RESULTADOS DO QUOCIENTE DE RISCO (QR)

O quociente de risco (QR) foi calculado pela razão CAP/CAPNE e estratificado segundo a classificação já referendada, proposta por Hernando et al. (2006): baixo risco: 0,01<QR≤0,1; médio risco: 0,1<QR≤1; alto risco: >1.

Os valores de CAPNE usados foram os menores valores obtidos em literatura e estão apresentados na Tabela 16.

Utilizou-se o lodo ativado e o tratamento anaeróbio, pois são os sistemas de tratamento utilizados no município de Curitiba. No local estudado, especificamente, o tratamento é realizado por sistama anaeróbio.

O QRLA para os antibióticos no período de 2006 a 2010 estão também apresentados na Tabela 16 e os valores de QRANA foram apresentados na Tabela 17.

 Alto risco

Nos anos de 2006 e 2007 a amoxicilina obteve QRLA igual a 42,22 e 32,28; ampicilina QRLA de 16,28 e 12,44; benzilpenicilina QRLA de 1,40. Comparando-se com a literatura encontrou-se para a amoxicilina 25,71 em Kümmerer e Henninger (2003) e 151,35 para Lee et al. (2008). Leung et al. (2011) estudou o risco para antibióticos e, paradoxalmente, encontrou risco alto somente para a amoxicilina (QRLA de 4,5 / Microcystis aeruginosa). No mesmo trabalho, a análise dos demais antibióticos pesquisados isoladamente foi de baixo risco, porém quando os antibióticos foram misturados o risco passou a ser alto. Este resultado demonstrou uma potencialização dos efeitos quando ocorrem misturas de antibióticos. Houve, também, uma variação entre o valor calculado (MEC) e o determinado experimentalmente, o primeiro apresentou-se 2 vezes maior do que o real. A mesma proporção foi observada para a amoxicilina. Caso fosse adotada uma normalização para o valor de QRLA calculado para a amoxicilina neste trabalho seguindo o resultado de Leung (2011), ainda assim o valor de risco estaria muito acima da linha de corte, o que demonstra o alto risco para a amoxicilina. A ampicilina teve QRLA de 16,28 e 12,44 (2006 e 2007) que são superiores ao QRLA de 7,5 em afluentes de ETEs (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) e, no entanto, inferiores ao de 147,41 obtido por Souza et al. (2010) em efluentes hospitalares .

TABELA 16 – Valores de CAPNE usados e resultados da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para (CAPág.sup.) µgL^-1, Concentração Ambiental Prevista remoção por lodo ativado (CAPrem.LA) µgL^-1 e Quociente de Risco para remoção por lodo ativado (QRLA) dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 – 2010).

Antiobióticos CAPNE CAP I µgL^-1 águas superficiais CAP II µgL^-1 rem.LA QRLA

2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010 Amoxicilina 0,1 30,5938 23,7817 12,5286 12,7861 12,5441 4,2220 3,2819 1,7290 1,7645 1,7311 42,22 32,28 17,29 17,64 17,31 Ampicilina 0,075 3,9910 3,0479 2,3163 0,9337 0,9846 1,2212 0,9327 0,7088 0,2857 0,3013 16,28 12,44 9,45 3,81 4,02 Benzil penicilina 0,04 0,9303 0,6154 1,0623 0,9456 0,8014 0,0558 0,0369 0,7967 0,7092 0,6011 1,40 0,923 1,593 1,42 1,20 Cefalexina 2,5 0,0584 0,0260 0,0368 0,1171 0,5019 0,0131 0,0058 0,0083 0,0264 0,1129 0,01 0,00 0,00 0,01 0,05 Cefuroxima 0,15 - 0,0155 0,0000 0,0145 0,0162 0,0000 0,0102 0,0000 0,0096 0,0107 0,00 0,07 0,00 0,06 0,07 Ceftriaxona 0,02 - - - 0,0084 - 0,0000 0,0000 0,0000 0,0020 0,0000 0,00 0,00 0,00 0,10 0,00 Azitromicina 0,15 - - - 0,7535 0,3805 0,0000 0,0000 0,0000 0,0362 0,0183 0,00 0,00 0,00 0,24 0,12 Eritromicina 0,02 18,2891 0,8771 3,1400 1,5921 2,0157 1,2437 0,0596 0,2135 0,1083 0,1371 62,18 2,98 10,68 5,41 6,85 Sulfametoxazol 0,146 4,1980 1,8708 0,9000 0,9936 1,1605 0,2624 0,1169 0,0562 0,0621 0,0725 1,80 0,80 0,39 0,43 0,50 Nitrofurantoína - 0,5544 0,2652 0,4053 0,3062 0,4865 0,1247 0,0597 0,0912 0,0689 0,1095 - - - - - Metronidazol 1,3 1,1644 1,5046 1,7757 0,9227 1,0605 0,4075 0,5266 0,6215 0,3229 0,3712 0,31 0,41 0,48 0,25 0,29 Trimetoprim 1 1,0495 0,4677 0,2250 0,2486 0,2901 0,2571 0,1146 0,0551 0,0609 0,0711 0,26 0,11 0,06 0,06 0,07

