Reprodução Humana
Assistida
2011/2012
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Fisiologia da Reprodução Humana
Acção das Hormonas Sexuais
Hormonas esteróides – classe de lípidos derivados do colesterol. Hormonas cujos receptores são intracelulares, ou seja, dentro das membranas citoplasmáticas. Como são lipossolúveis, atravessam facilmente as membranas citoplasmáticas e percorrem o sangue ligados a proteínas.
Hipófise Anterior / Adeno-Hipófise e as Hormonas Sexuais
A hipófise, que possui origem epitelial, situa-se numa cavidade óssea abaixo do hipotálamo, e é controlada por neurohormonas produzidas pelas células neurohormonais do hipotálamo (sistema hipotálamo-hipofisário).
Fisicamente, a hipófise e o hipotálamo estão ligados pelo infundibulum.
A produção de hormonas sexuais, pela hipófise anterior, é feita sob controlo muito apertado, nomeadamente de hormonas libertadas pela hipófise (FSH e LH) que também controlam o processo reprodutivo (ovulação, espermatogénese e desenvolvimento folicular). Isto tudo controlado por neurohormonas do hipotálamo (factores libertadores das gonadotrofinas).
Hormonas gonadotróficas / gonadótrofina – as gonadotrofinas são controladas pela hormona libertadora das gonadotrofinas (GnRH), produzida pelo hipotálamo, que apesar de ser apenas de um tipo, vai estimular a libertação de dois tipos de gonadotrofinas diferentes:
Hormona folículo-estimulante (FSH) – estimula as gónadas, controlando a gametogénese;
Hormona luteinizante (LH) – estimula a produção de testosterona (homem), estradiol e progesterona (mulher).
Prolactina – responsável pelo desenvolvimento e crescimento dos alvéolos mamários durante a gravidez e pela produção de leite durante a amamentação. A prolactina é controlada pela hormona inibidora da prolactina / dopamina (DA) e pela hormona libertadora da prolactina (PRH), produzidas pelo hipotálamo.
As hormonas do hipotálamo (neurohormonas) são neurónios, assim, são produzidas pelo corpo celular e chegam ao fim do axónio. O sistema capilar do hipotálamo agrega-se e depois ramifica de novo numa rede capilar na hipófise. Como existe uma saída neste ponto, a diluição das hormonas é impedida.
Hormonas libertadoras - hormona libertadora das gonadotrofinas (GnRH) e hormona libertadora da prolactina (PRH).
Hormonas inibidoras - hormona inibidora da prolactina (PIH) / dopamina (DA).
A placenta é uma glândula endócrina temporária, importante na altura da gravidez, pois produz a hormona gonadotrofina coriónica humana, estimula o corpo amarelo / lúteo e a produção de progesterona.
As gónadas estão continuamente a produzir hormonas sexuais: testosterona, estrogénios (estradiol) e progesterona.
A prolactina não é uma gonadotrofina porque não induz a produção de outras hormonas (ela própria já é uma hormona final).
H O R MO N A S P R O DU ZIDA S P EL A H IP Ó FIS E A N TE R IO R H O R MO N A S SE XUA IS H IP O FIO TR Ó FICA S
2 Em situações normais (homem, mulheres não grávidas e/ou que não amamentam) há uma maior produção da hormona inibidora da prolactina. Quando há défice nesta hormona, a prolactina vai aumentar o que pode levar a problemas de fertilidade.
As hormonas são produzidas e percorrem todo o corpo, no entanto só reagem e surtem efeito quando chegam às células-alvo respectivas.
Hormonas e Reprodução Humana
A reprodução humana é controlada, principalmente, por hormonas: hormona + célula com receptores para hormonas, que levam à indução da mensagem na célula.
Existem 3 tipos diferentes de hormonas:
Proteicas (a maioria) – o receptor para a hormona está na membrana celular. Derivadas da tirosina – o receptor para a hormona está no interior da célula. Esteróides (grupo de lípidos) – o núcleo base é o colesterol, pelo que
atravessam facilmente as membranas celulares.
Aparelho Reprodutor e Hormonas
As gonadotrofinas induzem a produção de hormonas esteróides e de inibina (uma protéina e não uma hormona esteróide) que é importante no controlo das hormonas sexuais.
Gonadotrofinas – promovem o desenvolvimento de gâmetas e o estímulo de produção de hormonas pelas gónadas.
