UNIVERSIDADE POSITIVO PATRICIA EDUARDA BISELLI
RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS EM UNIDADE DE SAÚDE:
ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA
CURITIBA 2011
PATRICIA EDUARDA BISELLI
RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS EM UNIDADE DE SAÚDE:
ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA
Dissertação apresentada como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre do Mestrado Profissional em Gestão Ambiental da Universidade Positivo.
Orientadora: Prof.a Dr.a Eliane Carvalho de Vasconcelos
Coorientadora: Prof.a Dr.a Cintia Mara Ribas de Oliveira
CURITIBA 2011
FOLHA DE APROVAÇÃO
TÍTULO: “RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS EM UNIDADE DE SAÚDE: ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL
PREVISTA”.
ESTA DISSERTAÇÃO FOI JULGADA ADEQUADA COMO REQUISITO PARCIAL PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM GESTÃO AMBIENTAL (área de concentração: gestão ambiental) PELO PROGRAMA DE MESTRADO E DOUTORADO EM GESTÃO AMBIENTAL DA UNIVERSIDADE POSITIVO – UP. A DISSERTAÇÃO FOI APROVADA EM SUA FORMA FINAL EM SESSÃO PÚBLICA DE DEFESA, NO DIA 30 DE JUNHO, PELA BANCA EXAMINADORA COMPOSTA PELOS SEGUINTES PROFESSORES:
1) Profª Eliane Carvalho de Vasconcelos – Universidade Positivo (Presidente) 2) Profª Cintia Mara Ribas de Oliveira – Universidade Positivo (Co-Orientadora) 3) Profª Rosiane Guetter Mello Zibetti, examinador externo, Hospital Pequeno Príncipe
(Examinadora Externa);
4) Profª. Selma Aparecida Cubas, UP; 5) Prof. Julio Gomes, UP;
CURITIBA – PR, BRASIL
PROF. MAURÍCIO DZIEDZIC
COORDENADOR DO PROGRAMA DE MESTRADO E DOUTORADO EM GESTÃO AMBIENTAL – PGAMB - UP
AGRADECIMENTOS
À Universidade Positivo e aos professores do Mestrado Profissional em Gestão Ambiental a oportunidade de aprendizado, crescimento e ampliação de meus conhecimentos no cuidado de pessoas e do planeta.
Aos doutores Ipojucam e Angelmar, pelo inestimável suporte e incentivo constantes, e ao meu irmão Walther Jr. pelo apoio.
Aos funcionários do CEAG, Francis e Karen, pela disponibilidade de orientação nos requisitos da Tecnologia de Informática.
À Equipe da Unidade de Saúde São José, na pessoa da enfermeira Angela Hernandes David João, pela colaboração, atenção e carinho, que favoreceram o desenvolvimento desta pesquisa.
Ao casal Adriana e Luiz pelo auxílio e apoio.
Às minhas filhas Ana Carolina, Juliane e Daniella, dádivas na minha vida, pelo amor incondicional.
Especialmente à Daniella, que soube dividir o tempo entre ser mãe da Luiza, esposa e filha, com todo o suporte de redação e diagramação deste e de todos os trabalhos.
Às minhas amigas, participantes do grande Círculo Feminino, pelo apoio, pela cumplicidade, pela paciência, pela presença constante, pela compreensão e sustentação nos momentos difíceis e pela alegria compartilhada de mais uma etapa conquistada.
Ao Universo, que nos conduz ao aprendizado, trazendo os desafios a serem superados.
RESUMO
Contaminantes emergentes têm sido reconhecidos como poluentes de águas superficiais e de efluentes, principalmente os fármacos. Dentre estes, os antibióticos se destacam, tanto por ser amplamente utilizados na medicina humana e veterinária, quanto por possuírem características biológicas de persistência e bioacumulação que desencadeiam alterações no ciclo de vida aquática e do solo. Esta pesquisa foi realizada com o objetivo de contribuir para o reconhecimento e dimensionamento desse problema. Procedeu-se a uma análise do risco ambiental gerado por antibióticos prescritos e dispensados em uma Unidade de Saúde em Curitiba, Estado do Paraná, durante os anos de 2006 a 2010. Foi avaliado o perfil demográfico da população e das condições sanitárias básicas, foram levantadas as classes e quantidades de antibióticos prescritos, que subsidiaram a avaliação do volume excretado e o cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP). Dados da Concentração Ambiental prevista onde Não se observam Efeitos (CAPNE) e de remoção em sistema de tratamento de esgoto por lodo ativado e processo de tratamento anaeróbico foram obtidos em literatura. O Quociente de Risco (QR) foi obtido pela razão CAP/CAPNE. Dos doze antibióticos identificados, quatro apresentaram exclusivamente alto risco (QR>1): amoxicilina, ampicilina, benzilpenicilina, eritromicina. Sulfametoxazol teve alto risco em apenas um ano e teve médio risco nos outros quatro anos. O metronidazol, trimetoprin e azitromicina apresentaram risco médio (0,1<QR≤1). As cefalosporinas, cefalexina, cefuroxima e ceftriaxona, mostraram baixo risco (0,01<QR≤0,1). Para a nitrofurantoina a CAP II variou de 0,0597 a 0,1247 µg/L. O QR remoção anaeróbia foi alto risco para amoxicilina, benzilpenicilina e eritromicina. Para as penicilinas (amoxicilina, ampicilina, benzilpenicilina, eritromicina), o sulfametoxazol, metronidazol, trimetoprin, azitromicina prescritos, encontrou-se médio e alto risco ambiental. Identificou-se que a formação do médico interfere no QR e demonstrou-se que o padrão de prescrição de antibióticos em US oferece risco ambiental. Estudos futuros quanto à prescrição, tecnologias de remoção em ETEs, estudos de CAPNEs locais, conscientização dos profissionais de saúde, bem como estabelecimento de políticas de regulação são recomendados.
Abstract
Emergent contaminants have been recognized as pollutants of superficial water and effluents, especially pharmaceuticals. Among these, antibiotics are the main ones, as much for being widely used in the human and veterinary medicine, as for having biological characteristics of persistence and bioaccumulation that unchain alterations in the aquatic and soil life cycle.The aim of this research was to contribute for the recognition and sizing of this problem. It was conducted and analysis of the environmental risks generated by antibiotics prescribed and excreted in a Unit Health in Curitiba, state of Paraná, from 2006 to 2010. The demographic profile of the population and the basic sanitary conditions were evaluated, the classes and amounts of prescribed antibiotics were raised, which subsidized the evaluation of the excreted volume and the calculation of the Predict Environmental Concentration (PEC). Data of the Predicted Environmental Concentration where no effects are reported (PNEC) and of the removal in sewage system plants by activated sludge and anaerobic treatment were obtained in literature. The Risk Quotient was calculated (QR) by the PEC/PNEC ratio. Out of the twelve identified antibiotics, four presented exclusively high risk (QR> 1): amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin and erythromycina. The Sulfamethoxazole presented high risk in only one year and presented medium risk in the others four years. Metronidazole, trimethoprim and azithromycina presented medium risk (0,1<QR≤1). The cephalosporins, cephalexin, cephuroxime and ceftriaxone presented low risk (0,01<QR≤0,1). For the nitrofurantoin the PEC II varied between 0,0597 and 0,1247 µg/L. The RQ anaerobic removal was high risk for amoxicillin, benzylpenicillin and erythromycin. For penicillins (amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin, erythromycin), sulfamethoxazole, metronidazole, trimethoprim and azithromycin administered, medium and high environmental risk was found. It was identified that the doctor’s background intervenes with the RQ and it was demonstrated that the pattern of antibiotic prescriptions in US offers environmental risks. Future studies related to antibiotic administration, removal technologies in sewage treatment plants, PNEC local studies, awareness of the health professionals, as well as establishment of politics of regulation are recommended.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 01 – Rotas dos fármacos no meio ambiente, adaptada de Mompelat 22 FIGURA 02 – Modelo de tomada de decisão do Health Canada 42 FIGURA 03 – Vista aérea do reservatório do rio Passaúna e da vila Augusta onde se localiza a Unidade de Saúde (A) e área de preservação ambiental adjacente 50 FIGURA 04 – QRLA (A) e massa (B) dos antibióticos que apresentaram alto risco de