Para a benzilpenicilina foi identificado QRLA que variou de 1,20 a 1,59, exceto em 2007 (0,92 médio risco), níveis abaixo de 3,58 em águas superficiais e bem diferente de 35,8 obtido em afluentes de ETEs por Kümmerer e Henninger (2003). Contrapõe-se ao QRLA 0,0304 de Souza et al. (2010), valores que indicaram que o uso extra hospitalar da benzilpenicilina é superior ao hospitalar.

A eritomicina obteve QRLA 62,18 (2006) e nos outros anos variou de 2,98 a 10,68. Estes valores encontrados são maiores que o acima de 3,5 obtido por Lee et al. (2008). Escher (2011), Turkdogan (2009), Kümmerer e Henninger (2003) e Lee (2008) encontraram valores de QRLA 0,0001, 0,372, 1,33 e 3,5 respectivamente.

O sulfametoxazol com QRLA de 1,80 de alto risco só foi obtido no ano de 2006.

Como se observou, houve diferença significativa no QRLA das penicilinas, macrolídeos (eritromicina) e sulfametoxazol, mais elevados, nos anos de 2006 e 2007 e a partir do ano de 2008 houve um decréscimo no QRLA, comparado com os anos de 2006 e 2007. Até o ano de 2007, o profissional médico, responsável único pelo atendimento da população e pelas prescrições da US, não detinha especialização para atendimento no nível primário de atenção segundo a autoridade sanitária da US (Anexo E). A especialidade que tem os atributos necessários para o atendimento médico na APS é a Medicina de Família e Comunidade, que habilita o Médico de Família e Comunidade a efetuar os tratamentos clínicos a partir de orientações seguras e protocolos (guidelines) específicos dessa abordagem, tendendo a tornar os cuidados mais efetivos e eficientes, com isso racionalizando as prescrições. Assim, após a lotação da vaga por um profissional com essa especialidade em 2008, a prescrição de antibióticos foi reduzida e a quantidade de dispensação atingiu níveis menores e uniformes se comparado ano a ano, 2006-2007 e de 2008 a 2010 (Apêndice B).

FIGURA 04 – QRLA (A) e massa (B) dos antibióticos que apresentaram alto risco de 2006 a 2010.

Embora o QR sofra influência da massa, o fator determinante para o risco está na CAPNE. Quanto menor for o valor da mesma, maior será o risco. Isso pode ser exemplificado comparando-se os resultados obtidos para amoxicilina, ampicilina e eritromicina. Nos anos de 2006 e 2007, observou-se os maiores consumos em massa, 10147,37g, que corresponderam aos maiores valores de QRLA da amoxicilina e ampicilina, Figura 04. A eritomicina teve um consumo três vezes menor em 2006 (3033,06g) e apesar de apresentar baixa excreção (8,5%) e alta remoção (>70%), o valor de QRLA foi igual a 62,18; superior ao da amoxicilina e ampicilina. Isso se deve a sua CAPNE (0,02 µgL^-1) que tem um valor cinco vezes menor do que o da amoxicilina e 3,8 vezes da ampicilina. O sulfametoxazol teve a massa dispensada em 2006 (3481g) próxima ao valor da eritromicina. Porém, embora tenha apresentado um QRLA de alto risco (1,80), o mesmo ficou bem abaixo do observado para a eritromicina, confirmando a influência que a CAPNE tem sobre o risco ambiental (CAPNE = 0,146 µgL^-1).

A interação destes dados também pode ser observada para benzil penicilina que, apesar das massas anuais serem relativamente baixas (variaram de 130,69g a 250,06 g nos anos de 2006 a 2010), ter uma alta excreção (75%) e alta remoção (>70%), obteve o QRLA de alto risco, exceto para 2007, em função de uma CAPNE de 0,04 µgL^-1.