Feminino Masculino
FSH Actua no folículo em desenvolvimento (produção de estrogénios e estimula o crescimento folicular)
Actua nas células de sertoli (suporte, manutenção, controlo da espermatogénese)
LH Actua no corpo lúteo (produção de progesterona, reinicia a meiose e rompe o folículo) Actua nas células de Leidig (produção de testosterona)
Gonadotrofina coriónica humana – semelhante e com efeitos idênticos à LH. Produzida durante a gravidez. É utilizada na reprodução assistida por ser mais fácil de obter que a LH.
Androgénios produzidos pela supra-renal – não são testosterona. Na mulher, são responsáveis pelo aparecimento de pêlos púbicos. Estes têm a capacidade de ser convertidos em estrogénios (diferentes dos produzidos nos ovários) que vão inibir o hipotálamo. Podem ser responsáveis por problemas de fertilidade.
GÓNADAS HIPÓFISE ANTERIOR
HIPOTÁLAMO GnRh (Factor Libertador das
Gonadotrofinas) Gonadotrofinas (FSH ; LH) Androgénios Estrogénios Progesterona Inibina Dopamina
(Factor Inibidor da Prolactina) Factor Libertador da Prolactina
Prolactina TROFOBLASTO / PLACENTA hCG (Gonadotrofina Coriónica Humana) SUPRARENAL Androgénios
LOCAIS EXTRAGLANDULARES (tecido adiposo - exemplo)
Conversão de Androgénios em Estrogénios
3 Factor libertador das gonadotrofinas – não é produzido de forma contínua, mas por pulsos. Se for administrado continuamente leva à inibição do hipotálamo pois os receptores ficam todos ocupados.
Hormonas Esteróides
A LH é sempre necessária em valores basais pois é esta hormona que tem a capacidade de converter o colesterol em androstenediona, nas células da teca. Esta androstenediona, como se encontra em pequenas quantidades, não sai nem é lançada no sangue, pois difunde-se imediatamente para as células da granulosa, onde são convertidos em estradiol.
Androgénios – testosterona, androstenediona, dehidroepiandrosterona e dihidrotestosterona. A dehidroepiandrosterona e a androstenediona são os androgénios produzidos pela supra-renal, e assim são as mais fracas.
Estrogénios – estradiol, estrona, estriol. O estradiol é semelhante à testosterona e é produzido pelos ovários. O estriol é um estrogénio produzido pela placenta, durante a gravidez.
Testículo:
Androgénios – testosterona.
Pequenas quantidades de estrogénios – estradiol. Inibina – proteína.
Ovário:
Estrogénios – estradiol (folículo). Progesterona – corpo amarelo.
Pequenas quantidades de androgénios – testosterona. Inibina – proteína.
Anatomia do Aparelho Reprodutor Feminino
Gónadas – ovários. Na realidade as gónadas não produzem um verdadeiro gâmeta (Profase I Oócito I Metafase II Oócito II (fecundação) Gâmeta).
Estruturas acessórias – trompa de Falópio, útero e vagina. Genitália externa – clitóris, lábio maiores e lábios menores. Os ovários são os produtores de “gâmetas” e hormonas.
Colesterol Pregnenolona Dehidroepiandrosterona (DHEA) Progesterona Androstenediona Testosterona Dehidrotestosterona (DHT) Estrona Estradiol Estriol
4 Oviduto / Trompa de Falópio – tubo aberto em forma de funil, com projecções para o ovário mas que não está ligado a ele, no entanto constitui um sistema suficientemente eficiente para a captura do oócito, na maior parte dos casos. Serve para deter o oócito e como via de subida dos espermatozóides pois é o local de fecundação que, caso ocorra, ainda serve para conduzir a mórula até ao útero.
Útero – estrutura com forma de pêra, com uma zona terminal (colo) que se projecta para a vagina. Serve para implantar o blastocisto, caso haja fecundação.
Vagina – tubo fibro-muscular que é importante para a saída do bebé e entrada de espermatozóides. É, assim, a ligação com o exterior.
Ovário
Ovário – estrutura pequena (4 cm) com epitélio cúbico simples (epitélio germinativo) a rodear, seguido de uma camada de tecido conjuntivo denso, antes do córtex (mais exterior) e da medula (mais interior). Este epitélio germinativo não está relacionado com as células germinativas.
