DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

INTRODUÇÃO

A doença inflamatória intestinal (DII) corresponde a qualquer processo inflamatório envolvendo o trato gastrointestinal. Pode ser dividida em DII com causa conhecida (ex. enterocolites agudas, parasitoses, colite isquêmica etc.), e DII com causa não totalmente esclarecida. Neste último grupo, as manifestações mais freqüentes são a Retocolite Ulcerativa Inespecífica (RCUI) e a Doença de Crohn (DC), que embora apresentem aspectos semelhantes do ponto de vista clínico e imunológico, são hoje consideradas entidades distintas.

Anteriormente verificadas de forma esporádica na prática clínica, na atualidade tanto a RCUI quanto a DC apresentam aumento significativo no seu diagnóstico, e acarretam um grande impacto negativo na qualidade de vida dos doentes e seus familiares, determinando restrições sociais e profissionais. Devido à sua importância crescente, nos ocuparemos apenas destas afecções na presente revisão.

OBJETIVOS

Ao final da leitura deste capítulo, espera-se que o leitor seja capaz de: - reconhecer os pacientes suspeitos de portarem RCUI ou DC;

- identificar as principais complicações destas doenças;

- determinar a terapia medicamentosa a ser instituída em cada momento da doença;

- determinar qual o tratamento cirúrgico a ser realizado em cada caso. EPIDEMIOLOGIA

A incidência da DII tem aumentado em todo o mundo, especialmente devido ao aumento no número de casos de DC, a partir da segunda metade do século XX.4,20 _{As DII são mais incidentes em países com alto poder}

sócio-econômico, como os da América do Norte (Estados Unidos e Canadá), algumas regiões da Europa (Inglaterra, norte da Europa, Itália), o Japão, e em algumas regiões da América do Sul como Argentina, Chile, Uruguai e nas regiões Sul e Sudeste do Brasil.1

No hemisfério norte, a incidência de RCUI varia entre três a sete casos por 100.000 habitantes, com prevalência de 50 a 110 casos por 100.000 habitantes da população geral.1

incidência nas últimas décadas não pode ser atribuído exclusivamente à melhoria da propedêutica diagnóstica.

ETIOPATOGENIA

Todo processo inflamatório representa extensa e complicada colaboração de várias células (como linfócitos, células dendríticas, macrófagos), sincronizadas contra o agente agressor, seja ele vírus, bactérias, outros microorganismos, antígenos, e em condições anômalas, auto-antígenos. E a ativação e modulação da reação inflamatória se fazem através de substâncias secretadas localmente por estas células, como as citocinas e os eicosanóides (ex. prostaglandinas), entre outros.2

De etiopatogenia pouco conhecida, aparentemente as DII resultam de uma ativação constante da cascata inflamatória em indivíduos geneticamente predispostos.

Além do fator ambiental, já comentado, é observada nas DII uma relação entre fatores emocionais precipitantes e o surgimento dos sintomas intestinais, porém não existem provas convincentes de que influências psicológicas possam atuar com fatores etiológicos em ambas as doenças.1

Há evidências de que na etiologia destas doenças, quatro aspectos interajam entre si: 1) fatores genéticos; 2) fatores luminais; 3) fatores relacionados à barreira intestinal; 4) fatores imunológicos.

1. FATORES GENÉTICOS5,20

Dados epidemiológicos mostram haver maior incidência de RCUI entre membros de uma mesma família, com aumento acentuado em gêmeos homozigotos.

O avanço da genética permitiu a identificação de alguns loci de susceptibilidade para as duas doenças. Para a DC foi observado ocorrência, em 15 a 30% dos pacientes, de mutações no gene NOD-2/CARD-15 do cromossomo 16q12 que codifica a proteína NOD-2 presente nas células apresentadoras de antígenos (sistema imune inato), e relaciona-se com o reconhecimento de antígenos bacterianos. A região pericentrômérica do cromossomo 16 passou a ser conhecida como IBD-1 (locus 1 da doença inflamatória intestinal). A RCUI parece relacionar-se a uma região de susceptibilidade no cromossomo 12, denominada IBD-2.

Em relação ao sistema HLA (Human leukocyte antigen) foi observado associação de RCUI com HLA-DR2, HLA-DRB1*0103 e o HLA-DRB1*15, e foi observado associação de HLA-DR1/DQw5, HLA-A2 e o HLA-DRB3*0301 com DC.

contra estruturas citoplasmáticas do neutrófilo). (ver Marcadores sorológicos em Diagnóstico das DII)

2. FATORES LUMINAIS

Em ambas as doenças há diminuição da concentração de Bifidobacterium e Lactobacillus, bactérias não patogênicas que inibem o crescimento de bactérias potencialmente patogências como Clostridium, Pseudomonas e Klebsiella.6

Também a ação e concentração bacteriana estão alteradas: bactérias gram-positivas e gram-negativas estão aumentadas na luz intestinal de doentes com DC e em seus filhos assintomáticos, e na RCUI há presença de bactérias com produção de toxinas mais agressivas.7

Além disso, há evidências de que na DII não ocorra o fenômeno de tolerância às bactérias da microbiota intestinal normal, assim como de seus respectivos antígenos, o que provoca reação intensa e exagerada a esses agentes.1,8,9

3. FATORES RELACIONADOS À BARREIRA INTESTINAL

Diariamente o lúmen intestinal recebe e interage com diferentes antígenos, e dessa forma, o sistema que promove a barreira intestinal é um importante agente de defesa do nosso organismo. Esta barreira é promovida por elementos não-imunológicos como a acidez gástrica, a motilidade gastrointestinal, microbiota intestinal, barreira de células epiteliais (células justapostas com “tight junctions”), entre outros, e também por elementos imunológicos representados pela produção de IgA secretora, e elementos que participam da imunidade inata (células apresentadoras de antígenos, macrófagos, células dendríticas) e da imunidade adquirida (linfócitos B e T).

Em ambas as doenças é observado aumento da permeabilidade intestinal.7 _{Na DC há diminuição da produção de defensina pelas células}

Paneth e na RCUI há diminuição da produção de mucina pelas células caliciformes, que também diminuem sua produção de fator trefoil (ITF) envolvido na reparação da mucosa lesada.5

4. FATORES IMUNOLÓGICOS

Na DII é observado um defeito na imunidade inata, com intensificação da imunidade adquirida devido ao excesso de estimulação antigênica e imunorregulação deficiente.