Os resultados obtidos para o QRANA (Tabela 17) foram mais impactantes do que os obtidos para lodo ativado, embora o segundo também tenha se mostrado preocupante. O maior impacto do QRANA está no fato de que o sistema principal de tratamento de esgoto da cidade de Curitiba é anaeróbio, e como já foi demonstrado, esse tipo de tratamento é menos eficiente na remoção de antibióticos do que o lodo ativado. Vários autores atribuem a baixa eficiência do sistema anaeróbio à grande influência que estes compostos têm sobre os microrganismos responsáveis pela degradação, em especial as bactérias (CARLSSON et al., 2006; LÄNGE et al., 2002; LEUNGE et al., 2011). Chelliapan et al. (2006) analisaram estes processos e seus resultados sugeriram que a biomassa se aclimatou aos antibióticos, constatada pela redução de 70 a 75% da demanda química de oxigênio (DQO), ou seja, eles se tornaram resistentes a esses compostos.

O QRANA para a amoxicilina, que variou de 146,86 a 60,14, foi 3,5 vezes maior do que o obtido no processo por lodo ativado convencional, Figura 05. Para a benzilpenicilina o QRANA foi quase o dobro dos valores obtidos para o lodo ativado

convencional. O QRANA obtido para a eritromicina não sofreu grandes variações quando comparado com o QRLA, Figura 05. Esse resultado já era esperado porque as porcentagens de remoção para os dois tratamentos são próximas, 20% e 10% respectivamente para o lodo ativado e anaeróbio.

TABELA 17 – Resultados do QRANA dos antibióticos por remoção anaeróbia.

ANTIBIÓTICOS QRANA 2006 2007 2008 2009 2010 Amoxicilina 146,86 114,16 60,14 61,37 60,21 Benzil penicilina 2,62 1,73 2,99 2,66 2,25 Eritromicina 69,96 3,35 12,01 6,09 7,71 Cefuroxima 2.º 0,00 0,00 0,00 0,12 0,00

FIGURA 05 – QRLA e QRANA de 2006 a 2010 dos antibióticos amoxicilina (A) e benzil penicilina e eritromicina (B).

Médio risco

A ceftriaxona, em 2009, foi classificada como médio risco (0,1<QR≤1). Isso é extremamente preocupante, pois foi prescrita para um único paciente e mesmo assim obteve QRLA médio risco. Foi encontrado QRLA de 3,53 por Kümmerer e Henninger (2003) e de 95,281 em Souza et al. (2010) em efluentes hospitalares confirmando a vocação hospitalar dessa cefalosporina injetável.

A dispensação da azitromicina ocorreu a partir de 2009 e o QRLA foi 0,24 e 0,12. Kümmerer e Henninger (2003) e Escher et al. (2011) obtiveram valores de QRLA inferiores aos obtidos neste trabalho, respectivamente 0,07 e 0,0010. Estes valores encontrados são preocupantes, pois como é proposta a abordagem sindrômica no tratamento das DSTs pelo MS (Manual de Controle das DSTs, 2005), o uso e prescrição da azitromicina tenderá a aumentar nos próximos anos.

Na Figura 06 visualizam-se os QRLA da azitromicina, trimetoprim, metronidazol e sulfametoxazol.

FIGURA 06 – QRLA médio risco (azitromicina, metronidazol, sulfametoxazol) e baixo risco (trimetoprim). 0,01 0,11 0,21 0,31 0,41 0,51 Sulfametoxazol Metronidazol Trimetropim Azitromicina 2010 2009 2008

Para o sulfametoxazol obteve-se QRLA de médio risco dos anos de 2007 a 2010 na variação de 0,39 a 0,80. Na literatura o QRLA 0,0257 (CHOI et al.,2008) e 0,06 (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) e 0,0536 para Souza et al. (2010). Drillia et al. (2005) estudando o comportamento do sulfametaxazol identificaram que a biodegradação ocorre em ambientes com depleção de carbono e nitrogênio onde a sulfa é fonte desses elementos, mas em ambientes que possuem outras fontes de carbono e nitrogênio ele fica intacto. Leung et al.(2011) identificaram um baixo QR para sulfametoxazol (0,1) e trimetoprim (0,01) (considerando crustáceos) e atribuíram-no ao baixo consumo destes antibióticos quando comparados a dados de literatura de outras regiões. O sulfametoxazol não é biodegradável em processos anaeróbios e tem sua remoção < 50% no lodo ativado convencional o que indica que, apesar de QR de médio risco, seu risco existe pela sua persistência no meio ambiente, podendo causar resistência (STACKALBERG et al., 2007; SCHWAB et al., 2005). O trimetoprin teve QRLA de 0,26 e 0,11, próximo ao observado na literatura. Turkdogan et al. (2009) estimaram o QRLA para o trimetoprin 0,188 (considerando o tipo de teste para intoxicação aguda – EC50). O trimetoprim teve QRLA de 0,0106 (CHOI et al., 2008), 0,15 (KÜMMERER; HENNINGER, 2003), QRLA 0,1888 (TURKDOGAN, 2009), e em efluentes de UTI encontrou-se QRLA 15,7808 para Souza et al.(2010). Este QR continua alto para todos, mesmo quando se considera a remoção em ETEs. Kümmerer (2009) pontuou que o trimetoprim e sulfametoxazol quando testados para toxicidade aguda são os mais tóxicos, estão atrás sómente da neomicina.

