Protocolos de dessensibilização em transplantação renal

Protocolos de dessensibilização

em transplantação renal

Rui Alves

Unidade de Transplantação Renal e Serviço de

Nefrologia do CHUCoimbra

1 - Protocolos de dessensibilização na

incompatibilidade HLA

2 - Protocolos de dessensibilização na

incompatibilidade ABO

• “O crossmatch pós-transplante (CMX) com linfócitos do

dador passa a fazer parte da abordagem na prática”;

• “O crossmatch positivo é uma contraindicação para

transplante”;

• “O aperfeiçoamento da técnica de crossmatch aumenta a

probabilidade de sucesso, mas relega um grande número

de receptores, para listas de espera de longa duração.

Tempo de espera para Transplante Renal

• Nos EUA 30% dos doentes em lista de espera estão sensibilizados

(transfusões,gravidez,transplante)

• Cerca de 16% estão hipersensibilizados(PRA>80%)

– Somente 6,5% dos hipersensibilizados são transplantados anualmente

Algumas questões imediatas na

sensibilização HLA

• Está presente algum anticorpo específico do dador ?

• Quais são as especificidades desse anticorpo ?

• Qual é o título do anticorpo presente ?

• Esse título é suficiente para causar rejeição humoral

aguda ?

• O que é necessário fazer para eliminar esse anticorpo ?

• Esse anticorpo desaparece depois do tratamento ?

• Esse anticorpo pode voltar a ser detectado depois do

transplante ?

• Como detectar a sensibilização e como a

• Pesquisar Sensibilização do receptor (det. de PRA)

– CDC

– ELISA

– Citometria de fluxo

• “Luminex”(multiplexed particle-based flow cytometric)

• Pesquisar a existência de anticorpos pré-formados

com a especificidade para o potencial dador (CXM)

– CDC

• Amos-modified CDC (eliminação de Acs irrelevantes) • AHG – modified CDC (para aumentar a sensibilidade)

– Citometria de fluxo (

– ELISA

• Utilização pós-transplante para detecção de Acs dador específicos (não deve ser usado como teste pré-transplante)

DEPOIS DO DADOR IDENTIFICADO

Contra-indicações para TR

Avaliação do risco para RMA

• Um teste CDC ou AHG-CDC positivo está associado a um elevado risco de rejeição mediada por anticorpos (RMA);

• Um teste CDC positivo é uma contra-indicação para transplante, excepto se os anticorpos dador-específicos puderem ser reduzidos;

• Um crossmatch positivo por citometria de fluxo ou um “histórico” positivo por CDC ou AHG-CDC está associado a um risco intermédio para RMA

(reforçar imunossupressão);

• Existe baixo risco nos doentes quando o crossmatch é negativo nos soros recente e “histórico” por citometria de fluxo ou por CDC-AHG (adoptar imunossupressão convencional).

*Takemoto SK et al. Am J Transplant 2004; 4:1033

 21 estudos (centro único e retrospectivos) entre 2000 e 2010 – 725 doentes (c/Ac.HLA esp.)  Sobrevivência do doente aos 2 anos – 95%; Sobrevivência do enxerto - 86%

 Rejeição Aguda – 36% (Rejeição Aguda mediada por Acs. (RMA) – 28%)

Low Dose IVIg

Eculizumab

(antiC5a)

Bortezomib

Johnston O, 2010

Protocolos de dessensibilização

Johnston O, 2010

• Protocolos com IgIV em alta dose

• Protocolos combinando Plasmaferese com IgIV em

• 211 doentes HLA-sensibilizados; Tx com dador vivo

• Plasmaferese seguida de baixa dose de IgGIV (100mg/kg)

– Plasmaferese : 4 sessões antes e 5 após transplante

• Indução – Timog. (1,5mg/Kg) 5 dias ou daclizumab (2- 1 mg/Kg)

em 5 administrações (quinzenal)

80,6%

30,5% 49,1%

• Comparação da IgIV em alta dose com a

• A IgIV em alta dose, e isolada, permitiu diminuir a actividade dos autoanticorpos em todos os doentes mas só 38% atingiram um crossmatch negativo;

• Com plasmaferese e IgIV baixa dose foi atingido um crossmatch negativo em 84% doentes, e em 88% no grupo com plasmaferese e monitorização; • Mesmo com crossmatch negativo a incidência de rejeição atingiu 80% no

grupo só com IgIV; 37% com plasmaferese, e 29% no grupo com plasmaferese e monitorização;