Neste contexto, verifica-se na DC uma resposta predominantemente Th1, que habitualmente relaciona-se com imunidade mediada por ativação de macrófagos, formação de granuloma, produção de IgG2, Interleucina-2 (IL-2), TNF e IFN-gama, e, mais recentemente, observou-se também resposta Th17 com geração de IL-17. Na RCUI, há resposta predominantemente Th2, que envolve a imunidade humoral, auto-imunidade, com ativação de linfócitos B e mastócitos, produção de IgG1 e com elevação de IL-4, IL-5, IL-13.7 _Embora

com predomínio de uma resposta ou outra, há evidências de que em ambas as doenças estejam envolvidas respostas Th1 e Th2.

DOENÇA DE CROHN

1. QUADRO CLÍNICO

É uma doença inflamatória intestinal idiopática, que acomete igualmente homens e mulheres, e que apresenta uma distribuição bimodal: um pico de incidência dos 10 aos 40 anos, e outro pico dos 60 aos 80 anos (este último em 15% dos doentes). 11 _{Pode acometer desde a boca até o ânus, podendo haver}

inflamação de todas as camadas do órgão afetado, e por isso o seu quadro clínico é variável a depender do local onde há atividade predominante e da gravidade da doença (Tabela 1).17,20

Tabela 1. Padrões de envolvimento na doença de Crohn Padrão de envolvimento Porcentagem de doentes

Doença íleo-cecal 40 – 50%

Doença confinada ao cólon 20% Doença confinada ao delgado 30 – 40%

Costuma apresentar um curso crônico contínuo, com longa evolução dos sintomas, geralmente superior a um ano, o que torna extremamente difícil o estabelecimento do início da doença. Com muita freqüência é observada uma tríade de sintomas caracterizada por diarréia, emagrecimento e cólicas abdominais.

A dor abdominal, de moderada a intensa, freqüentemente se localiza no quadrante inferior direito do abdome, ou em hipogastro, podendo ser parcialmente aliviada com as evacuações. A diarréia crônica está presente em mais de 70% dos pacientes, e embora possa haver sangramento, especialmente quando o cólon é acometido, na maioria dos casos não se observam sangue, muco ou pus nas fezes.

Com muita freqüência acompanham o quadro sintomas sistêmicos como mal-estar, febre, anorexia e emagrecimento, podendo comprometer de modo importante o estado geral do paciente.12 Graus variáveis de desidratação e desnutrição podem ser observados.

perianais estão presentes em 10% dos pacientes no momento do diagnóstico e em até 40% ao longo da evolução da doença. A avaliação da região anal e perianal, portanto, é fundamental nestes doentes.16

Como é uma doença de acometimento inflamatório transmural, tem potencial fistulizante e estenosante, e estas complicações acometem metade dos doentes após dez anos de doença.

Podem ocorrer fístulas em quaisquer estruturas contíguas com o segmento inflamado, desse modo são observadas fístulas enteroentéricas, enterocolônicas, enterovesicais, enterovaginais, e até, em menor freqüência, fístulas enterocutâneas. 16

Como conseqüência de possíveis áreas de estenose, sintomas oclusivos ou suboclusivos podem se manifestar, especialmente quando há doença confinada ao delgado.

2. MANIFESTAÇÕES EXTRA-INTESTINAIS

As manifestações extra-intestinais são mais comuns quando a doença compromete o cólon e podem ou não se relacionar com a atividade da doença, podendo ocorrer até mesmo antes do diagnóstico da doença.

As mais freqüentes se relacionam ao envolvimento articular como artralgias e artrite periférica aguda, e comumente estão acompanhadas de manifestações mucocutâneas e complicações oculares.

As manifestações mucocutâneas incluem o aparecimento de aftas orais, de eritema nodoso, pioderma gangrenoso e síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda), sendo o eritema nodoso a forma mais freqüente. A ocorrência de psoríase também é maior em pacientes com DC.13

As manifestações oculares, como episclerite, esclerite e uveíte, ocorrem em 6% dos pacientes, sendo que a episclerite e a esclerite tendem a ocorrer em associação com a atividade da doença intestinal.

É observado também aumento da incidência de colelitíase na DC, por alteração no metabolismo dos sais biliares e colesterol, e por redução da motilidade biliar. A colangite esclerosante primária é manifestação mais comum na RCUI, mas tem sido descrita em até 4% dos pacientes com DC e envolvimento colônico, podendo preceder a doença intestinal em vários anos.14

RETOCOLITE ULCERATIVA INESPECÍFICA

1. QUADRO CLÍNICO

É uma DII que acomete a mucosa e submucosa do intestino grosso, atingindo principalmente os segmentos distais. Pode ser verificada em indivíduos de ambos os sexos e de todas as idades, com máxima incidência entre os 20 e 40 anos, e entre os 55 e 75 anos.1

intermitente (80-85% dos casos). Mas podemos também nos deparar com a forma aguda fulminante (< 10% dos casos) e a forma crônica contínua (10-15% dos casos).23

De acordo com a gravidade do surto da doença, a RCUI pode ser classificada em leve (60-70% dos casos), moderada (20-25% dos casos) e intensa (10-15% dos casos), baseando-se em exames laboratoriais e manifestações clínicas.22

E ainda, quanto à extensão da doença, pode ser dividida em três formas: RCUI distal (34-70% dos casos), RCUI do hemicólon esquerdo (8-40% dos casos), e RCUI extensa, total ou pancolite (14-56% dos casos). 24

Portanto, o quadro clínico da RCUI depende da extensão e da gravidade do surto da doença (Tabela 2).17

Os pacientes com a forma leve em geral apresentam doença atingindo o reto e o cólon distal (cólon sigmóide), e os sintomas mais comumente relatados são diarréia com sangramento retal, a presença de muco nas fezes, e tenesmo. Raramente há anorexia, fadiga e dor abdominal.

Na forma moderada os sintomas se caracterizam claramente como DII, predominando quadro de diarréia com muco, pus e sangramento retal. Pode haver dor abdominal em cólica que é aliviada com as evacuações, e há fadiga freqüente com as atividades normais, febre baixa intermitente e períodos de anorexia. Manifestações extra-intestinais podem estar presentes.

