Antitrombóticos. Prof. Luiz Antonio Ranzeiro Bragança

(1)

Antitrombóticos

Agradecimento à Colaboração dos Monitores:

Maria Carolina Brandão ²⁰¹⁴

Fernando Pessuti ²⁰¹⁵Denis Range

l

²⁰¹⁶

Pedro Barreto e Vitória Fiorini ²⁰¹⁷ Prof. Luiz Antonio Ranzeiro Bragança

(2)

Classes de Drogas que serão apresentadas:

Antiplaquetários

^*

Anticoagulantes Parenterais Anticoagulantes orais

Novos anticoagulantes orais

Antitrombóticos

(3)

Introdução

O que é hemostasia?

Monitoria – Antitrombóticos

“Cessação da perda de sangue a partir de

um vaso lesado”

^Goodman

(4)

Introdução: Hemostasias primária, secundária e terceira fase

Protagonistas:

Plaquetas

Hemostasia primária Hemostasia

secundária

Fatores de coagulação

Terceira

^fase

Fatores fibrinolíticos

Essa divisão é didática.

São processos muito dinâmicos!

(5)

Hemostasia primária

Antiagregantes plaquetários

(6)

Hemostasia primária

Objetivo: Fazer uma contenção ao sangramento por meio do tampão plaquetário.

Gatilho: Contato com o colágeno (lesão endotelial)

Necessário: Número e Função adequados de plaquetas

Dividido em 3 fases:

Adesão

,

Ativação

e

Agregação

Exames laboratoriais para a hemostasia primária:

Tempo de sangramento

^e

hemograma completo

(contagem e volume plaquetário)

(7)

Hemostasia primária

1)

Adesão

: ligar a plaqueta ao colágeno do subendotélio

→ GP Ia/IIa – Colágeno (fraca)

→ GP Ib – Fator de von Willebrand – Colágeno (forte)

→ GP VI – Colágeno (fraca)

*ligações fracas ao colágeno podem ser rompidas pelo próprio fluxo circulatório

2)

Ativação

: plaqueta aderida degranula liberando diversos

conteúdos como ADP, TxA2, serotonina, fibrinogênio, fibronectina, fator de crescimento derivado das plaquetas etc. A plaqueta

ativada também muda sua CONFORMAÇÃO emitindo pseudópodos e expondo fosfolipídios (FP3)

GlicoProteínas receptores da plaqueta

TxA2 principal produto da COX1 envolvido na ativação da plaqueta

(8)

(9)

Hemostasia primária

Observe o esquema

3)

Agregação

:

Junção entre plaquetas por meio do GPIIb/IIIa – fibrinogênio – GPIIb/IIIa (pontes de fibrinogênio)

*IMPORTANTE: Apenas plaquetas ativadas podem ser agregadas.

O TxA2 e ADP fazem quimiotaxia e ativação de novas plaquetas

(10)

(11)

Hemostasia primária

• Vale a pena lembrar… e a COX2?

A COX2 tem como produto no endotélio a PgI2

(prostaciclina) que IMPEDE a agregação plaquetária.

Por isso, os AINES COX 2 seletivos (coxibes e outros…) aumentam o estado trombótico!

• Fazendo um link com as classes dos fármacos:

→ Atuam impedindo a ativação:

Inibidores da COX1 irreversíveis: reduzem a síntese de TxA2.

exemplo: AAS.

Dica: suspender 7 dias antes de cirurgias, pois é o tempo médio de vida da plaqueta.

AINES COX1 seletivos: mesmo mecanismo de ação reduzindo a síntese de

TxA2, contudo, os efeitos adversos de seu uso com esse propósito e o fato da ligação ser reversível os fazem não ser usados para essa finalidade.

Suspender 1 a 3 dias antes de cirurgia.

Quais ?

(12)

Hemostasia primária

→

impedindo a ativação:

Bloqueadores do receptor de ADP de forma

irreversível

(tienopirimidas): Ticlopidina (Ticlid®), Clopidogrel (Plavix®) e Prasugrel (Effient®).

Devem ser suspensos entre 5 – 7 dias da cirurgia

Bloqueadores do receptor de ADP de forma

reversível

(triazolopirimidinas): Ticagrelor (Brilinta®), Elinogrel e Cangrelor.