2006 a 2010 74
FIGURA 05 – QRLA e QRANA de 2006 a 2010 dos antibióticos amoxicilina, benzil
penicilina e eritromicina 77
FIGURA 06 – QRLA médio risco (azitromicina, metronidazol, sulfametoxazol e baixo
risco (trimetoprim) 78
FIGURA 07 – Massa (A) e QRLA (B) das cefalosporinas de 2006 a 2010 81
LISTA DE TABELAS
TABELA 01 – Volume de fármacos produzidos, por classe, em alguns países 19 TABELA 02 – Concentrações de fármacos por indicação de uso encontradas no
meio ambiente, local e referência 23
TABELA 03 – Concentração de antibióticos em µgL-1, ngL-1, EIC encontradas no meio ambiente (MA) e em ETEs, locais e referências 28 TABELA 04 – Mecanismos de ação dos antibióticos, segundo Korolkovas e França
(2010) 30
TABELA 05 – Concentrações de CAPNE (µgL-1) e log Kow dos antibióticos
estudados encontrados em literatura 47
TABELA 06 – Concentrações de CAP I (µgL-1
), CAP II (µgL-1) e Quociente de Risco (QR) dos antibióticos estudados encontrados em literatura 48 TABELA 07 – Volume médio mensal de coleta de esgoto e número de economias por categorias no Bairro Augusta (Período de 2006-2010) 51 TABELA 08 – Coleta de esgoto por média L/hab.dia da população estudada, nos anos de 2006 a 2010 56 TABELA 09 – Massa (g) consumida dos antibióticos pesquisados por classes, da população estudada de 3509 pessoas (Período de 2006 a 2010) 57 TABELA 10 – Valores de DMD e DDD (mg) dos antibióticos pesquisados 60
TABELA 11 – Resultados do Fator de Penetração% (Fpen%) e da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para a Fase I (CAP Iág.sup.) µgL-1 dos
antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José, para uma população de
3509 pessoas, nos anos de 2006 a 2010 61
TABELA 12 – Valores da média de excreção dos antibióticos pesquisados 64 TABELA 13 – Resultados do Fator de Penetração % excreção (Fpen%exc.) e da
Concentração Ambiental Prevista para excreção (CAP IIexc.) em µgL-1 dos
antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período 2006 – 2010) 66 TABELA 14 – Valores de remoção em ETEs dos antibióticos estudados e o processo
de tratamento 67
TABELA 15 – Resultados do Fator de Penetração % remoção por lodo ativado (Fpen%rem.LA) e da Concentração Ambiental Prevista remoção Fase II (CAP IIrem.LA)
µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 - 2010) 68 TABELA 16 – Valores de CAPNE usados e resultados da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para (CAPág.sup.) µgL-1, Concentração Ambiental
Prevista remoção por lodo ativado (CAPrem.LA) µgL-1 e Quociente de Risco para
remoção por lodo ativado (QRLA) dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 – 2010) 72 TABELA 17 – Resultados do QRANA dos antibióticos por remoção anaeróbia 76
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANVISA – Agência Nacional da Vigilância Sanitária API– Ingrediente ativo do fármaco
ARA – Avaliação de Risco Ambiental ATC – Anatomical Therapeutic Chemical CAP – Concentração Ambiental Prevista
CAPNE – Concentração Ambiental Prevista onde não se observam efeitos CBOE – Concentração mais baixa em que se observam efeitos
CG – Cromatografia Gasosa CIC – Cidade Industrial de Curitiba
CIM-UP – Centro Informação de Medicamentos da Universidade Positivo CLAE – Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
COT – Carbono Orgânico Total
DATA-SUS – Banco de Dados do Sistema Único de Saúde DDD – Dose Diária Definida
DIL – Diluição
DMD – Dose Máxima Diária
DQO – Demanda Química de Oxigênio DS – Distrito Sanitário
EM – Espectofotometria de Massa EMeA – European Medicines Agency ETE – Estação de Tratamento de Esgoto g – Grama
kg – Quilograma
LOD – Limite de Detecção LOQ – Limite de Quantificação mg – Miligrama
µg – Micrograma
MS – Ministério da Saúde MBR – Membrane Bioreactors ng – Nanograma
OMS – Organização Mundial da Saúde PCBs – Bifenil Policlorados
POA – Processos Oxidativos Avançados PSF – Programa de Saúde da Família QR – Quociente de Risco
RALF – Reator Anaeróbio de Manto de Lodo e Fluxo Ascendente RENAME – Relação Nacional de Medicamentos
SANEPAR – Companhia de Saneamento do Paraná SES – Secretaria Estadual da Saúde
SIAB – Sistema de Informação da Assistência Básica SMS – Secretaria Municipal da Saúde
SUS – Sistema Único de Saúde US – Unidade de Saúde
LISTA DE SÍMBOLOS
CAP – concentração ambiental prevista
CAPág.sup. – concentração ambiental prevista de Fase I, estimada em águas
superficiais
CAPexc. – concentração ambiental prevista de Fase II que considera metabolismo e
excreção
CAPLA – concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de remoção em ETE usando tecnologia por lodo ativado
CAPANA - concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de remoção em ETE usando tecnologia anaeróbia
EC50 – concentração que causa mortalidade em 50% da população da amostra
Fpen – fator de penetração de mercado
FpenLA – fator de penetração de mercado com dados de metabolismo, excreção e eficiência de remoção por lodo ativado
Koc – coeficiente de adsorção
Kow – coeficiente de partição octanol água
Massaexc. – massa obtida com o cálculo da excreção
QRLA – quociente de risco em lodo ativado
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 14 1.1 OBJETIVOS 16 1.1.1 Objetivo geral 16 1.1.2 Objetivos específicos 16 2 REVISÃO DE LITERATURA 17
2.1 CONTAMINANTES EMERGENTES: CONCEITUAÇÃO E IMPACTOS 17 2.1.1 Presença, rotas e concentrações dos contaminantes emergentes no meio
ambiente 20
2.1.2 Ecotoxicidade: marcadores e parâmetros 24
2.2 ANTIBIÓTICOS 25
2.2.1 Classificação e mecanismos de ação dos antibióticos 29 2.2.2 Comportamento dos antibióticos no meio ambiente 34
2.3 ANÁLISE DO RISCO AMBIENTAL 41
3 MATERIAL E MÉTODOS 49
3.1 LOCAL DE ESTUDO 49
3.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I 52
3.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados 52 3.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) 52
3.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II 52
3.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.) 52
3.3.2 Concentração Ambiental Prevista – CAP IIrem. 54
3.4 DETERMINAÇÃO DO QUOCIENTE DE RISCO (QR) 55
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 56
4.1 DETERMINAÇÃO DA POPULAÇÃO AVALIADA 56
4.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I 56
4.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados 56 4.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) 59
4.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II 63
4.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.) 63
4.3.2 Concentração Ambiental Prevista (CAP IIrem.) 65
5 CONCLUSÃO 84
6 REFERÊNCIAS 86
7 APÊNDICES 99
APÊNDICE A – Cálculos de quantidade de massa (g) em cada forma de
apresentação 99
8 ANEXOS 100
ANEXO A – Relatório dos dados da população – SMS DS-CIC 100 ANEXO B – Carta de autorização de realização da pesquisa 101 ANEXO C – Lista dos antimicrobianos registrados na ANVISA 102 ANEXO D – Respostas dos dados solicitados ao Centro Informações Medicamentos
da Universidade Positivo 105
1 INTRODUÇÃO
Os contaminantes emergentes são encontrados nos produtos de uso pessoal, tais como aditivos industriais, hormônios, esteróides e fármacos (BRAVO, 2009) e estão disseminados no meio ambiente, ar, solo e águas. Estima-se que são produzidas 200 milhões toneladas/ano de produtos orgânicos sintéticos, que foram incorporados ao modo cotidiano da vida moderna, sendo que de 20% a 30% atingem o meio aquático (BRAVO, 2009; BENDZ et al., 2005; BROWN et al., 2006; KÜMMERER, 2009; KASPRZYK-HORDERN et al., 2009; LIN et al., 2009; MARTINEZ, 2009).