A forma grave, que felizmente acomete a minoria dos pacientes, se caracteriza por quadro disenteriforme exuberante, de até 20-30 evacuações por dia. Pode haver sangramento retal intenso, febre alta, anorexia, astenia, perda de peso. Manifestações extra-intestinais ocorrem em 20-30% dos casos.6

Tabela 2. Grau de intensidade da RCUI

Leve Grave

Diarréia

Sangue nas fezes Febre Taquicardia < 4 evacuações/dia Pequena quantidade Ausente Ausente > 10 evacuações/dia Grande quantidade > 39ºC > 100 bpm

Anemia Ausente Presente

VHS * Ausente > 30 mm/h

*Velocidade de hemossedimentação

2. MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS

Assim como na DC, ocorrem manifestações mucocutâneas representadas pelo aparecimento de aftas orais, pioderma gangrenoso, eritema nodoso. O eritema nodoso acomete 5 a 15% dos pacientes com RCUI, atingindo as extremidades e, freqüentemente, coincide com a atividade clínica da RCUI, e desaparecem duas a quatro semanas após o tratamento da doença de base (RCUI). O pioderma gangrenoso apresenta-se como lesão ulcerada, profunda, com centro necrótico e muito doloroso, e pode surgir em qualquer parte do corpo, ocorrendo com maior freqüência em áreas de maior trauma, como áreas de punção de agulhas e região pré-tibial.

Manifestações hepatobiliares como colangite esclerosante primária e hepatite auto-imune podem ocorrer tanto na RCUI como na DC, e pode haver associação de colangiocarcinoma na RCUI.

Manifestações oculares (episclerite e uveíte) podem ocorrer, em menor freqüência, e não guardam relação com a atividade da doença.

COMPLICAÇÕES DAS DII

Além dos sintomas relatados, é importante estar atento para a ocorrência de algumas complicações:

1. MEGACÓLON TÓXICO

De etiologia pouco esclarecida – sendo atribuído à agressão inflamatória dos plexos mioentéricos, hipocalemia e até mesmo à corticopterapia - é uma complicação grave da RCUI e da DC, sendo mais frequente na RCUI. Há importante dilatação segmentar do cólon, em especial do cólon transverso, associado a quadro disenteriforme e distúrbio hidroeletrolítico, febre alta e dor abdominal, com mortalidade entre 25 a 30% dos casos.

2. CÂNCER COLORRETAL

Há maior prevalência de câncer colorretal em pacientes com DC e RCUI quando comparados a indivíduos da população geral, prevalência esta mais especialmente aumentada na RCUI, e este risco aumenta de acordo com o tempo de evolução da doença e com a extensão acometida. Para a RCUI, observa-se após dez anos de doença, que o risco de desenvolvimento de câncer aumenta de 10 a 20% por década. Recomenda-se, assim sendo, realização de colonoscopia a cada dois ou três anos nos primeiros dez anos de doença, e colonoscopia anual após este período.1

3. ENTERORRAGIA MACIÇA

4. ESTENOSE

A estenose do lúmen intestinal é rara na RCUI, diferentemente da DC, onde ocorre com certa freqüência. Sua presença em doentes com RCUI de longa evolução é sugestiva de transformação maligna.

5. PERFURAÇÃO

É complicação que ocorre tanto na RCUI, quanto na DC. Sua incidência é rara na RCUI, sendo mais freqüentemente observada no cólon transverso, associada a quadro de megacólon tóxico.

DIAGNÓSTICO DAS DII

O diagnóstico é estabelecido pela combinação de dados de história, apresentação endoscópica, histológica, achados cirúrgicos e também achados sorológicos.15 A DC e a RCUI, como vimos, apresentam em comum alguns aspectos clínicos e epidemiológicos, porém cerca de 10% dos doentes, com colite crônica, escapa ao diagnóstico definitivo, sendo classificados como portadores de “colite indeterminada”.20 As dificuldades diagnósticas surgem, especialmente, quando há comprometimento exclusivo do cólon. Torna-se importante uma observação criteriosa e a reavaliação diagnóstica ao longo do tempo, o que reduz este contingente de doentes com diagnóstico indeterminado.

1. DIAGNÓSTICO CLÍNICO

O paciente deve ser questionado sobre o início dos sintomas, viagens recentes, intolerâncias alimentares, medicações em uso, história familiar, história pregressa de apendicectomia, fissuras, fístulas e abscessos perianais. Devem ser investigados sintomas de manifestações extra-intestinais. O tabagismo é muito freqüente nos pacientes com DC - embora se desconheça a conseqüência biológica desta associação - sendo incomum nos doentes com RCUI. 20

Na DC a apresentação clínica de apendicite aguda resulta, em geral, de atividade da doença acometendo o íleo terminal, sendo raros os espécimes cirúrgicos onde são reconhecidas características histológicas da doença.17

O exame físico pode ser normal, porém evidências de perda de peso e atraso de crescimento em crianças e adolescentes precisam ser minuciosamente pesquisados. Pode haver febre de baixo grau e persistente, e a DC pode se manifestar como febre de origem desconhecida principalmente em crianças.

2. INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL

velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C reativa (PCR) e alfa-1-glicoproteína ácida.

Nos casos graves podem ser observados hipopotassemia, hipocloremia, hiponatremia, alcalose ou acidose metabólica.

Testes microbiológicos para diarréia infecciosa, como pesquisa de toxina de Clostridium difficile, são recomendáveis.

Outros parâmetros bioquímicos de atividade inflamatória estão sendo estudados como Interleucina-6 e Amilóide-A, que se apresentam elevados em pacientes com atividade de DC.