Devem ser suspensos 48h antes da cirurgia

→

impedindo a agregação propriamente dita (diretamente):

Antagonistas da GP IIb/IIIa (todas são por via EV): Abciximab (Reopro®), Tirofiban (Agrastat®) e Eptifibatide (Integrilin®)

(13)

Hemostasia secundária

Objetivo: formar uma rede de fibrina melhor fixando e estabilizando o tampão plaquetário

Gatilhos:

→ Via intrínseca: cargas negativas (contato com colágeno)

→ Via extrínseca: Tromboplastina (fator tissular/tecidual) Necessário: número adequado de fatores de coagulação normofuncionantes.

Organizada em via intrínseca, via extrínseca e via comum

Exames laboratoriais:

Via intrínseca:

TTPa

Via extrínseca:

TAP/INR

Os exames se iniciam com os gatilhos, seja adicionando o fator tecidual ou cargas negativas

(14)

Hemostasia secundária

3 7

2 10

9 12

11

8

5 13

(15)

Hemostasia

TTPa =

Tempo de Tromboplastina Parcial ativada

Avalia via INTRÍNSECA ( fator XII)

TP =

Tempo de protrombina

Avalia via exTRÍNSECA

*Obs: TAP = TP = PT = Tempo de protrombina = Tempo de ativação de protrombina

(16)

Hemostasia

O que é INR?

INR ou RNI é a Razão Normalizada Internacional.

É uma forma de padronizar os resultados do TAP para que, independente da marca do teste, terem o mesmo referencial.

*Obs: TAP = TP = PT = Tempo de protrombina =

Tempo de ativação de protrombina

(17)

Hemostasia secundária

Considerações

(perguntas e eventuais dúvidas):

• O Fator VIII circula ligado ao fator de Von Willebrand, sendo ativado na presença deste.

• Deficiências nas vias extrínseca ou intrínseca alargam respectivamente seus exames (TAP/INR ou PPTa)

• Se tiver deficiência na via comum? Alarga tanto TAP/INR quanto TTPa

• Se tiver deficiência do FvWB? Não ativa o fator VIII, e por consequência alarga a via que este pertence, a via intrínseca. Logo teríamos TTPa alargado com TAP/INR normais

*Obs: TAP = TP = PT = Tempo de protrombina = Tempo de ativação de protrombina

(18)

Hemostasia secundária

Fator Nome Síntese

I Fibrinogênio Fígado e SRE

II Protrombina Fígado

III Tromboplastina, fator tecidual/tissular Plaquetas e diversos tecidos

IV Cálcio Absorção intestinal e

reabsorção renal

V Pró-acelerina Fígado/estoque

plaquetário

VI Pró-fator V Fígado

VII Pró-convertina Fígado

VIII Fator anti-hemofílico A Fígado

FvWB Fator de von Willebrand Endotélio e plaquetas IX Fator anti-hemofílico B/Fator de

Christmas

Fígado

X Fator de Stuart Fígado

XI Fator anti-hemofílico C Fígado

XII Fator de Hageman Fígado

XIII Fator estabilizador da fibrina Fígado e megacariócitos

Observe como o

metabolismo hepático é fundamental para

praticamente todos os

fatores de coagulação^!

(19)

Hemostasia secundária

Agora que vimos a cascata da coagulação uma pergunta vem em mente: Se o fator IIa potencializa sua própria formação em looping e a conversão da fibrina, por que esse processo não ocorre de

forma descontrolada e todos os fatores são consumidos?

A resposta está nos freios fisiológicos para a coagulação, afinal, esse processo não pode ser desordenado e é aqui que entram os ANTICOAGULANTES ENDÓGENOS

→ Antitrombina III: inibe os fatores das vias intrínseca e comum (sobretudo Xa e IIa). Contudo não inibe bem o fator VIIa

→ Proteína C: degrada os fatores Va e VIIIa

→Proteína S: aumenta a atividade da ptn C Nós ptn C e S somos vit K dependentes

Relembrar: PgI2 e NO endoteliais impedem a ativação plaquetária

IMPORTANTE

(20)

Hemostasia secundária

Vamos ter uma visão geral no esquema como ficaríamos com as proteínas C e S

(21)