Os fármacos terapêuticos estão entre os mais importantes contaminantes emergentes. Sua produção e desenvolvimento tiveram uma grande expansão no início do século vinte como consequência das mudanças no ensino médico que ocorreram a partir de 1910, por força do relatório Flexner1. Esse documento privilegiou o ensino e a pesquisa da patologia e da doença, em detrimento do cuidado da pessoa doente, instituindo o assim chamado modelo biomédico, vigente até hoje (ROMAN, 2009). Nesse modelo, o adoecer é manejado principalmente com o uso de medicamentos e a ênfase nessa modalidade terapêutica favoreceu grandes investimentos da indústria para pesquisa e produção farmacêutica, tornando esse setor um dos maiores poderes econômicos da atualidade. Produzidos para recuperar a saúde do homem, os fármacos tornam-se relevantes como contaminantes, pois, excretados, atingem o meio ambiente. Além dessa indicação na medicina humana, os fármacos são largamente utilizados na medicina veterinária, tanto para prevenção e tratamento como para fator de promoção de crescimento de animais (MARTINEZ, 2009). Assim, esse consumo humano e veterinário, da ordem de toneladas, resulta em grande volume de metabólitos excretados em urina e fezes, depositadas no solo, em águas superficiais, nos esgotos, redes pluviais tratadas ou não (BILA, DEZOTTI, 2003; DRILLIA et al., 2005). Embora seja conhecido que causem danos ao meio ambiente (COOPER, 2008), seus mecanismos de ação, sua interação com sistemas biológicos, enfim, os
1
Flexner (1866-1925): analisou as escolas médicas no Canadá e EUA, esconjurou os modelos de ensino médico da época e estabeleceu um modelo científico de ensino médico, o Relatório Flexner, para as escolas centradas na doença, no biológico, no laboratório, no hospital; considerava a educação médica destinada às elites e excluiu fatores que considerava não implicados no processo de doença, como o social e o coletivo (PAGLIOSA & DA ROS, 2008).
riscos e impactos ambientais não estão ainda totalmente elucidados. A importância para o meio ambiente é sua persistência, gerando toxicidade crônica que compromete o ciclo de vida de várias espécies, interferindo no complexo equilíbrio do meio ambiente, para além da toxicidade aguda (CRANE et al., 2006).
Esses fármacos têm sido encontrados em águas superficiais, subterrâneas e potáveis em todo o mundo, em medidas de nanogramas a microgramas e não são totalmente removidos nas estações de tratamento de esgoto. Como consequência, alguns efeitos para a saúde humana já são relatados, como resistência bacteriana, alteração no sistema imunológico e na fertilidade humana, mutação gênica (carcinogênese) e alterações no sistema endócrino (TAMBOSI et al., 2010).
A necessária proteção ao meio ambiente é um tema que envolve variáveis complexas e o âmbito específico dos contaminantes emergentes exige reflexão crítica para subsidiar tomadas de decisões. Diferentes propostas de mudanças nas legislações vigentes formam um conjunto de parâmetros refinados que envolvem ciências da natureza e sociais, opiniões e posições políticas, entre outros elementos (KÜMMERER, 2004). Nesse contexto, saber as reais consequências da prescrição de fármacos e quanto disso compromete a qualidade da água é um imperativo do momento. A relevância do problema, o escasso conhecimento da quantidade de fármacos prescritos e do risco que acarretam quando lançados ao meio ambiente, especialmente antimicrobianos, foi a motivação para a realização dessa pesquisa. O fluxo de antibióticos foi perscrutado, desde a prescrição, utilização e eliminação até a estimativa de acumulação no meio ambiente. Partiu-se do levantamento da sua dispensação em uma Unidade de Saúde de Atenção Primária à Saúde e seguiu-se até, finalmente, a eventual persistência, com o cálculo do quociente de risco.
1.1 OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo geral
Avaliar o risco ambiental gerado pelo uso de antibióticos na Unidade de Saúde São José, Curitiba – Paraná.
1.1.2 Objetivos específicos
Identificar os antibióticos prescritos e dispensados (entregues aos pacientes).
Quantificar o consumo anual e total dos antibióticos no período de 2006 a 2010 na Unidade de Saúde.
Avaliar a Concentração Ambiental Prevista (CAP) para os antibióticos prevalentes (maior consumo).
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 CONTAMINANTES EMERGENTES: CONCEITUAÇÃO E IMPACTOS
Contaminantes emergentes são “compostos orgânicos sintéticos que estão contidos nos bens de consumo da vida moderna” (FILLMANN, 2006). Compreendem um grande grupo de substâncias que correspondem a produtos químicos, com novas estruturas e composições químicas, cujas características, mecanismos de ação, rotas de exposição e tipos de uso podem ter potenciais impactos no meio ambiente (MOMPELAT, 2009).
Bravo (2009) relatou controvérsias em torno da definição destes contaminantes emergentes, pois podem ser classificados pelos seus efeitos biológicos ou mecanismos de ação ou então pela classe e tipo de uso químico. Nos EUA, o Cosmetics Directive (Council Directive 76/768) diferencia cosméticos de fármacos, pois fármacos são definidos como drogas designadas para tratamento de doenças. No entanto, existem fármacos nos cosméticos, substâncias ativas como antibióticos, epinefrina, metotrexate e outros (KLASCHKA in KÜMMERER, 2004). Até 2004, no EUA, a “American Chemical Abstracts Service” havia indexado 23 milhões de compostos e em torno de sete milhões deles estavam comercialmente disponíveis (MOMPELAT et al., 2009).
Essas substâncias integram a composição de produtos como aditivos industriais, surfactantes, retardadores de chamas, antissépticos, produtos de higiene geral e pessoal (xampu, dentifrícios, sabonetes), cosméticos, medicamentos, inseticidas, esteróides entre outros. São substâncias que trazem conforto e facilidades para a vida moderna, mas têm grande potencial contaminante. O seu comportamento no meio ambiente, suas interações nos sistemas biológicos, seus subprodutos ainda não são muito conhecidos, embora alguns efeitos já tenham sido observados. Os alquifenóis etoxilados (APE), que compõem uma classe de surfactantes muito utilizados em produtos de limpeza industrial e doméstica, por exemplo, apresentam subprodutos tóxicos de degradação e possuem efeitos que mimetizam hormônios estrogênicos, atuando como disruptores endócrinos (BRAVO, 2009).
Na Suécia existem 1200 ingredientes farmacêuticos ativos usados em 7600 produtos comercializados, mas os estudos de seus efeitos e concentrações no meio ambiente ainda são incipientes (CARLSSON et al. (2006).
Na área rural, tanto na agricultura como na pecuária, os resíduos dos defensivos agrícolas e dos produtos de fatores de crescimento, antibióticos e dejetos dos animais se depositam no solo e são carreados para os rios pelas chuvas atingindo os mananciais, gerando contaminação, poluição, eutrofização e, consequentemente, alteração de fauna e flora (BRAVO, 2009; KÜMMERER, 2003; ROHDEN et al., 2007).
Entre os contaminantes emergentes, os fármacos apresentam um aspecto relevante, são moléculas complexas com propriedades biológicas e físico-químicas, geralmente de natureza iônica, que após a sua metabolização nos seres vivos (animais e humanos) são eliminadas de forma inalterada ou como subprodutos (KÜMMERER, 2004). O consumo de fármacos, da ordem de toneladas, resulta também em grande volume de metabólitos excretados, via urina e fezes que serão depositadas no solo, nas águas superficiais, nos esgotos e nas redes pluviais tratadas ou não (BILA, DEZOTTI, 2003; DRILLIA et al., 2005). Independente dos mecanismos de ação e da interação com os sistemas biológicos, com consequências ainda não estabelecidas cientificamente em toda extensão, os depósitos desses metabólitos no meio ambiente constituem desafios, talvez, insuperáveis, especialmente para sua regulação e controle (BRAVO, 2009). Sua onipresença nas matrizes ambientais é também apontada como “preocupante” por Kasprzyk-Hordern et al. (2009).
As pesquisas apontam a presença e o aumento gradativo de antibióticos, hormônios, anestésicos, antilipêmicos, antidepressivos, anti-inflamatórios em efluentes domésticos, efluentes de indústrias, em águas superficiais e subterrâneas, em todo mundo (FENT et al., 2006; BENDZ et al., 2005). Cunnigham et al. (2009) listaram as principais classes de fármacos com potencial efeitos de danos: antibióticos (amoxicilina, eritromicina, tetraciclina, azitromicina e ciprofloxacim); anti-inflamatórios (ibuprofeno e diclofenaco); hormônios (17 α-etinilestradiol, 17β-estradiol, dietilbestrol, testosterona, levonorgestrel, tiroxina); anti-hipertensivos e cardiovasculares (reserpina, captopril, propanolol, verapamil, diltiazem, lisinopril); analgésicos (paracetamol, dipirona sódica, codeína, ácido acetilsalicílico, tramadol);
antiulcerosos (omeprazol, ranitidina); antidepressivos (fluoxetina, citalopram, diazepam).