3. MARCADORES FECAIS

As dosagens de calprotectina e a lactoferrina, proteínas produzidas por células inflamatórias, podem ser obtidas nas fezes e se correlacionam bem com a inflamação intestinal, podendo ser usadas para monitorar atividade da doença e/ou recaída, e para diagnóstico diferencial com doenças funcionais como síndrome do intestino irritável.18

4. MARCADORES SOROLÓGICOS

Dois anticorpos foram identificados para o diagnóstico de DII: anticorpo citoplasmático perinuclear neutrófilo (p-ANCA) e anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA). O p-ANCA ocorre em 60-80% dos pacientes com RCUI, e persiste positivo mesmo após a colectomia.20 _{Já o}

ASCA ocorre em 60-70% dos pacientes com DC, mas tende a negativar após a cirurgia.19 _{Medidas seriadas destes anticorpos não são necessárias.}

5. DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO 5.1.DOENÇA DE CROHN

Exame Macroscópico

A DC é mais freqüentemente localizada no íleo terminal e cólon proximal, seguido da região anorretal e, em doentes com envolvimento colônico o reto é comumente poupado.

alguns casos podem ser observados também pseudopólipos inflamatórios como na RCUI.5

As úlceras podem ser profundas atingindo além da muscular própria da mucosa, originando abscessos ou fístulas entre o segmento envolvido e órgãos adjacentes.

Na doença transmural observa-se envolvimento de todas as camadas do intestino e do tecido mesentérico.

Exame Microscópico

A presença de granulomas pode ocorrer em todas as camadas do intestino, desde a mucosa até a serosa, sendo mais freqüente na submucosa. São mais comuns na DC com envolvimento do íleo e cólon, mas é importante lembrar que podem ocorrer também em outras condições como tuberculose e infecção por Yersinia pseudo-tuberculosis.17 Outras alterações incluem presença de áreas com inflamação focal e irregularidade das criptas.

5.2. RETOCOLITE ULCERATIVA INESPECÍFICA Exame Macroscópico

Na RCUI o reto é quase invariavelmente acometido e quando há extensão de doença para os outros segmentos do cólon, esta ocorre de forma uniforme e homogênea, sem a presença de áreas não-inflamadas como na DC. Pode haver ileíte de refluxo, que apresenta extensão limitada e sem ulcerações.20

Na fase ativa ocorrem hiperemia, edema, frialdade, erosões e ulcerações. Pseudopólipos inflamatórios podem ser observados. Nos casos crônicos, a mucosa apresenta-se pálida e atrófica, e o cólon se torna tubular.

Exame Microscópico

É observado infiltrado inflamatório difuso de neutrófilos polimorfonucleares na fase ativa da doença, envolvendo as criptas e lâmina própria da mucosa intestinal. Há criptite, abscessos de cripta e depleção de células caliciformes. Na fase crônica há infiltrado inflamatório de linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos e a agressão persistente às criptas produz distorções arquiteturais e regenerações incompletas, produzindo encurtamento intestinal.

Tabela 3. Características macroscópicas das DII

RCUI Crohn

Envolvimento do cólon distal Envolvimento do cólon proximal Reto poupado Lesões salteadas Úlceras aftóides Comum Incomum Raro Não Não Incomum Comum Comum Sim Sim Aspecto em pedras de calçamento Raro Comuns Pseudopólipos Atrofia da mucosa Comuns Comum Incomuns Incomum

Tabela 4. Características microscópicas das DII

RCUI Crohn

Inflamação

Abscessos de criptas Distorção de criptas Atrofia da mucosa

Diminuição de células caliciformes

Difusa, mucosa Freqüentes Leve a intensa Comum Pronunciada Segmentar,focal, transmural Ocasionais Leve Rara Discreta

Granulomas Ausentes Presentes

Ulceração com pouca inflamação adjacente Metaplasia pilórica no íleo

Metaplasia de célula de Paneth

Só nos casos fulminantes Ausente Comum Típicas Típica Rara

6. EXAMES ENDOSCÓPICOS E DE IMAGEM

A colonoscopia com múltiplas biópsias (mínimo de duas amostras por sítio) é o procedimento gold-standard para diagnóstico de DII. Nos casos de intensa atividade inflamatória, pelo risco de perfuração intestinal, a retossigmoidoscopia flexível é mais segura e a colonoscopia pode ser postergada até melhora clínica.

A radiografia simples do abdome é útil nos casos graves para avaliação de dilatação colônica (> 6 cm) no megacólon tóxico e avaliação da presença de pneumoperitônio.

O enema opaco com duplo contraste pode demonstrar perda de haustrações, contornos irregulares do cólon (imagem de “papel rasgado”), falhas de enchimento (pseudopólipos), aspecto tubular dos cólons nos casos crônicos.

Mesmo quando já há evidências de DC determinadas pela colonoscopia, é recomendável a avaliação do intestino delgado para definir locais de acometimento e extensão da doença. Um método promissor na avaliação do intestino delgado - mas que ainda é realizado em poucos centros - é a enteroscopia com duplo balão, no qual é possível a realização de biópsias. A cápsula endoscópica é outro método endoscópico que pode ser utilizado, porém tem alto custo e não permite coleta de biópsias ou determinação exata da localização das lesões. Seu melhor emprego se dá em casos de suspeita de DC, quando os exames convencionais foram inconclusivos ou negativos.12

Vários exames de imagem podem também ser utilizados para avaliação do intestino delgado, bem como de coleções ou abscessos: trânsito intestinal (TI), ultrassonografia (USG), tomografia computadorizada helicoidal (TC), ressonância magnética (RM).

TI é o exame mais utilizado como avaliação inicial, devido ao seu baixo custo e simplicidade. Entretanto, é operador-dependente e estenoses podem não ser bem visualizadas.

USG abdominal é também utilizada como avaliação inicial, apresentando sensibilidade alta em mãos experientes, principalmente para doença ileal.

TC helicoidal pode identificar espessamentos segmentares de alças intestinais, trajetos fistulosos, abscessos, e lesões extra-luminais, motivo pela qual alguns centros a elegeram como primeiro exame para avaliação do intestino delgado, embora haja dificuldade em diferenciar lesões salteadas e envolva maior radiação que o TI.

RM, embora menos disponível e com custo mais elevado, tem melhor resolução que a TC na avaliação de partes moles o que lhe confere melhor avaliação de trajetos fistulosos na pelve e das complicações perianais da DC, além de não envolver radiação ionizante, sendo segura na gravidez. É uma ferramenta muito útil em doentes com sintomas obstrutivos, por poder diferenciar inflamação ativa de fibrose em um segmento intestinal espessado.21

TRATAMENTO CLÍNICO

O tratamento dos pacientes com doença inflamatória intestinal é dependente de vários fatores diferentes, incluindo a localização da doença (por exemplo, ileocecal vs colônica ou pancolite vs proctite), severidade (leve, moderada ou grave) e as complicações. O tratamento dos pacientes deve ser individualizado com base na resposta prévia do paciente sintomático e a tolerância a determinado tratamento. A terapia é continua para tratar a doença aguda e, em seguida, para manter a remissão. O médico deve informar sobre a necessidade de controles periódicos e disponibilizar o devido suporte emocional com acompanhamento psicológico concomitante.