Hemostasia secundária

Heparinas e derivados: agem acelerando a atividade da antitrombina III (ATIII). São 3 representantes:

1) Heparina não fracionada (HNF):

aumenta a atividade da ATIII em cerca de 1000 vezes. Inibem os fatores da via intrínseca e extrínseca;

2) Heparina de baixo peso molecular (HBPM):

exemplo a Enoxaparina (Clexane®) e Dalteparina (Fragmin®) . Agem sobre a ATIII porém, por seu tamanho reduzido, inibem

preferencialmente o fator Xa;

3) Fondaparinux/Idraparinux:

Agem sobre a ATIII com tamanho muito reduzido inibindo apenas o fator Xa.

(22)

Hemostasia secundária

Cumarínicos

A Warfarina (Marevan® ou Coumadin®) é o principal representante dos anticoagulantes orais.

Agem inibindo a enzima gama-carboxilase que é necessária para a síntese dos fatores de coagulação vitamina K

dependentes (II, VII, IX, X, ptnC, ptnS).

(23)

Hemostasia secundária

• Fazendo um link com as classes dos fármacos:

Novos anticoagulantes orais:

1) Inibidores diretos do fator Xa: RivaroXabana e ApiXabana.

2) Inibidores diretos do fator IIa (trombina):

Dabigatrana, Ximelagatrana, Argatrobana, Bivalirudina, Lepirudina e Hirudina.

Os todos são para uso EV, menos a

Dabigatrana que é oral.

Monitorização:

Heparinas NF: TTPa

Warfarina: TAP/INR

(24)

Gatilho/Mecanismos: Trombina → Se liga ao tPA (ativador de plasminogênio tecidual) → Converte o plasminogênio ligado na rede de fibrina em plasmina → A plasmina degrada a rede de fibrina → Surgem os PDF (produtos da degradação da fibrina) como o D-Dímero

A terceira fase: fibrinólise

Objetivo: fazer a dissolução do trombo permitindo melhora da perfusão na área acometida (pode ser reperfusão)

Proteína C: aumenta a liberação endotelial de tPA Fármacos:

rtPA (ativador de plasminogênio tissular recombinante):

causa trombólise seletiva da rede de fibrina (ex: alteplase, tenecteplase e reteplase)

Estreptoquinase:

ativa tanto o plasminogênio sérico quanto o ligado à rede de fibrina. Grande risco de hipofibrinogenemia e sangramentos

(25)

Trombos “A”rteriais são usualmente trombos “B”rancos (A-B) Trombos “V”enosos são usualmente “V”ermelhos (V-V)

Os antiplaquetários têm grande eficácia na prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos arteriais (ex.: SCA) → Hemostasia primária (lesão endotelial).

Os anticoagulantes orais e parenterais têm grande eficácia na prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos venosos

→ Hemostasia secundária (estase e hipercoagulabilidade).

Trombos brancos x trombos vermelhos

Olha minha tríade aí, gente!

(26)

Antitrombóticos

Antiagregantes plaquetários

Heparinas (anticoagulantes parenterais) Anticoagulantes orais

Novos anticoagulantes orais

(27)

(28)

Antiagregantes plaquetários - Ácido Acetil Salicílico

Mecanismo de ação:

Inibe a COX-1, inibindo IRREVERSIVELMENTE a síntese de TXA2 e, portanto, a ativação plaquetária.

Efeito dura por toda a vida plaquetária (7 a 10 dias) Posologia: antiagregante: geralmente, 100 mg/dia Efeitos colaterais:

1. Reações de hipersensibilidade 2. Sangramento gastrointestinal 3. Redução da filtração glomerular

(29)

Clopidogrel

(30)

Clopidogrel

(31)

Clopidogrel

(32)

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/

DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190787.htm

Não usar com o

clopidogrel: Fluconazol;

Fluoxetina; (es)Omeprazol

Pode usar com o clopidogrel (famo)Ranitidina

(deslanz)Panto-prazol

(33)

Prasugrel

Droga semelhante ao clopidogrel;

Disponível em comprimidos de 5mg e 10mg;

Utilizada na SCA com ataque de 60mg + manutenção e 10mg (<75 anos) e 5mg (>75 anos)

(34)

Ticlopidina

(35)

Ampla metabolização hepática;

Excreção renal e pelas fezes;

Por ser irreversível apenas plaquetas novas (7-10 dias) estarão normofuncionantes.