Nos EUA, foram coletadas amostras em solo e em nascentes de águas de abastecimento da população e vários produtos foram identificados próximos a regiões agrícolas: metabólitos do esterol natural, da nicotina, da cafeína, além do herbicida metolachlor e do solvente tetracloroetileno (FOCAZIO, 2008).
A Tabela 01 lista o volume de fármacos que são produzidos e distribuídos para a população em alguns países.
TABELA 01 – Volume de fármacos produzidos, por classe, em alguns países. Classes de Fármacos Droga Volume Local Referência
Antibióticos
Ciprofloxacim 132.200 kg/ano EUA Schwab et al. (2005) Sulfametoxazol 309.100 kg/ano EUA Schwab et al. (2005) Amoxicilina 959 ton/17 meses Austrália Watkinson et al.
(2009)
Benzil penicilina 124 ton/17 meses Austrália Watkinson et al. (2009)
Paracetamol 418.000 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Analgésicos e anti-inflamatórios
Ibuprofeno 68.200 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Codeina 41.500 kg/ano EUA Schwab et al. (2005) Gemfibrosil 289.800 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Reguladores de lipídeos Etinil estradiol 6,4 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Hormônios esteróides
Estradiol 153 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Estriol 38 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Atenolol 4.500 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
β-bloqueadores Anti-hipertensivo
Metropolol 18.900 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)
Diltiazem 213.000 kg/ano EUA Schwab et al. (2005) Diazepam 183 kg/ano Suécia Carlsson et al.
(2006)
Psiquiátricos
Paroxetina 19.700 kg/ano EUA Schwab et al. (2005) Fluoxetina 22.700 kg/ano EUA Schwab et al. (2005) Metformina 81.900 kg/ano Suécia Carlsson et al.
(2006)
Antidiabéticos Metformina 1.700.000 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)
Reis Filho et al. (2007) pontuaram que os milhões de produtos ofertados pela indústria farmacêutica são farmacologicamente ativos e promovem efeitos biológicos, mesmo em concentrações muito baixas, afetando a biota e o ciclo de
vida das populações onde se disseminam e se depositam. A preocupação ambiental, para além da vasta distribuição destes compostos, é o impacto que podem gerar quando sua persistência leva à toxicidade crônica, para além da toxicidade aguda (CRANE et al., 2006), afetando o complexo equilíbrio dos diversos compartimentos do meio ambiente principalmente o aquático.
2.1.1 Presença, rotas e concentrações dos contaminantes emergentes no meio ambiente
A água é fundamental para a vida, para as mais simples atividades produtivas e até para atividades de alta sofisticação tecnológica, como na produção de energia nas usinas hidroelétricas. É, por isso, uma das bases do desenvolvimento humano. O Relatório de Desenvolvimento Humano da ONU, em 2006, assinalou que quase metade da população mundial não tem acesso a condições de saneamento básico e 2,6 milhões não têm acesso a água de boa qualidade. Porém a qualidade da água pode ser prejudicada, considerando que os rios são utilizados para descarte dos resíduos humanos, animais e agrícolas e, por isso, funcionam como veículos de propagação e disseminação de poluentes e contaminantes, incluindo os antibióticos (FUENTEFRIA et al., 2008).
Mompelat et al. (2009) realizaram uma revisão de literatura sobre a ocorrência de fármacos por classes terapêuticas e seus subprodutos em águas, especialmente água potável. Encontraram altas concentrações de analgésicos em águas de vários países: no Reino Unido, altas concentrações de paracetamol (10.000 ngL-1) e ibuprofeno (1000 ngL-1) em rios; na Alemanha, 15.000 ngL-1 de diclofenaco em águas superficiais da cidade de Colonia e, em Berlim, cerca de 380ngL-1 de fenazona. Stalckelberg et al. (2007) detectaram nos EUA entre 140 e 258 ngL-1 de carbamazepina, de 60 a 119 ngL-1 de cafeína e 30 ngL-1 de codeína. Em 1977, na cidade do Rio de Janeiro, já eram detectados antinflamatórios, antilipêmicos e estrogênios em efluentes de ETEs (BILA, DEZOTTI, 2003).
Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, encontraram fármacos em altas concentrações. Nos rios detectaram fármacos como acetaminofem (15,7 µgL-1), eritromicina hidratada (75 µgL-1), sulfametoxazol e gemfibrosil; em efluentes de hospitais e indústrias farmacêuticas a concentração de acetaminofem foi de 417,5
µgL-1. Os autores consideraram o aumento tão alarmante que propuseram o uso de acetaminofem como um indicador de contaminação em Taiwan.
Os fármacos derivados do uso animal (gado, aves e peixes) são eliminados de forma direta e integralmente no solo ou água. Outras fontes de deposição no meio ambiente são provenientes da agricultura, seja por agroaditivos, seja por esterco animal usado como adubo orgânico.
Kümmerer (2001) pontuou a ocorrência de metais pesados como o mercúrio, osmio e a platina, da qual as concentrações variaram entre 10 e 660 ngL-1 diárias, na Alemanha (decorrente de agentes cistotáticos: cys-platinum em parte), detecção de substâncias desinfetantes cuja estrutura aniônica favorece a adsorção (cloreto de benzilconio – adsorção de 57,8%). Anestésicos cuja composição tem flúor e cloro orgânico ou alquifenóis, substâncias que podem ser excretadas em até 90% inalteradas e antibióticos de várias classes. Todas estas substâncias são completamente eliminadas no esgoto.
Gamarra Jr. (2007) pesquisou a concentração ambiental prevista dos antiinflamatórios diclofenaco e ibuprofeno no estado do Paraná, Brasil, (totalizando 381 municípios) a partir do padrão de aquisição (volume comprado) constatando um aumento crescente desse consumo no período de três anos. A Concentração Ambiental Prevista (CAP) detectou um potencial de risco acima de estudos europeus e americanos e o ibuprofeno apresentou maior risco. Quando se considerou o comportamento de excreção e remoção destes anti-inflamatórios identificou-se que, embora o risco ambiental só tenha sido caracterizado em alguns municípios, vários outros apresentavam o risco ambiental próximo de um (1), considerado preocupante já que o aumento crescente do consumo foi evidenciado na pesquisa.
Sodré et al. (2010), no Brasil, pesquisaram a validação de método de determinação de estrógenos e xenoestrógenos em águas superficiais (análise por cromatografia gasosa – CG – seguida de espectometria de massa – EM). Coletaram amostras em cinco áreas próximas da cidade de Campinas, estado de São Paulo, Brasil, e constataram que a concentração de estrógenos variou de 2,2 ngL-1 a 39 ngL-1 e bisfenol-A entre 25 ngL-1 a 84 ngL-1, o que denotou ação antropogênica. Assinalaram a necessidade de mais dados sobre os níveis e efeitos dos estrógenos e de substâncias xenoestrógenos para os efeitos crônicos na saúde humana.
As possíveis rotas de como os fármacos atingem o meio ambiente estão representadas na Figura 01.
FIGURA 01 – Rotas dos fármacos no meio ambiente, adaptada de Mompelat (2009).
As estações de tratamento de esgoto são a principal fonte de medicamentos para o ambiente aquático (CHRISTENSEN, 2009).
Nos EUA, Stackelberg et al. (2007) analisaram 113 contaminantes emergentes. Nessa análise, detectaram 45 em amostras de fontes de água, 34 em amostras de esgotos e de águas potáveis. A taxa de remoção média destes produtos por carvão ativado foi de 53% o que significa que 47% destes produtos ficam no meio ambiente.
Na China foi observado o efeito de antibióticos (tetraciclina, sulfametoxazol e trimetoprim) na atividade de enzimas de microrganismos, encontrando-se interferência na respiração celular desses organismos e, daí, na oxigenação do solo. Os resíduos de antibióticos também causaram diferentes efeitos fitotóxicos em trigo, arroz e pepinos (LIU et al., 2009).
No Canadá foram encontradas sulfametazina e clorotetraciclina um ano após seu uso, em profundidade de até 40 cm do solo de locais livres do uso de antibióticos. Por esse motivo, considerou-se a possibilidade da veiculação dos antibióticos pela topografia da área (curvas de nível) e constatou-se sua persistência (AUST et al., 2008).
Na Tabela 02 estão listados alguns fármacos com sua indicação de uso, concentrações encontradas no ambiente em µgL-1 e respectivo país.
TABELA 02 – Concentrações de fármacos, por indicação de uso, encontrados no meio ambiente, local e referência.