O metronidazol apresentou um QRLA que variou entre 0,25 e 0,41. Ele apresenta uma baixa degradabilidade e sua remoção é <50% em lodo ativado convencional, o que significa grande potencial de risco. Não foram encontrados dados de QR do metronidazol na literatura consultada para comparação.

 Baixo risco (0,01<QR≤ 0,1)

As cefalosporinas, neste estudo, classificaram-se em baixo risco.

A cefuroxima com QRLA variando de 0,06 a 0,07 apresentou baixo risco quando comparado ao QRLA de 1,67 obtido por Kümmerer e Henninger (2003).

A celafexina esteve disponível para uso nos anos de 2006, 2007 e 2010 e os valores de QRLA foram de 0,01 a 0,05 compatíveis com 0,01 Kümmerer e Henninger

(2003). No entanto, é relevante destacar que o grupo das cefalosporinas é pouco indicado em US e mesmo que sua massa seja de 0,2 a 0,5% da massa total dos antibióticos dispensados, seu potencial de risco é bastante alto.

A influência dos valores de CAPNE fica mais clara para as cefalosporinas, cefalexina 2,5 µgL^-1, a da cefuroxima de 0,15 µgL^-1 e da ceftriaxona de 0,02 µgL^-1. Nesse caso ocorre uma inversão por completo quando comparamos massa administrada com os valores de QR, Figura 07.

A maior massa de consumo da cefalexina de 277,9 g em 2010 correspondeu a um QRLA de 0,05 enquanto o consumo de ceftriaxona de 3,49g em 2009 correspondeu a um QRLA de 0,10.

Carlsson et al. (2006) pontuaram que uma melhor avaliação de risco seria obtida quando considerado o consumo dos fármacos em faixas, bem como a avaliação de efeitos dos fármacos combinados (misturas). No entanto Yang et al. (2008) assinalaram que estudos sobre os efeitos da mistura de antibióticos com mecanismos de ação similares são limitados. Kolpin et al. (2002) citou que obviamente os fármacos não ocorrem no meio ambiente como compostos únicos mas em misturas, no entanto muitos CAPNEs adotados para o cálculo do QR consideram o valor do teste isolado. Atualmente já são consideradas mais as CAPNEs dos efeitos crônicos do que dos efeitos agudos. Trabalhos como o de Richards et al. (2004) já avaliaram o risco considerando CAPNEs de misturas de substâncias (fluoxetina, ibuprofenos e ciprofloxacim em comunidades de peixes e observando a interferência, que aumenta a mortalidade de uns e favorece outros). Nos estudos de Leung et al. (2011), compostos livres como norfloxacim, tetraciclinas, ofloxacim, tem baixo risco, no entanto a mistura de nove deles tem alto risco.

Leung et al. (2011) consideraram que é preciso mais estudos de informação toxicológica para a avaliação de risco e que os efeitos diretos podem estar refletidos ao longo da cadeia alimentar.

A partir do observado, evidencia-se a necessidade do desenvolvimento, implementação e inclusão no tratamento de esgoto, de tecnologias para a remoção de fármacos e também de políticas de saúde pública que estimulem essa regulação. Tratamentos alternativos tem se mostrado eficientes, porém ainda não se sabe se o resultado final realmente é melhor ou pior quando considerada a toxicidade, no entanto ainda são uma boa alternativa.

Os tratamentos combinados, bem como o pós-tratamento, podem ser uma excelente saída para minimizar os efeitos desses compostos no ambiente, como vem sendo demonstrado por vários autores. Sistemas que tem utilizado o tratamento terciário como os POAs tem demonstrado maior eficiência na remoção (superior a 90%) para amoxicilina (MELO et al., 2009). Roberts et al. (2006), na Inglaterra, observaram remoção de 79% da eritromicina em processos combinados (sistema de filtração biológica, lodo ativado e desinfecção com UV). Nos processos de remoção

Gobel et al. (2007) constataram que sua remoção nos POA foi de 60 a 80% maior que no lodo ativado convencional. A radiação UV também foi eficiente na degradação do sulfametoxazol (MELO et al., 2009). Gobel et al. (2007) observaram a remoção irrisória abaixo de 20% em sistemas de lodo ativado convencional, sendo portanto persistente, no entanto a sua remoção foi acima de 50% nos POA (reatores de membrana). Melo et al. (2009) observaram que a radiação UV foi eficiente na degradação do metronidazol.