ATENÇÃO COM OS EFEITOS ADVERSOS:

 Náuseas, dispepsia e diarreia (20%);

 Hemorragia (5%);

 Leucopenia (1%);

 Neutropenia, agranulocitose e PTT

Monitorize o hemograma do paciente, principalmente nos primeiros 3 meses!

Ticlopidina

(36)

Custo

(37)

Custo

(38)

Custo

(39)

Inibidores da Glicoproteína IIB/IIIA

(40)

todas são pora uso parenteral

*

Abciximabe

(Reopro®) → Anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor da glicoproteína IIB/IIIA

*

Tirofiban

(Agrastat®) e

Eptifibatide

(Integrilin®)

→ Competem com o fibrinogênio pela ligação à glicoproteína IIB/IIIA

Usados, fundamentalmente, na SCA → No IAMST nos submetidos a trombólise ou angioplastia / Tripla

antiagregação → Com tirofiban ou eptifibatide.

Os receptores da glicoproteína IIB/IIIA favorecem a agregação plaquetária (pontes entre as plaquetas através de fibrina)

Inibidores da Glicoproteína IIB/IIIA

(41)

Os principais antiplaquetários serão discutidos, vamos relembrar suas possibilidades de ação na hemostasia primária:

(42)

Antitrombóticos

Antiagregantes plaquetários

Heparinas (anticoagulantes parenterais) Anticoagulantes orais

Novos anticoagulantes orais

(43)

Introdução: Quem são as Heparinas?

(44)

Quem são as Heparinas?

(45)

Mecanismo de Ação

lembrando as diferenças da HNF, HBPM e Fondaparinux HNF: grande, inibe via intrínseca e comum

HBPM: pequena, inibe preferencialmente o fator Xa Fondaparinux: muito pequena, inibe apenas o fator Xa

O termo potencialização (aceleração) seria mais adequado do que ativação

(46)

Hemostasia Secundária

HNF: inibe via intrínseca e comum

-HBPM: inibe preferencialmente Xa

(47)

(48)

Farmacocinética - Heparina não fracionada (HNF)

HNF: EV: bolus + infusão contínua. via SC: bolus IV + adm SC.

Não é indicado que se faça por via IM.

HBPM: administração SC

(49)

HBPM

Enoxaparina: Única HBPM disponível no mercado nacional

(50)

Vantagens da HBPM em relação à HNF

(51)

 A meia-vida maior da HBPM (intervalos de 12h);

 A meia-vida da HNF é menor (intervalos de 6h);

 A HNF é neutralizada com mais eficácia do que a HBPM com o sulfato de protamina.

LOGO: Nos pacientes hemodinamicamente mais instáveis e com maior risco de sangramento → UTILIZAR HNF

Quando se utilizar HNF ao invés de HBPM?

A protamina forma complexos irreversíveis com a heparina o

que a inativa.

(52)

*

Disfunção renal

(o uso de HBPM está bem documentado nos pacientes entre 40-120kg e com ClCr>

30mL/min; nos pacientes com ClCr < 30 → monitorar);

*

Obesidade mórbida

(Peso > 120kg);

*

Baixo peso

(Peso < 40kg);

*

Gestantes

Quando monitorar os níveis de HBPM?

(53)

- Monitorar a atividade anti-Xa

Como monitorar os níveis de HBPM?

As HBPM promovem maior inibição do fator Xa do que do fator IIa

As HNF promovem inibição equiparável dos fatores Xa e IIa

ATENÇÃO!!!

Para monitorar HNF → VERIFIQUE O TTPa

Para monitorar HBPM → VERIFIQUE O ANTI - Xa ATIVIDADE

(54)

- Atenção para sangramentos nos idosos e DRC;

- Heparinas são de origem animal → Hipersensibilidade;

- Forte associação com osteoporose → Atenção para o uso prolongado / Efeito mineralocorticoide;

- GRANDE ATENÇÃO PARA A TROMBOCITOPENIA!!!