Classes de Fármacos Droga Concentrações
encontradas Local Referência
Antibiótico
Ciprofloxacim 0,36 µgL-1 Itália Castiglione et al. (2006) Tetraciclina 38 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Clindamicina 199 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Analgésicos e Antinflamatórios
Diclofenaco 0,16 µgL-1 Suécia Bendz et al. (2005) Ibuprofeno 3,6 µgL-1 Suécia Bendz et al. (2005) Acetaminofem 0,036 µgL-1 EUA Stackelberg et al. (2007) Acetaminofem 8060 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Cetoprofeno 0,94 µgL-1 Suécia Bendz et al. (2005) Ibuprofeno 747 ngL-1ng.L-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Codeina 0,015 µgL-1 EUA Stackelberg et al. (2007) Indometacina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
Naproxeno 278 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Antihistamínico Difenidramina 0,015 µgL-1 EUA Stackelberg et al. (2007)
Estimulante Cafeina 0,5 µgL
-1
EUA Stackelberg et al. (2007) Cafeina 7560 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Reguladores de lipídeos
Benzofibrato 0,54 µgL-1 França Andreozzi et al. (2003) Genfibrosil 0,71 µgL-1 Grécia Andreozzi et al. (2003) Genfibrosil 36 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008)
Anti-hipertensivo Nifedipina 0,015 µgL-1 EUA Stackelberg et al. (2007)
β-bloqueadores
Atenolol 0,30 µgL-1 Suécia Bendz et al. (2005) Atenolol 1025 ngL-1 Taiwan Lin et al. (2008) Propanolol 0,030 µgL-1 França Andreozzi et al. (2003) Propanolol não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
Psiquiátricos
Carbamazepina 1,2 µgL-1 Suécia Bendz et al. (2005) Carbamazepina 0,011 µgL-1 EUA Stackelberg (2007) Fluoxetina 0,014 µgL-1 EUA Stackelberg (2007) Fluoxetina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
Anfetamina 34 ngL-1 EUA Loganathan et al. (2008) Paroxetina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)
2.1.2 Ecotoxicidade: marcadores e parâmetros
Os efeitos das substâncias, especialmente dos fármacos, no meio ambiente, também podem ser mensurados por seus efeitos ecotoxicológicos. Ensaios sobre esses efeitos com biomarcadores como macroinvertebrados, peixes e algas, buscam constituir dados de toxicidade aguda e crônica.
Länge et al. (2002), estudando as informações farmacodinâmicas e toxicológicas disponíveis, trouxeram o exemplo dos efeitos do neurotransmissor serotonina (5-hidroxi-triptamina: 5-HT). Nos humanos produz efeito antidepressivo, de regulação do apetite e do sono e de disposição sexual. Nas espécies bivalvas, promove processos de regulação e reprodução, maturação do oócito, desova e parturição. Em crustáceos, regulação do crescimento ovariano. Em protozoários, promove a reação e regeneração ciliar. Em peixes gastrópodes, indução da ereção peniana. Com a combinação dessas informações dos efeitos em diferentes espécies, podem ser compostos os estudos de ecotoxicidade que servem de dados iniciais para a estimativa do risco das conseqüências para o meio ambiente. Porém, nem sempre é possível o nítido estabelecimento do desfecho (endpoint), isto é, a concentração em que os organismos apresentariam os efeitos danosos. Mesmo assim, esses organismos prestam-se ao importante papel de marcadores da presença de contaminantes emergentes.
Länge et al. (2002), a partir de estudos ecotoxicológicos com Daphnia magna,
Trychcophyton rubrum, Vibrio ficheri, entre muitos outros, estabeleceram o
parâmetro da Concentração Ambiental Prevista onde Não existem Efeitos (CAPNE), como referencial para as análises. Esses estudos ecotoxicológicos estão sendo construídos a partir de ensaios com as populações e a EC50 (concentração que causa mortalidade em 50% da amostra estudada) é calculada pela exposição à substância em estudo. Os escassos dados de toxicologia, modelos de ecotoxicidade, diferenças entre toxicidade aguda e crônica, entre outros aspectos, são algumas das dificuldades para construção dos estudos e para a fidedignidade dos resultados.
Webb in Kümmerer (2004) conduziu uma revisão da toxicidade aguda em invertebrados, peixes e algas. Selecionou a substância, a categoria (indicação de uso), a concentração, o endpoint / tempo, a espécie e a referência - LC50 (letalidade
total dos organismos) e EC50, comparando a taxa de respostas para toxicidade na espermatogênese do Rutilus rutilus (peixe europeu semelhante à carpa).
Sponchiado et al. (2010) investigou o efeito genotóxico do 17 β-estradiol em
Oreochromis niloticus (peixe tilápia) expondo-o a concentrações de 6 ngL-1 do 17
β-estradiol, por 24 horas, 48 horas e 10 dias e constatou distúrbios em células sanguíneas, anormalidades nucleares, confirmando genotoxicidade aguda e crônica por exposição a substância.
Já Carlsson et al. (2006) estudaram os excipientes farmacêuticos como lauril sulfato de sódio, clorocresol, docusato de sódio, metilparabeno, polisorbato 80, que são surfactantes e conservantes, produtos comumente encontrados em produtos de uso cotidiano da vida moderna. Pesquisaram dados de solubilidade, biodegradação, ecotoxicidade, coeficiente de partição octanol (Kow). Do docusato de sódio encontrou-se log Kow de 6, o que evidencia potencial de bioacumulação, potencial ecotoxicológico com EC50 aguda de 5 a 35 mg-1. Esse mesmo estudo citou que dez substancias têm o endpoint agudo ≤ 1mgL-1: alendronato de sódio (tratamento da osteoporose), amitriptilina (antidepressivo), carvedilol (anti-hipertensivo e antianginoso), etinilestradiol (hormônio), fluticasona, (corticóide), fluoxetina (antidepressivo), fluvoxamina (antidepressivo), midazolan (anestésico), paclitaxel (antineoplásico) e tioridazina (antipsicótico). Com relação à toxicidade crônica gerada pelos antibióticos, Crane et al. (2006) apontaram a relevância identificada pela sua ação parcial ou total nos ciclos de vida e sugeriram que isso poderia ter importância como parâmetros de contaminação.
Entre as consequências do uso disseminado dos anti-infecciosos, a resistência bacteriana é mais uma das grandes preocupações: dez anos após o lançamento da penicilina por Fleming em 1945, já havia sido identificado o surgimento de resistência (ROSENBLATT-FARREL, 2009).
2.2 ANTIBIÓTICOS
Antimicrobianos, anti-infecciosos, antibióticos e quimioterápicos não têm conceitualmente o mesmo significado. Kümmerer (2009) considerou que a definição original de antibiótico é “um produto complexo produzido por um microrganismo capaz de inibir o crescimento de outro microrganismo”, o que excluiria os quimioterápicos como a sulfa e as quinolonas, por exemplo. O primeiro antibiótico, a
penicilina, de fato é produzida pelo Penicillinum chrysogeum e a estreptomicina é produzida pela bactéria Streptomyces erythreus. Mas, em função de se produzirem outras substâncias semissintéticas ou sintéticas com a mesma finalidade, foi necessário ampliar esse conceito: anti-infecciosos são “drogas capazes de inibir ou matar bactérias, fungos e vírus”. Aqui se considerou o termo antibiótico nesse conceito mais amplo.
Os antibióticos são provavelmente o grupo de drogas que mais contribuiu para a melhora ou recuperação da saúde humana (MARTINEZ, 2009). Mas, a preocupação com seu uso, destinação e persistência no ambiente hoje é relevante pelas consequências que sua disseminação e danos causam ao meio ambiente (COOPER, 2008).
No organismo humano, seus efeitos são bem conhecidos, pelas características da sua ação farmacológica. Geralmente um ou poucos fármacos são administrados ao mesmo tempo, suas propriedades físico-químicas possuem um nível estável, têm dose controlada, seus efeitos ativos e colaterais são conhecidos, sua indicação é para um tipo de microrganismo. Assim, suas ações e efeitos no organismo humano são razoavelmente previsíveis e controlados. Já no meio ambiente, é preciso buscar conhecimentos da ecofarmacologia: é desconhecida a ação da mistura de vários compostos. Pode haver rápida biodegradação, mas as emissões são difusas nas comunidades ambientais e, com isso, os “efeitos colaterais” são relevantes e vários tipos de microrganismos são afetados em diferentes níveis tróficos, gerando um perfil de eco-componentes de comportamento ainda desconhecido (KÜMMERER, 2004).