Um folículo é formado pelo oócito e uma ou várias camadas de células estritamente associadas. O grau de desenvolvimento dos folículos é muito variado e depende de muitos factores (idade, ciclo, …).
Folículos primordiais – oócito parado em Profase I. Possui uma única camada de células pavimentosas achatadas a rodear o óocito. Estes folículos, ao 5º mês de gestação, já estão todos formados (mitoses e meioses respectivas já ocorreram) e rodeados por estroma.
Folículo primário – oócito continua parado em Profase I e está rodeado por uma camada de células cúbicas (a camada aumenta em espessura). Inicia-se a segregação de uma glicoproteína (zona pelúcida) que fica “presa” nas células da granulosa.
Folículos secundários – oócito continua parado em Profase I. A zona pelúcida aumenta de espessura e as células da granulosa multiplicam-se e passam a formar várias camadas. Começam a diferenciar-se células da teca, junto ao estroma, formando a teca interna (que produz androgénios) e a teca externa.
Folículos antrais – as células da granulosa começam a produzir líquido cheio de estrogénios que fica aprisionado no interior do folículo. Este forma espaços que se vão fundir e evoluir para uma única cavidade bem definida (antro). O oócito (que antes da ovulação vai completar a divisão I da meiose e parar em Metafase II) fica numa posição excêntrica (e não no centro) pois vai ser empurrado, cada vez mais, pelo líquido acumulado no antro.
Folículos Primordiais Folículos Primários Folículos Secundários Folículos Antrais (Ovulação - expulsão do oócito rodeado pela zona pelúcita e corona radiata)
Corpo Amarelo
Corpo Albicans
Epitélio cúbico simples
Albugínea – tecido conjuntivo denso. Córtex – estroma constituído por tecido conjuntivo frouxo com folículos.
Medula – estroma constituído por tecido conjuntivo frouxo com vasos e nervos.
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FSH LH (Retomar da Meiose até Metafase
II) (36 horas antes da ovulação)
Cumulus oophurus – oócito rodeado por uma / duas camadas de células da granulosa e ligada por um pedúnculo das mesmas células, às camadas basais das paredes da granulosa.
Coroa radiata – células da granulosa que rodeiam o oócito no antro. É a estrutura que é expulsa, na ovulação, juntamente com o oócito. O espermatozóide, para fecundar (ou seja, conseguir chegar ao oócito), tem de perfurar estas duas camadas.
Depois da ovulação, o folículo, no ovário, fica vazio que, por efeito da LH, vai modificar. Esta modificação consiste no aumento das células da granulosa e da teca, dando origem ao corpo amarelo, que produz hormonas e tem uma vida bem definida (12 – 14 dias), ao fim dos quais “morre”. É, posteriormente, invadido por fibroclastos que com a produção de colagénio forma o corpo albicans, o qual é reabsorvido pelo organismo, ao fim de algum tempo.
Só no estado de folículo de Graff é que se completa a I divisão meiótica (poucas horas antes da ovulação). São, então, originadas 2 células com uma distribuição muito desigual de citoplasma (oócito II e glóbulo polar). A divisão meiótica continua e a II divisão não se completa (pára em metafase II). Se há fecundação, a divisão meiótica completa-se e origina-se o II glóbulo polar.
O desenvolvimento de folículo primordial para folículo antral demora cerca de 1 ano.
Desenvolvimento Folicular – Recrutamento
Recrutamento – crescimento e desenvolvimento dos folículos desde o primordial ao secundário.
Durante a fase da infância existem folículos primordiais que podem desenvolver para folículos primários e até chegar a folículos secundários, situação que não se sabe porque ocorre.
No entanto, a determinada fase é necessária a presença de FSH e LH que, como não existem na infância, pára o processo e então essas células “morrem”, isto até à puberdade. Este fenómeno constitui o processo de atresia.
A fase de recrutamento ocorre desde o 7º mês de gestação até à menopausa, e dura cerca de 90 a 270 dias.
Do 7º mês de gestação até à puberdade – atresia.
Menopausa – atresia. Só ocorre o desenvolvimento até à ovulação.
Desenvolvimento Folicular – Crescimento Folicular Basal
O crescimento folicular basal, que constitui o desenvolvimento desde folículo secundário até folículo antral, ocorre desde a puberdade até à menopausa, e dura cerca de 70 dias.