Segurança

(55)

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (HIT) ou SÍNDROME DO TROMBO BRANCO

-Mecanismo imunomediado → Anticorpos contra o complexo Heparina – Fator IV plaquetário (presente na superfície externa das plaquetas);

-Há intensa agregação e destruição plaquetárias;

-Ocorre lesão endotelial e ativação da cascata de coagulação (hipercoagulabilidade)

CONSEQUÊNCIA: EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS E ARTERIAIS!

Segurança e Efeitos Adversos

(56)

-Monitore as plaquetas do paciente em uso de heparinas → Plaquetopenia por volta do 5º dia é o grande sinal;

-Suspenda heparina se < 100.000 ou queda > 50% do valor basal;

-Pode-se utilizar outros anticoagulantes ou Compressão pneumática dos MMII (se profilaxia de TVP);

-Após desenvolvimento de HIT, está contraindicado qualquer tipo de heparina (HNF e HBPM);

Segurança e Efeitos Adversos

O QUE FAZER APÓS HIT?

(57)

Quando contraindicar o uso de heparinas?

-HIT prévio;

-Hipersensibilidade ao fármaco;

-Sangramento ativo;

-Hemofilia;

-Trombocitopenia significativa (<100.000);

-Situações com grande risco de sangramento (ex.: crise hipertensiva → AVEh)

E se houver deficiência de antitrombina III? → Resistência às heparinas (pesquisar causas de trombofilia)

Segurança e Efeitos Adversos

(58)

Uso em Gestantes

Segurança estabelecida no 2º trimestre de gestação;

Avaliar Risco x Benefício nos 1º e 3º trimestres → Não está bem estabelecido na literatura;

Não foi verificado efeito teratogênico;

É o grande anticoagulante a se usar na gestante.

Segurança e Efeitos Adversos

(59)

TVP/TEP

*Enoxaparina (SC): 1mg/kg 12/12h (Se ClCr < 30, fazer 1mg/kg 24/24h)

*HNF (EV): Bolus de 80UI/kg + manutenção de 18UI/kg/h (245mL de SG5% + 5mL de Heparina 5000UI/mL → Manter PTT 1,5-2,5x o valor normal em segundos

Profilaxia de TVP/TEP

*Enoxaparina 40mg 24/24h se ClCr > 30 (Se ClCr < 30 → Fazer 20mg 24/24h

Principais usos clínicos e manejo

(60)

Custo

(61)

-Droga sintética derivada das heparinas;

-Interage com a antitrombina III, inativando apenas o fator Xa;

-Eficácia semelhante às heparinas no TEP;

-Funcionam como alternativa na presença de HIT;

-Seu uso é SC e também não é necessária monitorização de PTT (assim como na HBPM);

-Deve-se atentar para os D^oentes R^enais C^rônicos → Excreção renal;

-Não há antídoto contra a droga

Fondaparinux

(62)

Antitrombóticos

Antiagregantes plaquetários

Heparinas (anticoagulantes parenterais) Anticoagulantes orais

Novos anticoagulantes orais

(63)

Anticoagulantes Orais :

Warfarina

O mais usado, devido ao custo!

(64)

Borlina LP et al. Uso de anticoagulantes orais em PA. J Vasc Bras 2010, Vol. 9, Nº 2

(65)

Varfarina – Fatos históricos

O anticoagulante oral mais utilizado em todo o mundo.

1948: Lançada no mercado como raticida potente.

Utilizada pelo

^{chefe da}

Polícia Secreta Soviética

^para

envenenar Josef Stalin que faleceu de hemorragia cerebral.

1951: Um recruta da marinha americana tentou, sem sucesso, o suicídio com 567 mg de varfarina. A sua

surpreendente recuperação induziu o desenvolvimento de estudos sobre as propriedades anticoagulantes.

1954: Aprovada para uso humano pela FDA. Nesse mesmo ano, o Presidente dos EUA Dwight Eisenhower , foi

tratado com varfarina depois de um IAM.

Rev Port Cardiol 2008; 27: 531-44

(66)

Mecanismo de Ação

(67)

Mecanismo de Ação

(68)

Farmacocinética

O início de ação do warfarin depende da ½ vida dos fatores de coagulação que a droga inibe: 6, 24, 40 e 60h, respectivamente, para VII, IX, X e II;

O início de ação ocorre em cerca de 24h, mas o pico de atividade em 72-96h;

A ½ vida das proteínas S e C é curta... CUIDADO!!!