AMINOSSALICILATO (5-ASA)

lipídeos mediadores, citocinas e espécies reativas de oxigênio. Formas orais incluem:

- liberação dependente do pH / revestidos com resina (Mesalazina, Asacol, Asalit ou Mesacol);

- tempo de liberação controlada (Pentasa);

- entrega por moléculas transportadoras, com liberação de 5-ASA após divisão por enzimas de bactérias no intestino grosso (Sulfassalazina ou Azulfin).25

1. REMISSÃO

O papel principal do 5-ASA é a manutenção da remissão na RCUI. Todos os derivados do 5-ASA mostram eficácia comparável a sulfassalazina, mas em uma meta-análise o composto original tinha uma pequena vantagem terapêutica em manter a remissão. A escolha do 5-ASA é debatida, mas é influenciada pela tolerância (mesalazina é tolerada por 80% das pessoas incapazes de tolerar sulfassalazina), posologia de dose (duas vezes por dia está associado com melhor aderência) e custo. Sulfassalazina tem uma maior incidência de efeitos colaterais em comparação com outros fármacos 5-ASA, mas pacientes com artropatia reativa podem ter benefício.

A terapia de manutenção com todos os derivados do 5-ASA podem reduzir o risco de câncer colorretal em até 75%. Isso favorece muito o tratamento por longo prazo para pacientes com colite ulcerativa extensa. 5-ASA é menos eficaz para manter a remissão em DC. Mesalazina > 2 g/dias após a cirurgia reduz a recidiva, especialmente após ressecção do intestino delgado (redução de 40% em 18 meses). Mesalazina é ineficaz após a remissão induzida por esteróides, exceto para aqueles em alto risco de recaída utilizando 4 g / dia.26,27

2. DOENÇA ATIVA

Altas doses de 5-ASA (4 g / dia) são mais eficazes do que placebo para induzir a remissão na RCUI leve ou DC. Para RCUI, melhora clínica (mas não necessariamente remissão) está associada com doses ≥ 3 g / dia.28,29

3. EFEITOS ADVERSOS

CORTICOSTERÓIDES

Oral (Prednisona ou Budesonida), venosa (Hidrocortisona ou Metilprednisolona), supositórios ou enemas (Hidrocortisona ou Budesonida). Budesonida (Entocort) é mal absorvido com limitada biodisponibilidade e extenso metabolismo de primeira passagem que tem benefício terapêutico e reduzida toxicidade sistémica em DC íleocecal ou RCUI.

1. ESCOLHA E MECANISMO

Os corticosteróides são potentes antiinflamatórios para recaídas moderada a grave em ambas RCUI e DC. Eles não têm papel na terapia de manutenção para qualquer doença. Agem através da inibição de vários caminhos inflamatórios:

- suprimindo a transcrição da interleucina;

- indução do IkB que estabiliza o complexo NFkB; - supressão do metabolismo do ácido araquidônico;

- estimulação da apoptose de linfócitos dentro da lâmina própria do intestino.

Devem ser reduzidos gradualmente, de acordo com gravidade e resposta do paciente, geralmente por mais de 8 semanas. Rápida redução está associada à recidiva precoce.31

2. EFICÁCIA NA RCUI

Prednisona (a partir de 40 mg por dia) induz a remissão em 77% dos pacientes com doença leve a moderada no período de 2 semanas. Uma combinação de esteróides por via oral e retal é melhor do que isoladamente. Os eventos adversos são significativamente mais freqüentes na dose de 60 mg/dia, comparado com 40 mg/dia, sem benefício adicional. A redução rápida pode estar associada com recidiva precoce e doses de prednisona ≤ 15 mg/dia não são eficazes para doença ativa.31

3. EFICÁCIA NA DC

Terapia eficaz para induzir a remissão em DC. Alguns estudos demonstraram 60% a 92% de remissão na doença moderada após utilizar Prednisona 1 mg/Kg/dia por 7 a 18 semanas. Budesonida é ligeiramente menos eficaz que a prednisona, mas é uma alternativa eficaz para a doença ativa no íleo-cólon ascendente.32

4. EFEITOS ADVERSOS

- efeitos precoces devido a doses suprafisiológicas incluem acne, cara de lua ou edema, perturbação do sono e humor, dispepsia ou intolerância a glicose;

- efeitos associados com o uso prolongado (geralmente > 12 semanas, mas às vezes menos) incluem catarata, osteoporose, osteonecrose da cabeça do fêmur, miopatia e suscetibilidade à infecção;

- efeitos durante a retirada incluem insuficiência adrenal aguda (suspensão abrupta), síndrome de mialgia, mal-estar e artralgia (semelhante a recrudescencia da DC), ou elevada pressão intracraniana.

A retirada completa de esteróide é facilitada pela introdução precoce de AZA, terapia nutricional adjuvante ou cirurgia.31,33

ANTIBIÓTICOS

É utilizada de maneira seletiva na RCUI e DC baseado na evidência clínica de que a alteração da microbiota intestinal e a atuação do fluxo fecal na manutenção de fístulas perianais possam estar envolvidas na patogênese da DII e de suas complicações.

O metronidazol (Flagyl) pode ser empregado no tratamento da DC colônica e perianal e nas bolsites devido a sua propriedade imunomoduladora e antimicrobiana. A intolerância pode chegar a 50% dos doentes (náuseas, vômitos e gosto metálico), além de outros eventos adversos como polineuropatia periférica e neutropenia.

