proteína CReactiva, também são reduzidos mediante o tratamento com fenofibrato. O efeito uricosúrico do fenofibrato, leva a uma redução dos níveis séricos de ácido úrico em aproximadamente 25%, podendo constituir um efeito benéfico adicional para os doentes dislipidémicos com hiperuricémia.
O fenofibrato mostrou possuir um efeito antiagregante plaquetário em animais e num ensaio clínico, uma tendo sido demonstrada uma redução na agregação plaquetária induzida pelo ADP, ácido araquidónico e epinefrina.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Fenofibrato Zentiva 267 mg é uma cápsula que contém 267 mg de fenofibrato. Absorção
O pico de concentração plasmático (Cmáx) ocorre após um período médio de 4 a 5 horas após a administração por via oral. A concentração plasmática é estável durante o tratamento contínuo em qualquer indivíduo.
A absorção do fenofibrato está aumentada quando este é administrado com alimentos.
Distribuição
O ácido fenofíbrico liga-se fortemente à albumina plasmática (mais de 99%). Tempo de semivida plasmática:
O tempo de semivida plasmática de eliminação do ácido fenofibrico é de aproximadamente 20 horas.
Metabolismo e excreção
Não foi detetado fenofibrato não modificado no plasma, onde o principal
metabolito é o ácido fenofibrico. O produto é principalmente excretado pela urina, sendo a quase totalidade do produto excretado em 6 dias.O fenofibrato é
principalmente excretado sob a forma de ácido fenofibrico e no seu conjugado glucuronido. Em doentes idosos, a depuração total aparente do ácido fenofibrico no plasma não é modificada.
Estudos cinéticos após administração de dose única e tratamento contínuo mostram ausência de acumulação do produto. O ácido efenofibrico não é eliminado durante a hemodiálise.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade crónica não revelaram nenhuma informação relevante sobre a toxicidade específica do fenofibrato.
Os estudos sobre mutagenicidade do fenofibrato foram negativos.
Foram encontrados tumores hepáticos em estudos em ratos e ratinhos após a administração de altas doses que são atribuíveis à proliferação peroxissomal. Estas alterações são específicas dos pequenos roedores e não são encontradas noutras espécies animais. Esta situação não tem relevância na terapêutica no Homem. Estudos em ratinhos, ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito teratogénico. Foram observados efeitos embriotóxicos com doses no intervalo de toxicidade materna. Foram observadas dificuldades durante o parto e prolongamento do período de gestação com doses elevadas. Nenhum sinal foi detetado na fertilidade.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes
- Macrogolglicéridos laúricos - Macrogol 20.000 - Hidroxipropilcelulose - Carboximetilamido sódico. Composição da cápsula: - Gelatina
- Óxido de ferro vermelho (E172) - Óxido de ferro amarelo (E172) - Óxido de ferro preto (E172) - Dióxido de titânio (E171) - Indigotina (E 132). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável
6.3 Duração da estabilidade 3 anos
6.4 Precauções particulares de conservação Conservar na embalagem de origem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 100 cápsulas, sendo estas acondicionadas em blisters de PVC/alumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Instruções de utilização e manipulação/eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sanofi-Aventis – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Empreendimento Lagoas Park - Edifício 7, 3º Piso 2740-244 Porto Salvo
8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Registo nº 5538889, no INFARMED, I.P – embalagem de 30 cápsulas Registo nº 5538988, no INFARMED, I.P – embalagem de 60 cápsulas Registo nº 5539085, no INFARMED, I.P – embalagem de 90 cápsulas
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira Autorização: 28 de julho de 2005 Data da última Renovação: 2 de maio de 2012