Sempre manter heparina com uso concomitante de

warfarin por pelo menos 5 dias.

O uso isolado pode levar a fenômenos tromboembólicos venosos...

(69)

Varfarina - Farmacocinética

Passa a barreira placentária e minimamente para o leite materno

Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

(70)

Farmacocinética

-Absorção intestinal -> uso exclusivo por VO;

-Ampla ligação às proteínas plasmáticas (95-99%);

-Metabolização hepática ampla (Cp450);

-Excreções renal e biliar dos metabólitos.

CUIDADO!!!

WARFARINA TEM MUITAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS...

E É UM FÁRMACO CUJO PRINCIPAL EFEITO ADVERSO É O SANGRAMENTO!

(71)

Farmacocinética

(72)

Interações Medicamentosas

*Falar sobre o caso da enfermaria

(73)

Segurança e Efeitos Adversos

Atravessa a placenta e pode causar distúrbios hemorrágicos no feto → warfarina é reconhecidamente teratogênico... Não deve ser utilizado na gestação!

(74)

Segurança e Efeitos Adversos

Necrose cutânea induzida por warfarina:

*Tende a ocorrer nos primeiros 5 dias de tratamento (antes da otimização);

*Os mais susceptíveis são os heterozigotos para proteína S (paciente já com predisposição para eventos trombóticos).

MAS, ATENÇÃO!

O PRINCIPAL EFEITO ADVERSO é o

SANGRAMENTO!!!

Fatores de risco para sangramento com wafarina:

(75)

Segurança e Efeitos Adversos - Contraindicações

(76)

Usos clínicos, controle analítico e doses

usa-se warfarina quando se necessita

de anticoagulação a longo prazo...

(77)

Usos clínicos, controle analítico e doses

-A posologia de warfarin deve ser individualizada...

-Geralmente, iniciar com doses de 2,5-5mg/dia ;

-Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores;

-Pacientes desnutridos de doses menores... Tendência de deficiência de vitamina K;

-O ajuste deve ser feito com o

INR → AVALIA A VIA EXTRÍNSECA!!!

(78)

Hemostasia secundária

• Fazendo um link com as classes dos fármacos:

Por que usamos o INR como parâmetro para ajuste da Warfarina se o fator VII é da via extrínseca e o fator IX da via intrínseca?

A resposta é simples, pois dentre os fatores II, VII, IX e X o fator VII é o que possui a menor meia-vida,

logo é o primeiro a ser depletado e o TAP/INR é

mais precocemente alargado que o TTPa. O mesmo

ocorre na insuficiência hepática. Por isso, o TAP/INR

alarga antes do TTPa.

(79)

INR entre 2-3;

O uso deve ser concomitante com heparinas por 4-5 dias;

Após 2 medições de INR entre 2-3 → pode-se suspender a heparina.

QUAL A FAIXA TERAPÊUTICA BUSCAMOS ALCANÇAR?

Usos clínicos, controle analítico e doses

QUAL o ANTÍDOTO em caso de intoxicação?

 vitamina K

(Kanakion®).

 Se sangramento for intenso acrescenta-se plasma fresco congelado.

Obs.

 Pode ser necessário repetir a transfusão (os fatores transfundidos, em particular o VII, sofrem depuração da circulação + rápida que a

varfarina.

(80)

Custo

(81)

Antitrombóticos

Antiagregantes plaquetários

Heparinas (anticoagulantes parenterais) Anticoagulantes orais

Novos anticoagulantes orais

(82)

Novos anticoagulantes orais

Os mais usados:

Apixabana (Eliquis®)

Dabigatrana (Pradaxa®) Rivaroxabana (Xarelto®)

(83)

Novos anticoagulantes orais:

1) Inibidores diretos do fator Xa: RivaroXabana e ApiXabana.

2) Inibidores diretos do fator IIa (trombina):

Dabigatrana, Ximelagatrana, Argatrobana, Bivalirudina, Lepirudina e Hirudina.

Os todos são para uso EV, menos a

Dabigatrana que é oral.

(84)

Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?

Warfarina é uma droga de difícil manejo (início de ação tardio; monitorização do INR);

A HBPM é parenteral (via SC);

Os novos anticoagulantes orais entraram no contexto de alternativas às drogas até então existentes...