Brown et al. (2006) determinaram a ocorrência de antibióticos nos efluentes de hospitais, residências e fábricas de lacticínios na cidade do Novo México. Foram analisadas amostras de águas residuárias hospitalares onde identificaram antibióticos como sulfametoxazol, trimetoprim, ofloxacin, lincomicina, e alguns destes antibióticos também foram identificados em esgotos residenciais e em efluentes de estação de tratamento de esgoto municipais, em concentrações que variaram de 110 a 470 ngL-1. Esses pesquisadores detectaram, no Novo México, sulfametoxazol (300 ngL-1) no curso das águas que recebem os efluentes tratados da estação de esgoto, justamente daquela onde estudavam sua remoção. Os antibióticos, portanto, decorrentes do consumo humano e animal, têm destino definitivo nos efluentes.
Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, além de outras classes de fármacos, encontraram antibióticos nos rios: sulfametoxazol , ampicilina, eritromicina hidratada, cefalexina, metronidazol, trimetoprim (Tabela 03); penicilina G e azitromicina não foram detectadas. Investigaram também efluentes hospitalares e de ETEs e encontraram sulfametoxazol, cefalexina, eritromicina hidratada, ampicilina, cefalexina, metronidazol, trimetoprim (Tabela 03), mas a azitromicina e penicilina G não foram detectadas. Não menos importantes são os resíduos de antimicrobianos no entorno dos aterros sanitários e aqueles oriundos de lama de estações de tratamento (BILA, DEZOTTI, 2003; TAMBOSI et al., 2010).
A concentração de antibióticos encontrada no meio ambiente pode ser obtida em pontos de amostras aleatórios (MA), em afluentes e efluentes de ETEs. Estão listadas na Tabela 03 as concentrações relatadas em alguns países, sendo que os valores estão representados em ngL-1, outros em µgL-1 ou, ainda, pela concentração introduzida esperada (EIC), conforme relatadas nos trabalhos pesquisados.
TABELA 03 – Concentração de antibióticos em µgL-1
, ngL-1, EIC encontrada no meio ambiente (MA) e em ETEs, locais e referências.
ANTIBIÓTICOS Concentração M.A. Concentração ETEs Local Referência
Amoxicilina
12,64 µgL-1 (EIC) - Coreia a - 0,19 µgL-1 (afluente) Austrália b
200 ngL-1 - Austrália b
- 0,12 µgL-1 (efluente) Itália c nc 1000 ngL-1 (afluente e efluente) Taiwan d
Ampicilina 0,70 µgL -1 (EIC) - Coreia a 42 ngL-1 7 ngL-1 Taiwan d Benzil penicilina 250 ngL-1 - Austrália b - nd (afluente) Austrália b nd nd Taiwan d Cefalexina 1.º 0,82 µgL-1 (EIC) - Coreia a 100 ngL-1 - Austrália b - 4,6 µg.L-1 (influente) Austrália b 610 ngL-1 283 ngL-1 Taiwan d Cefuroxima 2.º nc nc
Ceftriaxona 3.º 0,52 µgL-1 (EIC) - Coreia a
Azitromicina 53 ngL
-1
(afluente) 20 ngL-1 (efluente) EUA g
15 ngL-1 Taiwan d Eritromicina 1,09 µgL-1 (EIC) - Coreia a 0,01 µgL-1 - EUA f 705 ngL-1 695 ngL-1 Taiwan d Sulfametoxazol 2000 ngL-1 - Austrália b 128 ngL-1 - EUA f 0,057 µgL-1 - Coreia h - 0,36 µgL-1 (afluente) Austrália b - 1,09 µgL-1 - i 523 ngL-1 26,9 ngL-1 (efluente) Coreia j 0,05 µgL-1 - EUA f 282 ngL-1 Taiwan d Nitrofurantoína nc nc - - Metronidazol 314 ngL-1 100 ngL-1 Taiwan d Trimetoprim 150 ngL-1 - Austrália b - 0,040 µgL-1 (efluente) Suécia k - 0,34 µgL-1 (afluente) Austrália b 803 ngL-1 321 ngL-1 Taiwan d - 0,18 µgL-1 (afluente) México l - 500 ngL-1 (afl. e efluente) - d
a - Lee et al. (2008) | b - Watkinson et al. (2007) | c - Andreozzi et al. (2004) | d - Leung et al. (2011) | e - Lin et al. (2008) | f - Stackelberg et al. (2007) | g – Loganathan et al. (2008) | h - Kim (2006) | i - Yang et al. (2005) | j - Choi et al. (2008) | k - Bendz et al. (2005) | l - Brown et al. (2006) | nd: não detectada | nc: não consta.
2.2.1 Classificação e mecanismos de ação dos antibióticos
Os antibióticos são classificados e agrupados por estruturas químicas ou por mecanismos de ação que, segundo Korolkovas e França (2010), podem ser:
1. β lactâmicos:
a. Penicilinas: benzil penicilina - natural; ampicilina e amoxicilina – semissintéticas. Cefalosporinas. A amoxicilina com clavulanato é um β lactâmico não convencional.
b. Macrolídeos: eritromocina – natural; azitromicina – semissintética. 2. Quimioterápicos:
a. Nitrofuranos: nitrofurantoína - sintético.
b. Quinolonas: ácido nalidíxico, ácido pipemídico, grupo dos floxacim; 3. Sulfa: quimioterápico que surgiu na Alemanha pouco antes das penicilinas
serem descobertas nos EUA.
4. Outras classes, entre elas os compostos imidazólicos, como metronidazol – sintético.
São diversos os mecanismos de ação dos antibióticos contra as bactérias: penicilinas, cefalosporinas, carbapenicos causam dano ou inibem a síntese da parede celular. Outros interferem no RNA ou DNA bacteriano como as quinolonas. Já aminoglicosídeos, cloranfenicol, tetraciclina e os macrolídeos atuam nas proteínas plasmáticas (KASPRZYK-HORDERN et al., 2009). A Tabela 04 mostra os antibióticos distribuídos em classes e apresenta seus mecanimos de ação.
Dentre as preocupações com a presença de antimicrobianos no ambiente está a possível geração de bactérias multirresistentes. Ainda não se tem certeza de qual ou quais mecanismos os microrganismos estão usando para aumentar sua resistência ou, se elas estão chegando ao ambiente com a multirresistência já estabelecida. Vários autores têm relatado o surgimento de microrganismos multirresistentes no ambiente (DEPIZZOL, 2007, ROSENBLATT et al., 2010, SILVA et al., 2010).
TABELA 04 – Mecanismos de ação dos antibióticos, segundo Korolkovas e França (2010).
Classes Medicamentos Mecanismos de ação
"ANTIBIÓTICOS" todos são β-lactâmicos
Penicilinas
Amoxicilina
Disrupção da síntese da parede celular bacteriana.
Ação na enzima transpeptidase que catalisa a última etapa da formação da parede celular; significa que agem apenas em bactérias em crescimento.
Ampicilina Benzil penicilina
Cefalosporinas
Cefalexina 1.º
Cefuroxima 2.º O mesmo das penicilinas. Ceftriaxona 3.º
Macrolídeo
Azitromicina Disrupção da síntese protéica bacteriana.
Ação bacteriostática por ligação ao ribossomo bacteriano inibindo a síntese protéica subsequente; eficaz em bactérias em divisão ativa.
Eritromicina
SULFAS Sulfametoxazol Disrupção da síntese do ácido folínico dentro da bactéria ou parasita.
QUIMIOTERÁPICOS Nitrofurantoína Dano ao DNA bacteriano por produtos reativos.
OUTROS Imida-zólico Metronidazol Disrupção do DNA bacteriano por mudança na sua estrutura helicoidal.
Rohden et al. (2007), nos anos de 2005 e 2006, no Estado de Santa Catarina, estudaram amostras de águas profundas e encontraram contaminação por coliformes termorresistentes já em níveis superiores a 55% nos anos de 2005 e 2006.
Em Passo Fundo, no Rio Grande do Sul, Fuentefria et al. (2008) pesquisaram amostras de Pseudomonas aeruginosa (patógeno hospitalar) colhendo amostras em vários lugares ao longo do rio que banha a cidade, em pontos mais próximos e mais distantes da cidade com o objetivo de inferir a presença de contaminação de origem hospitalar em água superficial. Não houve diferenças significativas das amostras examinadas ao longo do curso do rio.