• Múltiplas plasmafereses conduzem a uma dessensibilização mais

reprodutível, com menor incidência de rejeição humoral do que uma dose única dose de IgIV, mas nenhum regime foi completamente eficaz na

• Protocolos de dessensibilização na

• Jan. 89 a Dez. 2001 –

494 doentes

Efeitos secundários da dessensibilização (2 a 5 anos)

• IgIV – cefaleias, arrepios, náuseas, artralgias, dor lombar

– IRA, eventos trombóticos: EAM, TVP, AVC; Anemia hemolítica auto-imune; meningite asséptica (raro)

• Prevalência não superior em relação à média dos outros transplantes

• Plasmaferese – anafilaxia (raro), hipotensão, exantema, cefaleia,

taquicardia, prurido

• Infecção (doença)

• Incidência de doença viral ou bacteriana não superior ao grupo controlo (n=902)

• CMV (0 – 15%), BKV nefropatia (0-8%), Epstein-Barr, parvovírus B19

• Com Rituximab mais infecções fúngicas (17%)

• D. Malignas - 0

Kamar et al. Am J Transplant 2010; 10: 89-98 Vo AA ey al. Transplantation 2010; 89: 1095-1102 Alkalin E et al. J Am Soc Nephrol 2008; 3:1160-1167

• Eculizumab – Inibição da formação do complexo de

ataque da membrana (C5b-C9)

– Tratamento ou prevenção da RMA grave

– Adicionado a protocolo de dessensibilização em 16

doentes com crossmatch positivo (seguimento:1-17

meses)

– Administração à data do tx e depois semanalmente

durante 4 semanas

• 1 doente desenvolveu RMA(6%) e seis doentes (37%) desenvolveram RMA crónica (3,8 meses após Tx)

Cornell LD et al. Am J Transplant 2010; 10(supl4): 125

Aspectos económicos

• Custo anual TxR (S/complicações) – 17.000 dólares

• IvIg+Rituximab

– Custo do transplante + 21000 dólares

– + 5 sessões de PF = + 10.000 dólares

– Se RHAguda (30%) = + 31.000 dólares

• Doente em diálise = 70.000 dólares/ano

– Bortezomibe (2mg/ciclo)= 5500 dólares (x4)

– Eculizumab (600mg) = 8500 dólares (x4)

Jordan et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3256-3262 Kamar et al. Am J Transplant 2010; 10: 89-98

Conclusões

• Incompatibilidade HLA

– Nos protocolos de dessensibilização o objectivo principal é um

crossmatch negativo. Mesmo um crossmatch com título baixo de Acs. anti-HLA aumenta o risco de perda de enxerto e requere a

intensificação do tratamento pós-transplante;

– Na dessensibilização com título de Acs >32 o crossmatch negativo é difícil de atingir e tem elevado risco de perda de enxerto;

– Os protocolos com alta dose única de IgIV podem ser úteis nos

doentes com baixo título de Acs (1:4), e a optimização da terapêutica permite uma baixa incidência de RMA;

– A plasmaferese com baixa dose de IgIV é mais eficaz do que a alta

dose única de IgIV na indução de um crossmatch negativo nos doentes com títulos moderados de Acs (1:8 ou 1:16).

– Se dador-vivo considerar PF+IgIV+RTX; se dador cadáver considerar IgIV +RTX ; Indução com Timog./anti-CD25 Tac+MMF+Pred.

Conclusões

• Incompatibilidade ABO

– Os dois principais métodos utilizados para reduzir o título

de Acs ABO são a plasmaferese e a imunoadsorção com o

objectivo de reduzir o título de Acs. para valores <1:8 -

< 1:32 (ideal, pelo menos, <1:16);

• Esplenectomia - grupos japoneses (risco infecção – EUA não utiliza).

– Em associação, foi também estudada a IgIV em alta dose e

a IgIV em baixa dose combinada com plasmaferese;

– A utilização adicional de Rituximab teve o objectivo de

induzir uma esplenectomia farmacológica, evitando a

esplenectomia cirúrgica;

Conclusões

• Não se sabe ainda qual a estratégia mais eficaz em termos

de custo-eficácia;

• É necessária mais experiência e MUITO DINHEIRO para

aplicar em investigação !

• Os doentes (e dadores) devem ser sempre informados do

elevado risco de rejeição com perda de enxerto e da

inerteza da eficácia com qualquer dos protocolos;

• Considerar sempre, e em primeiro lugar, o programa de

doação cruzada

(evita a necessidade de dessensibilização e

proporciona um rim de dador-vivo).