A ciprofloxacina (Cipro) é utilizada na indução da remissão e manutenção da DII e no tratamento da DC fistulizante. Pode funcionar como alternativa ao metronidazol ocorrendo resposta terapêutica após 6 semanas. Eventos adversos como náuseas, vômitos, dor abdominal e cafaléia podem ocorrer. Tendinite e ruptura do tendão de Aquiles (terapêutica associada com corticosteróide) são raros.34

IMUNOMODULADORES

1. Azatioprina (Imuran) e Mercaptopurina (Purinethol)

Induz a apoptose de células T, através da sinalização da célula modulatória (Rac1). Eficazes tanto para a doença ativa quanto a manutenção da remissão na DC (até 4 anos) e RCUI. Pacientes com DC ou RCUI que são iniciados com Azatioprina (AZA) devem continuar o tratamento por 3-4 anos e depois parar, exceto naqueles com evidência de contínua atividade da doença. Para os 20% que tiverem uma recaída, AZA pode ser reiniciado e continuado. Alguns pacientes que são intolerantes com AZA podem tolerar Mercaptopurina (MP).35

O papel principal dos imunomoduladores é poupar o uso de corticosteróide:

- deve ser considerado para pacientes que necessitam de dois ou mais cursos de corticosteróide no prazo de um ano;

- recaída no prazo de 6 semanas após parar o esteróide;

- profilaxia pós-operatória de DC complexa (fistulizante ou extensa).36

O tratamento deve ter como objetivo uma dose de manutenção de AZA de 2-2,5 mg/kg/dia e MP de 1-1,5 mg/kg/dia em ambos RCUI e DC. A dose máxima será diferente entre os indivíduos em que o nível de leucopenia se desenvolve.

O acompanhamento é recomendado após 4 semanas do início da terapia e de 12 semanas posteriormente.

A causa mais comum de intolerância (afetando até 20%) são sintomas gripais (mialgia, cefaléia, diarréia) que caracteristicamente ocorrem após 2-3 semanas e desaparece rapidamente quando a droga é retirada. Leucopenia profunda pode desenvolver de forma repentina e imprevisível no exame de sangue, embora seja rara (cerca de 3%). Hepatotoxicidade e pancreatite são pouco freqüentes (< 5%). Embora azatioprina seja o melhor agente para manter a remissão, 28% dos pacientes experimentam algum efeito colateral. Felizmente, quando a droga é tolerada por 3 semanas, pode ser esperado benefício em longo prazo. Os imunomoduladores podem ser utilizados durante a gravidez se a RCUI ou DC for refratária.37

METOTREXATO (MTX)

Atua inibindo a síntese de citocinas e eicosanóides. Efetivo para induzir remissão ou prevenir a recaída em DC. Atualmente, o papel do MTX é a tratamento da DC ativa ou reincidente naqueles refratários ou intolerantes ao AZA ou MP.

Ao contrário da artrite reumatóide, as doses < 15 mg/semana são ineficientes para DC e 25 mg/semana é o padrão. A taxa de remissão em 3 anos foi semelhante a AZA em um mesmo centro.38

Hemograma completo e provas de função hepática são aconselhável antes e dentro de 4 semanas do início do tratamento e, então, mensais.

Precoce toxicidade ao MTX é primariamente gastrintestinal (náuseas, vômitos, diarréia e estomatite) e isso pode ser limitada pela co-prescrição de ácido fólico 5 mg duas ou três ao dia. O tratamento é interrompido em 10-18% dos pacientes por causa dos efeitos colaterais (hepatotoxicidade e pneumonite).39

CICLOSPORINA

Medir a pressão arterial, hemograma completo, função renal e concentração de CsA são aconselhável em 0, 1 e 2 semanas, depois mensalmente.

Os efeitos colaterias ocorrem em 31-51% dos pacientes, incluindo tremor, parestesias, mal-estar, cefaléia, afecções hepáticas, hiperplasia gengival e hirsutismo. As principais complicações são relatadas em 0-17%, incluindo insuficiência renal e neurotoxicidade. O risco de convulsões é maior em pacientes com baixo colesterol ou magnésio.40

INFLIXIMABE (IFX)

Infliximabe (Remicade) é um anticorpo anti-TNFα monoclonal quimérico humano/murino com potente efeito anti-inflamatório, possivelmente dependente da apoptose de células inflamatórias. Numerosos estudos controlados têm demonstrado eficácia na DC ativa e fistulizante. DC moderada a grave refratária ao 5-ASA, corticóides, e / ou imunomoduladores, demonstraram uma resposta de até 81% em apenas 4 semanas.41

Na RCUI o tratamento com IFX demonstrou eficácia na indução da remissão e cicatrização da mucosa em até 61% dos pacientes.

O regime de tratamento recomendado é um esquema de indução com três infusões (5 mg/Kg i.v.) com 0, 2 e 6 semanas, seguido por um tratamento de manutenção de IFX a cada 8 semanas.42

Devido o aumento do risco (4 a 5 vezes) de tuberculose, todos os pacientes devem ter uma radiografia do tórax para excluir passado ou presente de infecção e serem questionados sobre a vacinação prévia de BCG antes da infusão. Teste tuberculínico (PPD) pode ser limitado para aqueles que têm BCG e que não estão em uso de imunomoduladores.

Devido à imunogenicidade, o IFX pode levar à formação de anticorpos humanos anti-quiméricos (HACA) em 30% a 75% dos pacientes. A administração adicional de imunossupressores, por exemplo, AZA e/ou pré-tratamento com prednisolona intravenosa, pode reduzir os riscos de formação de HACA. O principal efeito secundário relatado é uma reação à perfusão, que pode ocorrer como uma reação alérgica aguda (choque anafilático) ou uma hipersensibilidade retardada. Ensaios clínicos encontraram infecções, lúpus induzido por drogas, insuficiência cardíaca, Linfoma não-Hodgkin e, na vigilância pós-comercialização, tuberculose, pneumonia, histoplasmose, listeriose e aspergilose.43

ADALIMUMABE

TRATAMENTO DA RETOCOLITE ULCERATIVA 1. Ativa do lado esquerdo ou RCUI extensa25,26,46

Doença do “lado esquerdo” é definida entre a flexura esplênica e a junção do sigmóide com cólon descendente e, extensa, como a extensão proximal à flexura esplênica.

- Mesalazina 2-4 g diárias é eficaz na doença ativa leve a moderada. - Prednisona 40 mg por dia é adequado para pacientes que necessitam de uma resposta rápida ou com doença ativa leve a moderada em quem Mesalazina foi insuficiente.

- Tratamento em longo prazo com esteróides é indesejável. Pacientes com doença crônica dependente de esteróide devem ser tratados com AZA 1,5-2,5 mg/kg/dia ou MP 0,75-1,5 mg/kg/dia.