Em Vitória, no estado do Espírito Santo, Depizzol (2007) identificou maior resistência à penicilina (100% das bactérias isoladas) nas amostras em esgoto hospitalar do que no esgoto sanitário e aumento de E. coli resistentes à eritomicina e sulfametoxazol, pós-tratamento da ETE.
Em Curitiba, estado do Paraná, Silva et al. (2011) analisaram amostras em 5 pontos da bacia do Passaúna, identificando e testando a resistência a antibióticos das cepas dos coliformes isolados. O estudo indicou o aumento dos coliformes termorresistentes e resistentes a amoxicilina e ampicilina e apontou para a influência antropogênica, pois os pontos críticos dessa influência coincidiram com áreas de descargas irregulares de esgoto doméstico.
Entre as penicilinas, a amoxicilina é uma penicilina semissintética de amplo espectro de ação, sua biotransformação é parcial, apenas 10%, em ácido peniciloico que é inativo (20%); é excretada pela urina entre 50 a 70% de forma inalterada. A
amoxicilina clavulanato (de potássio) apresenta estrutura semelhante à penicilina,
de espectro de ação ampliado para bactérias resistentes a antibióticos β-lactâmicos, sendo excretados de forma inalterada, de 50 a 70% da amoxicilina e de 25 a 40 % do ácido clavulânico (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). No meio ambiente, a amoxicilina foi detectada na ordem de 0,1 µgL-1 por Leung et al. (2011) na China. Na Austrália, Watkinson et al. (2009) detectaram concentrações médias de 1,400 µgL-1 em afluentes de ETEs e 0,090 µgL-1 em efluentes de hospitais, no entanto não foi detectada em águas no meio ambiente, nem em efluentes de ETEs, nem em águas potáveis.
A ampicilina, penicilina semissintética, tem espectro maior que a benzil penicilina, ativa contra certas bactérias G negativas aeróbias e microrganismos
sensíveis como estreptococos, estafilococos e pneumococos sensíveis à penicilina. Sofre inativação por efeito de β-lactamases produzidas por algumas bactérias; sofre biotransformação hepática de 12 a 50%, é excretada na urina de forma inalterada de 25 a 60%, quando da administração via oral, de forma inalterada na urina e também excretada no leite. Lin et al. (2008), em Taiwan , obtiveram uma concentração máxima de 5,8 µgL-1, investigaram também em efluentes hospitalares e de ETEs e foram aferidos respectivamente para a ampicilina 0,053 µgL-1 e 0,007 µgL-1.
A benzil penicilina é natural, produzida pelo Penicillium chrysogeunum, usada nas formas livres de sais sódicos ou potássicos ou nas formas benzatina ou procaína, de depósito, para administração a intervalos maiores. Tem biotransformação parcial, gerando metabólitos inativos do ácido penicilóico, é excretada na bile e no leite; pequena parte é excretada nas fezes e de 60 a 90% na urina, onde apenas 20% do fármaco são recuperados íntegros (bactericidas de amplo espectro com alto índice quimioterápico) (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). A benzil penicilina não foi detectada em efluentes hospitalares nem em efluentes de ETEs, apenas em 0,055 µgL-1 em águas de agropecuária por Lin et al. (2009). Na Austrália, Watkinson et al. (2009) não detectaram a benzilpenicilina em efluentes hospitalares, nem em águas potáveis, 0,25 µgL-1 em meio ambiente e 0,30 µgL-1 em efluente ETEs.
As cefalosporinas são antibióticos indicados para infecções mais graves: a
cefalexina é uma cefalosporina de primeira geração, a mais consumida delas,
amplamente distribuída pelo organismo, 95% de biodisponibilidade, mas não sofre biotransformação e é excretada em até 90% na forma íntegra pela urina e uma pequena parte pela bile (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008) obtiveram uma concentração máxima de 31,43 µgL-1 nos efluentes hospitalares e de ETEs, 0,246 µgL-1 e 0,283 µgL-1 (Taiwan). Leung et al.(2011) mediram nos afluentes de 429-2910 µg/dia/pessoa e nos efluentes de estações de tratamento de 88-2820 µg/dia/pessoa. É um dos antibióticos mais prescritos na Austrália onde se encontrou 64 µgL-1 nos afluentes (WATKINSON et al., 2007). Lin et al. (2009), em efluentes hospitalares e de ETEs, encontraram cefalexina em 0,2547 µgL-1 e 0,007 µgL-1.
A cefuroxima é uma cefalosporina de segunda geração, a única que penetra no liquor, tendo sua excreção depois de 24 horas de 90 a 95% pela urina (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
A ceftriaxona é uma cefalosporina de terceira geração, de vida longa, permitindo uma dose diária e não sofre biotransformação; é secretada em parte na bile sendo eliminada nas fezes como metabólito inativo e excretada na forma íntegra pela urina de 33 a 67% em 24 horas (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
Macrolídeos: a azitromicina é um macrolídeo, obtido por semissíntese onde
a inserção de um átomo de nitrogênio possibilita a passagem pela membrana, favorecendo sua difusão tecidual e aumentando sua meia vida possibilitando encurtamento do tratamento para três dias e é mais efetiva contra Gram-negativos. É excretada na bile de forma íntegra e de metabólitos e apenas 6% da dose oral é eliminada pela urina (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008) identificaram uma concentração máxima de 1,07 µgL-1, acima dos valores médios de 0,09-0,38 µgL-1 obtidos por Gobel et al. (2007). Lin et al. (2009) em efluente hospitalares e de ETEs obtiveram 0,227 µgL-1 e 0,015 µgL-1, mas não foi detectada nos rios.
A eritromicina é um quimioterápico obtido pela fermentação de cultura de
Streptomyces erythreus, bacteriostático de amplo espectro, mas bactericida em altas
doses, indicado quando as penicilinas ou tetraciclinas não são toleradas ou são contraindicadas. Na forma de sal (estearato e etilsuccinato) sofre biotransformação hepática parcial em metabólitos inativos, sendo excretada na bile e no leite; excretada na urina de 2 a 5% quando da administração oral, na forma íntegra, e tem baixa excreção, 8,5% (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008) identificaram 5,18 µgL-1 de concentração máxima em Taiwan e em efluentes hospitalares e de ETEs (eritromicina hidratada) 0,676 µgL-1 e 0,695 µgL-1. Stalkberg et al. (2007) detectaram 0,01µgL-1 em águas nos EUA. Gobel et al. (2007), na Suíça, obtiveram concentrações de 0,06 a 0,19 µgL-1.
A nitrofurantoína, um nitrofurano hidantoínico, é antibacteriano de amplo espectro, bactericida em níveis terapêuticos apenas na urina, muito indicada para a prevenção de infecções recorrentes. Pode ser excretada na bile e é eliminada de forma inalterada de 30 a 40% na urina, com excreção média de 22,5% (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).
Metronidazol, imidazólico, de escolha em infecções bacterianas aeróbicas
graves, ativo também em algumas bactérias anaeróbias; seu metabolismo hepático gera 1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol (ativo), ácido 2-metil-5-nitroimidazol-1-ilacético e conjugados glicuronídios. Sua excreção média é de 70%, sendo 20% destes inalterado e de 6 a 15% pelas fezes (KOROLKOVAS; FRANÇA,
2010). Em Taiwan, a concentração máxima encontrada foi de 7,85 µgL-1 nos rios e em efluentes hospitalares e de ETEs; foram aferidos 1,591 µgL-1 e 0,100 µgL-1 (LIN et al., 2008).
Das sulfas, o sulfametoxazol é um quimioterápico de efeito bactericida, utilizado também para profilaxia, prescrito em associação com o trimetoprim na proporção 5:1. O sinergismo de ação dos dois componentes diminui a resistência bacteriana devido à menor permeabilidade da célula ao trimetoprim e por sua lipofilicidade que leva a maior concentração em vários tecidos. São bem absorvidos, de 20 a 30% do sulfametoxazol é eliminado na urina na sua forma ativa e de metabólitos acetilados e conjugados glicorunídeos e de 50 a 60 % do trimetoprim é recuperado na urina, sendo 80% de forma inalterada, e o restante eliminado de forma inativa (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Brown et al. (2006) detectaram sulfametoxazol (0,3 µgL-1) no curso das águas que receberam os efluentes da estação de esgotos, justamente onde estudavam a sua remoção. Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, detectaram 5,82 µgL-1 de sulfametoxazol e 2,99 µgL-1 de trimetoprim. Já em efluentes hospitalares e de ETEs encontraram 0,647 µgL-1 e 0,226 µgL-1 do sulfametoxazol e para o trimetoprim 0,1040 µgL-1 e 0,321 µgL-1. Watkinson et al. (2009) obtiveram para o sulfametoxazol as concentrações de 0,100 µg.L-1 em efluentes hospitalares, 0,250 µg.L-1 em afluentes e 0,050 µgL-1 em efluentes de ETES, 0,008 µgL-1 em águas superficiais no meio ambiente e não foi detectado em água potável.
