Giovanni Faria Silva
- Professor Adjunto de Gastroenterologia Clínica Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
- Presidente APEF 2013/2014
Hepatite C
“ Cuidados com Interações
Medicamentosas ”
VIII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia
Curitiba - 26/08/2016
Declaração de conflito de interesse
Declaro que sou Prof. de Gastroenterologia da FMB – UNESP, Chefe do Ambulatório de Hepatites Virais .
Declaro que nos últimos 5 anos atuei como pesquisador e/ou speaker e/ou consultor para:
- MSD - Janssen
- Bayer Shering Pharma - Roche
- Bristol Myers-Squibb - Abbott
- Boehringer Ingelheim - Abbvie
- Ferring
- Gilead
RVS vs EAs
%
1991 2016
>90
<5
RVS
EAs
Historicamente...
EAs PEG/
RBV DDI
DAAs
DAAs: Interações Droga-Droga
Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.
Inibidor:
bloqueia a função da enzima CYP
P450
Inibitor
AUC
10
1 nl
DAA
DAAs: Interações Droga-Droga
Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.
Indutor:
ativa a função da enzima CYP
P450
10
1 nl
Indução
AUC
DAA
Vida real
Vida real
%
Gt 1 ainda “na vida real”: “o passar dos anos”
Silva GF et al, BJID 2007 ; Silva GF 2011 dados não publicados
%
n=129
Silva GF et al 2016
Mortalidade em 11 ± 3,2 meses: 6,9%
(F4 aguardando DAAs)
Perfil de pacientes CIRRÓTICOS com hepatite crônica C aguardando terapêutica com drogas antivirais de ação direta
em um Serviço Universitário.
214 F3/F4 => 129 F4
55 ±12 anos
Doenças Concomitantes
Pacientes em tratamento (12/2015 – 04/2016)
N=173
%
Drogas Concomitantes
Pacientes em tratamento (12/2015 – 04/2016)
N=173
Aldactone Furosemida Propranolol
Tramadol;
Paracetamol;
AINEs
Atenolol ; Captopril Enalapril ; Diltiazen
Diovan ; Selozok
Metiformina ; amaryl;
Glibenclamida ; glimepiril
; sitaglipitina; insulina
Ciclosporina;
Tacrolimus;
MMF
Sinvastatina;
Pravastatina;
Atorvastatina; Fibratos
Alendronato;
Risendronato
Marevan; Amiodarona;
Digoxina;
Anti-arrítmicos
Omeprazol ; Pantoprazol
Citalopran ; fluoxetina;
amitriptilina ; lexotan;
lorazepam : buspirona;
hidantal; carbamazepina;
naltrexone;
Drogas Concomitantes
Pacientes em tratamento (12/2015 – 04/2016)
N=173
Aldactone Furosemida Propranolol
Tramadol;
Paracetamol;
AINEs
Atenolol ; Captopril Enalapril ; Diltiazen
Diovan ; Selozok
Metiformina ; amaryl;
Glibenclamida ; glimepiril
; sitaglipitina; insulina
Ciclosporina;
Tacrolimus;
MMF
Sinvastatina;
Pravastatina;
Atorvastatina; Fibratos
Alendronato;
Risendronato
Marevan; Amiodarona;
Digoxina;
Anti-arrítmicos
Omeprazol ; Pantoprazol
Citalopran ; fluoxetina;
amitriptilina ; lexotan;
lorazepam : buspirona;
hidantal; carbamazepina;
naltrexone;
DAAs no Protocolo Clínico Brasileiro
PCDT / MS Brasil 2015
Daclatasvir
•NS5A
•Pangenotípico
Sofosbuvir
•NS5B Nucleotídeo
•Pangenotípico
Simeprevir
•Protease
•Genótipos 1 e 4
Simeprevir (SIM): metabolismo
SIM
Substrato absorção intestinal: P-gp
Distribuição hepática:
OATP Metabolismo
hepático:CYP3A
P-gp: transporter P- polyprotein
OATP: organic anion transporting polypeptide
CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014
Simeprevir (SIM): metabolismo
Hill L.IAS USA 2014