- Agentes tópicos (esteróides ou mesalazina) podem ser acrescentados a AZA ou MP podendo beneficiar alguns pacientes com sintomas retais.

- Ciclosporina pode ser eficaz para colite grave, refratária a esteróide. 2. RCUI ativa distal28,46

O termo ''colite distal'' aplica-se a doença até o sigmóide, incluindo proctite, significando doença limitada ao reto.

- Na doença leve a moderada utilizar Mesalazina tópica 1 g por dia combinada com Mesalazina oral 2-4 g diários. A terapia combinada é mais efetiva.

- Corticosteróides tópicos são menos eficazes do que Mesalazina tópica devem ser reservados como terapia de segunda linha para os pacientes que são intolerantes a mesalazina tópica.

- Pacientes malsucedidos no tratamento combinado de Mesalazina oral com mesalazina tópica ou corticosteróides tópico devem ser tratados com prednisona oral 40 mg por dia. Agentes tópicos podem ser utilizados como terapêutica adjuvante nesta situação.

- Constipação deve ser tratada com reguladores intestinais ou laxativos. 3. RCUI severa47,48

Os doentes que não responderam ao tratamento oral com uma associação de mesalazina e/ou esteroides com ou sem terapia tópica, ou aqueles que se apresentam com doença grave, definida pelos critérios de Truelove e Witts devem ser admitidos para a terapia intravenosa intensiva.

de distinguir de colite infecciosa, mas o tratamento com corticosteróides não deve ser adiado até o resultado microbiológico fecal estar disponível.

- Radiografia abdominal diária para acompanhar dilatação do cólon (diâmetro transversal do cólon > 5,5 cm).

- Reposição intravenosa de líquidos e eletrólitos para corrigir e prevenir a desidratação ou desequilíbrio eletrolítico, com transfusão de sangue para manter uma hemoglobina > 10 g/dl.

- Heparina subcutânea para reduzir o risco de tromboembolismo.

- Suporte nutricional (por via enteral ou parenteral) se o paciente estiver desnutrido.

- Corticosteróides por via intravenosa (hidrocortisona 400 mg/dia). Doses mais elevadas não oferecem nenhum benefício, mas doses mais baixas são menos eficazes.

- Retirada de anticolinérgicos, agentes antidiarréicos, AINEs e drogas opióides, que podem precipitar dilatação do cólon.

- Antibióticos intravenosos apenas se a infecção é considerada ou imediatamente antes da cirurgia. Os ensaios clínicos controlados de vancomicina oral e metronidazol intravenoso na fase aguda da RCUI grave não mostraram nenhum benefício significativo.

- Encaminhamento cirúrgico imediato se houver evidência de megacólon tóxico (diâmetro > 5.5 cm ou ceco > 9 cm).

- Frequência de fezes > 8/dia ou PCR > 45 mg/L por 3 dias parece prever a necessidade de cirurgia em 85% dos casos. Não há benefício em utilizar esteróides intravenosos além de 7-10 dias.

- Considerar colectomia ou ciclosporina intravenosa 2 mg/kg/dia se não ocorrer melhora durante os primeiros 3 dias. Após a indução da remissão, ciclosporina oral por 3-6 meses é adequado.

- Pacientes devem ser informados sobre o tratamento e prognóstico, incluindo o risco de necessitar de colectomia (25-39%).

4. Manutenção da remissão26,46

- Mesalazina oral 1-2 g por dia deve ser considerada como terapia de primeira linha.

- Mesalazina tópica 1 g por dia pode ser utilizada em doentes com doença distal com ou sem mesalazina por via oral.

- As vantagens e desvantagens do tratamento continuado com 5-ASA são melhor discutida com o paciente, especialmente se estiver em remissão por um longo período (> 2 anos).

- Esteróides são ineficazes em manter a remissão.

- Pacientes com RCUI devem receber, normalmente, terapia com 5-ASA, AZA ou MP para reduzir o risco de recaída.

TRATAMENTO DA DOENÇA DE CROHN 1. DC ativa ileal / ileocolônica / colônica27,29,32,49

- Na DC ileocolônica leve, altas doses de mesalazina (4 g/dia) podem ser suficientes como terapia inicial.

- Pacientes com doença moderada a severa ou aqueles com DC ileocolônica leve a moderada, que não responderam a mesalazina por via oral, podem se beneficiar de corticosteróides orais como a prednisona 40 mg/dia.

- Budesonida 9 mg/dia é adequado para pacientes com doença íleo-cecal isolada em atividade moderada, mas ligeiramente menos eficaz que a prednisona.

- Esteróides por via intravenosa (hidrocortisona 400 mg/dia) são apropriados para pacientes com doença grave. Adicionar metronidazol intravenoso é aconselhável, porque pode ser difícil distinguir entre doença ativa e complicação séptica.

- Nutrição parenteral total é adequada na terapia adjuvante da doença fistulizante complexa.

- Sulfassalazina 4 g/dia é eficaz para doença ativa no cólon, mas não pode ser recomendada como terapia de primeira linha tendo em vista a alta incidência de efeitos colaterais.

- Metronidazol 10-20 mg/kg/dia, apesar de eficaz, não é normalmente recomendado como terapia de primeira linha para DC devido aos efeitos colaterais.

- Mesalazina tópica pode ser eficaz na DC em atividade leve a moderada no lado esquerdo do cólon.

- AZA 1,5-2,5 mg/kg/dia ou MP 0,75-1,5 mg/kg/dia podem ser utilizados na DC ativa como terapia adjuvante e como agente poupador de esteróides. No entanto, seu início lento de ação impede seu uso como terapia única.

- IFX 5 mg/kg é eficaz, mas não deve ser utilizado em doentes com sintomas obstrutivos.

2. DC perianal e fistulizante50,51

Doença perianal ativa ou fístulas são frequentemente associadas com DC em outra parte do trato gastrointestinal. O objetivo inicial deve ser tratar a doença ativa e a sepse.

- Metronidazol 400 mg e/ou ciprofloxacina 500 mg são tratamentos apropriados para fístulas perianais simples.

- IFX (três infusões de 5 mg/kg em 0, 2 e 6 semanas) deve ser reservado para pacientes cuja fístula perianal ou enterocutâneas é refratária a outro tratamento e deve ser usado como parte de uma estratégia que inclui imunomodulação e cirurgia.