Gobel et al. (2007) nos efluentes de ETEs identificaram concentrações que variaram de 0,23 - 0,57 µgL-1 de sulfametoxazol e 0,21 - 0,44 µgL-1 de trimetoprim na Suíça. Para o trimetoprim, Watkinson et al. (2009) citaram 0,300 µgL-1 em efluentes hospitalares, 0,430 µgL-1 em afluentes e 0,010 µgL-1 em efluentes de ETES; 0,003 µgL-1 em águas superficiais no meio ambiente e não foi detectado em água potável.
2.2.2 Comportamento dos antibióticos no meio ambiente
No meio ambiente, os fármacos sofrem diferentes transformações por reações que resultam em degradação parcial ou completa (BILA, DEZZOTI, 2003, KÜMMERER, 2009, PONEZI, 2006). A degradação dos antibióticos pode ser dividida em:
antibióticos e metabólitos que são mineralizados por microrganismos e completamente eliminados;
antibióticos que são parcialmente degradados;
antibióticos não degradados que persistem no ambiente.
Esses processos de degradação podem ser bióticos ou abióticos. Na biodegradação enquanto alguns antibióticos são bem degradáveis, outros nem tanto. No meio ambiente, a biodegradação é mais lenta que nos sistemas de esgoto. Na biodegradação, o fármaco pode gerar água e gás carbônico e outros subprodutos, sugerindo que os antibióticos produzidos por processos naturais são mais facilmente degradados. A biodegradação tem um papel chave no ambiente quando consegue remover grandes concentrações de matéria orgânica, variando as taxas de remoção de 12% a 90% (BILA, DEZZOTI, 2003).
A biodegradação parcial ou a não degradação dos fármacos corresponde àqueles cuja estrutura e características químicas lhe conferem baixa biodegrabilidade, sendo baixa sua remoção, apesar do maior tempo de retenção, como foi observado para a carbamazepina, taxa menor que 10% (PONEZI, 2006). Drillia et al. (2005) estudaram a biodegradação do sulfametaxazol através do sistema de lodo ativado e como o antibiótico é fonte de carbono e nitrogênio, em ambientes com depleção destes, ele é degradado, mas onde há fontes de C e N, o antibiótico fica intacto.
Na hidrólise abiótica, a fotodegradação ocorre quando a substancia é sensível à luz, ocorrendo a foto decomposição em águas superficiais. São suscetíveis à fotodegradação os aminoglicosídeos e tetraciclinas, sendo as fluorquinolonas insensíveis à hidrólise e ao aumento de temperatura, mas por outro lado, degradadas pela luz UV. O anel β-lactâmicos dos antibióticos β-lactâmicos pode ser aberto pela betalactamase de bactérias ou por hidrólise química. Isto significa que as penicilinas, muito utilizadas, por sofrerem esse processo, podem ser pouco detectadas no ambiente. Substancias que são prontamente biodegradáveis podem ter vida longa em outro local em função de fatores ambientais, dependendo das condições de temperatura, composição de matriz e luminosidade (ALEXY et al., 2004). As quinolonas são sensíveis à fotodegradação e hidrólise (KÜMMERER, 2009).
As propriedades físico-químicas de cada fármaco determinam seu comportamento no meio ambiente e a eficiência de remoção em ETEs. Tanto nos processos que ocorrem no meio ambiente como nas ETEs, um dos principais fatores que influenciam sua remoção é sua capacidade de interagir com as partículas sólidas (ROBERTS et al., 2006).
Os resíduos são levados através do sistema de coleta de esgotos domésticos até as ETEs para o tratamento. No processo de lodo ativado convencional, inicialmente, o esgoto passa pelo gradeamento mecânico e desarenador, onde os materiais sólidos e grosseiros são retirados. Depois o esgoto é enviado ao tratamento primário formado, geralmente, por decantador primário. Leung et al. (2011) citam remoção de 0% a 29% no tratamento preliminar (gradeamento, caixa de areia e calha Parshall) de ETEs para antibióticos como cefalexina, amoxicilina, eritromicina, o que já não ocorre com o sulfametoxazol. Na continuação do tratamento, a massa líquida do esgoto segue para os tanques de aeração onde recebe oxigênio que favorece o processo de biodegradação da matéria orgânica pelos microrganismos aeróbios. O processo continua nos decantadores, onde o lodo sedimenta e parte desse lodo depositado volta ao tanque de aeração, mantendo e alimentando o processo (VON SPERLING, 2009).
Segundo Roberts et al. (2006), os processos biológicos (biodegradação) possibilitam o tratamento de grandes volumes, com alta taxa de remoção de matéria orgânica e custos relativamente baixos. Quando o tratamento inclui o lodo ativado o principal mecanismo é adsorção, principalmente das substâncias lipofílicas (estrógenos, por exemplo). A taxa de remoção para sistemas de lodo ativado convencionais é em torno de 50% (MELO et al., 2009).
Nos processos químicos, a oxidação dos contaminantes ocorre pela reação com oxidantes fortes. Todos estes processos não são suficientes para a remoção completa dos antibióticos. Mesmo na degradação biológica, os antimicrobianos podem interferir nas bactérias envolvidas no processo de biodegradação, seja por sua estrutura química ou pela sua ação bactericida. Os processos químicos , quando a degradação é parcial, além de não promover a mineralização completa da substancia, geram subprodutos (STACKELBERG et al., 2007).
Watkinson et al. (2007), considerando a escassez dos recursos hídricos da Austrália que, no entanto, tem um alto consumo per capita de água, pesquisaram a possibilidade do reuso da água e a remoção de antibióticos e compostos
farmacêuticos ativos em estações de tratamento, utilizando o processo de lodo ativado convencional de tratamento e processos avançados (microfiltração e osmose reversa). Identificaram que a concentração de antibióticos durante a fase líquida do tratamento do lodo ativado é reduzida em até 87%, sendo a maior redução para os β-lactâmicos e quinolonas; a eritromicina é transformada em eritomicina-H20 que pode ser detectada em altas concentrações nos efluentes indicando que não é removida através do tratamento convencional. Apenas a penicilina G, penicilina V, doxiciclina e bacitracina não são detectadas nos efluentes.
Na China, Leung et al. (2011) investigaram 16 antibióticos, sua distribuição e o risco ambiental, em ETEs de Hong Kong com diferentes tratamentos. A eficiência de remoção foi geralmente alta, maior que 70% para cefalexina, amoxicilina, cefotaxima, sulfametoxazol e cloranfenicol durante tratamento secundário. Os β-lactâmicos foram suscetíveis à remoção por lodo ativado; nos macrolídeos a remoção foi recalcitrante, menor que 20% na fase dissolvida. A avaliação de risco mostrou que as algas são susceptíveis a concentrações ambientais de amoxicilina, bem como a mistura de nove antibióticos detectados em águas superficiais.
Kasprzyk-Horden et al. (2009), em um artigo sobre as aplicações legais de dados de contaminação (marcadores fecais), pontuaram que programas de monitoramento dos fármacos podem ser duvidosos se não considerarem o destino, especialmente a biodegrabilidade e adsorção destes em sedimentos.
Devido ao fato de vários fármacos e antibióticos não serem totalmente removidos nos processos tradicionais de tratamento de esgoto sanitário (BILA, DEZOTTI, 2003; MELO et al., 2009), novas metodologias, conhecidas como Processos Oxidativos Avançados (POA), estão sendo desenvolvidas associadas a estes tratamentos.
Os processos químicos – oxidação – dependem das características de cada composto e do agente oxidante. Seus subprodutos podem ser tão ou mais tóxicos que o composto original. A efetividade da remoção varia entre as classes de compostos: os hidrofóbicos são fortemente oxidados e os hidrofílicos são parcialmente removidos por adsorção (STACKELBERG et al., 2007).
Os POA possuem propriedades superiores aos oxidantes convencionais: fotólise com H202 remove cerca de 40% do Carbono Orgânico Total (COT); a ozonização, se associada à radiação Ultravioleta (UV), pode chegar a 90% da remoção, no entanto podem ocorrer subprodutos. Relatado por Broséus et al.