Drogas aprovadas pela ANVISA, no Brasil: Apixabana (Eliquis®); Dabigatrana (Pradaxa®) e Rivaroxabana (Xarelto®)

(85)

Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?

-São drogas de início de ação rápido;

-Sem necessidade de monitorização laboratorial;

-Sem interações alimentares;

-Antídotos para situações de sangramento não estão ainda bem estabelecidas na literatura;

-O ajuste de dose em hepatopatas e/ou DRC é necessário com algumas drogas.

(86)

Introdução: Por que novos anticoagulantes orais?

-Há pouco tempo, eram drogas de uso restrito para prevenção de TVP/TEP em cirurgias ortopédicas;

-Seus usos clínicos se expandiram nos últimos anos... Hoje, uso mais amplo;

-Em lactantes, gestantes e < 18 anos, a literatura ainda não demonstrou segurança para se indicar o uso.

(87)

Novos anticoagulantes orais - Mecanismo de ação

Fonte: Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(1):68-77

(88)

Mecanismo de Ação

São drogas que promovem inibição direta aos fatores de coagulação;

Atente que as heparinas agem de forma indireta e o warfarin age inibindo múltiplos fatores...

Xa

Rivaroxabana e Apixabana inibem o Fator Xa;

Dabigatrana inibe o fator IIa

(89)

Apixabana

Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares não é bem estabelecido...

(90)

Apixabana

Não é necessário ajuste de dose nos pacientes com DRC leve a moderada...

Com ClCr < 15 -> experiência não bem estabelecida na literatura;

Apixabana não é recomendada em paciente com insuficiência hepática grave, risco de sangramento ou com doença hepatobiliar ativa.

(91)

Apixabana

Apresentação em comprimidos e 2,5 e 5mg;

Uso: 2,5-5mg 12/12h

Não usar em < 18 anos, gestantes e lactantes.

(92)

Dabigatrana

(93)

Dabigatrana

Grande atenção com o ClCr do paciente!

Atenção com os DRC...

(94)

Dabigatrana

(95)

Rivaroxabana

(96)

Rivaroxabana

Atenção com os pacientes com DRC e hepatopatas... Mesmas observações de Apixabana (ambos inibidores de Xa)

(97)

Rivaroxabana

(98)

Rivaroxabana

Disponível em comprimidos de 10mg

(99)

Sangramento com antitrombóticos: Como proceder?

SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DOS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS: O QUE FAZER?

Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Charles V. Pollack, Jr., M.D. et al. – New England Journal of Medicine – August 2015 – http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000

Idarucizumab foi a primeira droga a ser aprovada pelo FDA (Praxbind) para reversão dos efeitos anticoagulantes de dabigatrana (Pradaxa) - 2015;

Idarucizumab é um anticorpo monoclonal, que se liga diretamente a dabigatrana, impedindo seu efeito.

(100)

Reversão de anticoagulação

(101)

Aos futuros colegas, desejo que possam conciliar a realização pessoal com a boa prática profissional e ética! Felicidades!

(102)

Bibliografia

1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;

2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;

3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.

4. Penildon Silva, Farmacologia, 2012

(103)

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1. CYRILLO CAVALHEIRO FILHO. DALTON DE ALENCAR FISCHER CHAMONE. RA RACHED.

FRANCISCO HUMBERTO MAFFEI. HEPARINAS – MOMENTO ATUAL. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(6): 471-86.

2. Lorenço e col. Avaliação de pacientes em uso de anticoagulantes orais. Arq Bras Cardiol, volume 68 (nº 5), 353-356, 1997.

3. Marques MA Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras. 2013 Jul.-Set.; 12(3):185- 186.

4. P. Marques da Silva. Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacológica. Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I):6-16.

5. Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários. 2006.

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7. NATÁLIA ANTÓNIO, et al. Controvérsias na Anticoagulação Oral: Continuar ou Interromper os Anticoagulantes Orais durante a Intervenção Estomatológica? Rev Port Cardiol. Vol. 27 Abril 08 / April 08.

8. Maciel R. Heparina de baixo peso molecular no tratamento da tromboembolia pulmonar. J Pneum 28(3) – mai-jun de 2002.

9. http://www.hospitalsiriolibanes.org.br–Diretrizes Assistenciais.