[SIM] EAs Prurido; Rash
Fotosensibilidade Bb elevadas
DDI com Inibidor CYP 3A
Simeprevir (SIM): metabolismo
Hill L.IAS USA 2014
[SIM]
Evitar DDI
Ingerir SIM
Estomago vazio
Sofosbuvir (SOF): metabolismo
Hill L.IAS USA 2014
SOF Desfosforilada Pró droga no figado
Análogo nucleosideo
trifosfato
renal
GS331007
Sofosbuvir (SOF): metabolismo
Hill L.IAS USA 2014
SOFOSBUVIR
Sem efeito:
Transportadores
de drogas CYP 450
Drogas
Induzem P-gp
[SOF]
P-gp: transporter P- polyprotein CYP: enzimas citocromo P450
Daclatasvir (DCV): metabolismo
Hill L.IAS USA 2014 P-gp: transporter P- polyprotein
CYP: enzimas citocromo P450
DCV
Metabolizado CYP3A4
Substrato P-gp Moderado
inibidor:
OATP1B1 e P-gp
Daclatasvir (DCV): metabolismo
Hill L.IAS USA 2014 CYP: enzimas citocromo P450
Indutor CYP3A
Inibitor CYP3A
[DCV}
[DCV}
Daclatasvir (DCV): DDI c/ ARV
Hill L.IAS USA 2014 CYP: enzimas citocromo P450
Indutor CYP3A:
EFAVIRENZ
Inibitor CYP3A:
RITONAVIR
[DCV}
[DCV}
DCV 30mg
DCV 90mg
3D: Mecanismo de ação
Lindenbach BD and Rice CM. Nature 2005:436;933−38.
3. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO/TARDIO
inibidor de NS5A de HCV
1. INIBIÇÃO PRECOCE inibidor de protease NS3/4A
de HCV
Ombitasvir
Paritaprevir RITONAVIR
Dasabuvir
Transporte e liberação Ligação do receptor de HCV
e endocitose
Fusão e desenvelopamento
(+) RNA
Montagem do Vírion
Replicação de RNA
INIBIDOR DE POLIMERASE Tradução e processamento
de poliproteína
INIBIDOR DE PROTEASE
1
3
2
NS5A: ESSENCIAL PARA A REPLICAÇÃO DE HCV, MONTAGEM E SAÍDA
2. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO inibidor de polimerase NS5B não nucleosídeo GOLGI
ER
ER
INIBIDOR DE NS5A
3D com RITONAVIR
RITONAVIR
Substrato P-gp;
CYPeA; CYPD6
Indutor: CYP1A2;
CP2C8; CYP2C9;
CYP2C19 Inibidor: P-gp;
CYP3A; CYP2D6;
MRP1; OATP; BCRP
DAAs e Antirretrovirais (ARV)
DAAs e Antirretrovirais (ARV)
DAAs e antiarrítmicos
DAAs e medicamentos ACV
DAAs e antidepressivos
DAAs e antidiabéticos
DAAs e hipolipemiantes
DAAs e contraceptivos
hormonais
DAAs e medicamentos do TGI
DAAs e analgésicos e AINE
DAAs e sedativos
DAAs e drogas ilícitas
Onde podemos consultar?
Liverpool HEP
iChart
Caso Clínico
• NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R
• Bx (2011): F3
• FS (2015): 11,8 Kpa
• EDA (2014): s/ VE
• US (01/2015): hepatopatia crônica / sem ascite / sem nódulos
• AP: DM e HAS
• Usa: enalapril / fenofibrato / rosuvastatina /
alopurinol / espironolactona / furosemida /
insulina / escitalopran
NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3
Droga Sem interações Potencial interação
Interação / trocar
Enalapril Fenofibrato Rosuvastatina Alopurinol
Espironolactona Furosemida
Insulina
Escitalopram
Hep Ichart
NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3
• EDA (3/10/15): VE de fino calibre
• US (5/10/15): sem ascite / sem nódulos
● 21/10/2015: inicio tratamento:
3D + RBV (1200mg/d)
Parâmetros Tw0 (21/10) Tw2 (4/11) Tw3 (11/11)
Hb 15,0 13,0
Plaq 122 K 162 K
Bt 0,6 0,5
Alb 4,1 4,5
Inr 1,12 1,11
U 60 60
Cr / TFG 2,58 / 48,02 2,75 / 45,06
CV (log) 6,1 1,18
NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3
9/11
-