A interdisciplinariedade é fundamental para ações efetivas no cuidado da vida e do planeta, pois extensa discussão considerando aspectos de novas técnicas de tratamento, pós-tratamento, setorização de processos de tratamento em áreas e situações identificadas de maior risco deveriam promover desenvolvimento de novas tecnologias para remoção de fármacos, elaboração de estratégias e legislação para regulamentação do uso e controle dos antibióticos.

5 CONCLUSÃO

Esta pesquisa identificou 12 antibióticos prevalentes dispensados na Unidade de Saúde São José, do Programa da Saúde da Família, da cidade de Curitiba Paraná, no período de cinco anos (2006 a 2010). Os antibióticos identificados por classes foram os β-lactâmicos, as penicilinas (amoxicilina, ampicilina, benzilpenicilina), cefalosporinas (cefuroxima, cefalexina, ceftriaxona), macrolídeos (azitromicina e eritromicina), sulfas (sulfametoxazol) e ainda nitrofurantoína, metronidazol e trimetoprim.

Do consumo total no período do estudo 54% dos antibióticos eram penicilinas, 13% de sulfametoxazol, 7,3% de macrolídeos, 6,7% de metronidazol, 2,6% de trimetoprin, 1,2 % e nitrofurantoína e 0,82% de cefalosporinas. Os valores obtidos para a concentração ambiental prevista (CAPLA e CAPANA) foram similares aos obtidos para concentrações ambientais.

Dos doze antibióticos identificados, quatro apresentaram alto risco (QR>1): amoxicilina, benzilpenicilina, eritromicina e ceftriaxona. Três antibióticos apresentaram risco médio (0,1<QR≤1): metronidazol, trimetoprin e azitromicina. O sulfametoxazol teve risco médio em quatro anos e apenas em um ano risco alto. As cefalosporinas apresentaram baixo risco (exceção à ceftriaxona, risco médio, em um único ano, para um único paciente). Quando calculado o risco considerando a remoção pelo processo anaeróbio, processo de tratamento da área estudada, para a amoxicilina, benzilpenicilina e eritromicina o QR foi muito mais alto quando comparado ao de remoção por lodo ativado. Os resíduos gerados pelos antibióticos prescritos nessa unidade de Saúde apresentam risco ambiental.

O local da pesquisa não é um ambiente de concentração de antibióticos (como no uso hospitalar), mas uma comunidade, de uma área que possui um perfil epidemiológico equivalente à população geral, os resultados do risco ambiental possivelmente refletem o que ocorre em outros segmentos do país que tem o sistema de assistência à saúde organizado na mesma estrutura. Assim, estes resultados se tornam ainda mais preocupantes. Caracteriza-se, por este estudo, o potencial de risco da forma biomédica de tratamento, especialmente no que se refere às doenças infecciosas cujo tratamento restringe-se ao uso de fármacos.

Para alteração do QR (razão CAP/CAPNE) podemos pensar em diminuir a CAP, o que implicaria em rever a quantidade (massa) de antibióticos prescritos,

refinando a prescrição para quanto realmente necessário e não a título de prevenção com antibióticos. Isto implica em modelos eficientes, com prescrições precisas como a recomendação dos especialistas em Medicina de Família e Comunidade, bem como pela Medicina Baseada em Evidências. Mais estudos, comparando os modelos de abordagem da saúde e consequentes terapêuticas são recomendados.

Com os resultados aqui obtidos evidencia-se que novas formas terapêuticas deverão ser desenvolvidas: estudar novos fármacos antiinfecciosos que tivessem maior e melhor metabolização no organismo e menor excreção.

Recomendações do desenvolvimento de tecnologias e implementação das já existentes para remoção de fármacos nas ETEs, minimizando o impacto, considerando que não existe um sistema ideal de remoção de 100%.

Além disso, a conscientização da população e dos médicos sobre estes resultados deveria desencadear um juízo mais real sobre as consequencias do processo que se inicia com a prescrição terapêutica, constituindo o que se pode chamar de prescrição responsável, ou melhor, uma prescrição ecologicamente

responsável, apreendendo que cuidar da saúde não deve comprometer a saúde do

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