3. Manutenção da remissão27,37,52

Parar de fumar é provavelmente o fator mais importante na manutenção da remissão.

- Todos os fumadores devem ser aconselhados a parar (aconselhamento, adesivos de nicotina, ou substitutos).

- Mesalazina tem benefício limitado e não é eficaz em doses < 2 g/dia, ou para aqueles que necessitaram de corticóides para induzir remissão.

- AZA 1,5-2,5 mg/kg/dia ou MP 0,75-1,5 mg/kg/dia são eficazes, mas reservados como terapêutica de segunda linha devido ao potencial de toxicidade.

- IFX é eficaz na dose de 5-10 mg/kg a cada 8 semanas em pacientes que tenham respondido a uma infusão inicial 12 semanas mais cedo, por até 44 semanas.

- Corticosteróides, incluindo a budesonida, não são eficazes, embora alguns pacientes tenham doença crônica ativa que parece ser dependente de esteróide. Tais pacientes devem ser considerados para tratamento com imunomoduladores se a cirurgia não for considerada.

- MTX IM 25 mg por semana até 16 semanas seguido de 15 mg por semana é eficaz para a doença crônica ativa doença.

TRATAMENTO CIRÚRGICO

Para RCUI, a cirurgia deve ser indicada quando a doença não responde ao tratamento médico intensivo. Outros pacientes com displasia ou carcinoma, doença mal controlada, episódios crônicos de RCUI com recorrência aguda ou com coto retal retido após colectomia anterior devem ser aconselhados sobre opções cirúrgicas.

Para DC, a cirurgia só deve ser realizada para pacientes sintomáticos com doença radiologicamente identificada, pois normalmente reaparece após a cirurgia. Ressecções devem ser conservadoras.

- O procedimento de escolha na RCUI aguda fulminante é a colectomia subtotal deixando um longo coto retal, quer incorporado no extremo inferior da ferida abdominal ou exteriorizado como uma fístula mucosa, para facilitar a posterior excisão retal e minimizar o risco de deiscência intraperitoneal.

Figura 1-10 – Esquema de retocolectomia total com anastomose ileoanal e reservatório ileal, mostrando a realização do reservatório ileal em “J” com sutura mecânica linear, anastomose do reservatório ileal ao canal anal com sutura mecânica circular e ileostomia em alça de proteção.

Fonte: Arquivo de imagens do autor

- Ressecções em DC devem ser limitadas a doença macroscópica (Figura 11-17).

Figura 11 e 12 – Estenoplastia pela técnica de Heineke-Mikulicz utilizada quando a extensão da estenose não ultrapassa 7 cm. Técnica empregada em paciente com suboclusão intestinal por DC devido à estenose em intestino delgado.

Fonte: Arquivo de imagens do autor

Figura 13 e 14 – Esquema cirúrgico de estenoplastia pela técnica de Finney utilizada quando a extensão da estenose é de 10 a 20 cm.

Fonte: Arquivo de imagens do autor

Figura 15-17 – Esquema cirúrgico utilizado quando o paciente apresenta estenose intercalada (20 a 30 cm) = estenoplastia combinada.

Fonte: Arquivo de imagens do autor

- Anastomose primária não deve ser realizada na presença de sepse e desnutrição.

- DC anal e perianal deve ser tratada cirurgicamente apenas quando sintomática.

- Procedimentos para DC perianal geralmente devem ser conservadores, particularmente visando à drenagem da sepse. Reparação da fístula pode ser adequada em casos selecionados com doença retal ausente ou mínima (Figura 18-21).

Figura 18-21 – Técnica do Sedenho de paciente com DC apresentando fístula perianal com comprometimento extenso do esfíncter anorretal.

Fonte: Arquivo de imagens do autor

2. Prevenção da recorrência pós-operatória27,57

apresentou recidiva antes da cirurgia, após cirurgia para doença fistulizante ou depois de uma segunda operação.

- Mesalazina (≥ 2 g/dia) reduz a recorrência pós-operatória em doença no intestino delgado, mas é ineficaz após ressecção do cólon.

- AZA 1,5-2,5 mg/kg/dia ou MP 0,75-1,5 mg/kg/dia podem ser utilizados para a prevenção de recidiva no pós-operatório.

- Metronidazol (20 mg/kg/dia por 3 meses) efetivamente evita a recorrência após ressecção ileocolônica para até 18 meses, mas os potenciais efeitos colaterais incluem neuropatia periférica.

BOLSITES

Até 45% dos pacientes que se submetem à cirurgia de reservatório ileal para RCUI sofrem de bolsite.

- Metronidazol 400 mg ou ciprofloxacina 250 mg por 2 semanas é a terapia de escolha para bolsite.

- Mesalazina ou corticosteróides pode ser usado na fase aguda da bolsite se os antibióticos forem ineficazes.

- Em longo prazo, baixa dose de metronidazol ou ciprofloxacina é potencialmente eficaz para a bolsite crônica.58

COLONOSCOPIA

É aconselhável que os pacientes com RCUI realizem uma colonoscopia após 8-10 anos para reavaliar a extensão da doença. Para aqueles com colite extensa a colonoscopia deve ser realizada a cada 3 anos na segunda década, a cada 2 anos na terceira e anualmente na quarta década da doença.57,59

MANEJO NA GRAVIDEZ

Estima-se que aproximadamente 25% dos pacientes do sexo feminino engravidam após ter sido diagnosticado com DII. Manutenção adequada e controle da doença durante a gravidez é essencial para a saúde materna e fetal.

- Pacientes devem ser aconselhadas a engravidar durante a remissão e continuar a medicação de manutenção. Antes da concepção, os pacientes devem tomar suplemento com ácido fólico.

- Cesariana pode ser melhor para os pacientes com DC perianal ou bolsa ileoanal para evitar o risco de dano ao esfíncter anal.

- Sulfassalazina deve ser interrompida se houver suspeita de hemólise neonatal.

da terapêutica. Os bebês nascidos de mães utilizando AZA podem ser mais leves do que o normal e o risco-benefício deve ser discutido.

- Corticosteróides podem ser utilizados para a doença ativa, porque os riscos da atividade da doença durante a gravidez são maiores do que a continuação da terapêutica.

- MTX é absolutamente contra-indicado na gestação.60 REFERÊNCIAS

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