Até à puberdade podem ser formados pequenos folículos antrais (inferiores a 2 mm), mas por falta de hormonas, eles param e morrem. Provavelmente, existe uma série de factores, produzidos pelas camadas da granulosa ou da teca, responsáveis por este desenvolvimento. Folículos Primordiais (50 μm) (Oócito em Profase I) Folículos Primários (60 - 80 μm) (Oócito em Profase I) Folículo Secundário (80 - 180 μm) (Oócito em Profase I) Folículo Secundário (80 - 180 μm) (Oócito em Profase I) Folículos Antrais (180 μm - 20 mm) Folículo Antral com 2,5 mm (Oócito em Profase I) Selecção (3 - 11 folículos) Folículo Antral com 5 - 8 mm (Oócito em Profase I) Dominância (1 folículo) Folículo Antral com 20 mm (Oócito II e Glóbulo Polar) 20 Dias
6 Neste processo não foram identificadas hormonas mas é plausível que existam algumas em valores vestigiais.
Os folículos de 2,5 mm estão perfeitamente aptos para receberem hormonas, uma vez que já possuem os receptores suficientemente maduros para responderem à FSH (inicialmente) e ao LH (folículo mais maduro de todos). Por isso, dos folículos que entraram em crescimento folicular basal, os que atingem os 2,5 mm vão sofrer uma fase de selecção.
Para o desenvolvimento continuar é necessário que ocorram as fases anteriores, de forma a que surja um folículo suficientemente maduro, e a presença de FSH.
Um folículo não maduro (inferior a 2 mm), pode ter FSH e não desenvolver, devido à imaturidade dos seus receptores. Mas, também, se o folículo estiver suficientemente maduro, e não existir FSH, nada acontece / desenvolve.
Dominância – folículo que atinge os 8 mm antes dos restantes (folículo dominante). Até atingir os 8 mm é necessário a presença de FSH, no entanto após este ponto, é necessário LH (acção nas células da granulosa que adquirem receptores de LH), sendo que os folículos mais atrasados não vão responder a esta hormona.
Normalmente, só 1 folículo atinge esta fase (se atingem 2 podem originar gémeos). Os outros folículos sofrem atresia devido à quebra de hormonas e ao facto de não terem receptores suficientes para continuarem o seu desenvolvimento.
Se aparece um pico de LH, no folículo dominante, verifica-se a retoma da meiose e, pela ruptura do folículo (devido ao aumento do líquido no seu interior), a expulsão do oócito II, com a coroa radiata, para as trompas de Falópio. Do pico de LH até à ovulação decorrem 36 horas.
Este pico de LH vai ser, ainda, responsável pela transformação das células da granulosa e da teca, em células de corpo lúteo (luteinização), que já antes da ovulação se inicia, com o aumento da progesterona.
Esta fase dura 20 dias, num ciclo de 28 dias, uma vez que se inicia ainda um pouco antes da menstruação.
Resumindo, é necessário um folículo suficientemente maduro, proveniente da fase de recrutamente, de FSH e, por último, de um pico de LH, para que se dê a ovulação.
Oogénese
Vida fetal:
9ª semana de gestação – divisões mitóticas das oogónias. 4º mês de gestação – início da divisão meiótica (oócito I). 5º mês de gestação – paragem da meiose em Profase I. Puberdadeaté à menopausa:
36 horas antes da ovulação – prosseguimento da meiose até à Metafase II (oócito II e 1º glóbulo polar).
Se houver fecundação – finalização da meiose II e formação do 2º glóbulo polar.
Oogénese – ocorre ao nível dos ovários. Este processo inicia-se com oogónias (células germinativas primordiais femininas, que durante o processo embrionário migram para os ovários em formação), localizadas nos ovários. Após a última fase da oogénese, ocorre a ovulação que consiste na libertação de um oócito II, bloqueado em Metafase II, dos ovários para o pavilhão das trompas de Falópio. A meiose só termina caso haja fecundação, onde a penetração de um espermatozóide estimula a finalização da meiose, originando um óvulo e o 2º glóbulo polar (que degenera).
Aquando o nascimento da criança existem oócitos I parados em Profase I. Todos os meses, aquando a ovulação, o oócito I desenvolve-se até oócito II, que está parado em Metafase II. Só termina a segunda divisão meiótica e origina o gâmeta feminino, óvulo, se houver penetração de um espermatozóide.
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Desenvolvimento Folicular
Fecundação – 7º mês de gestação (5 milhões de folículos primordiais com o oócito em profase I).
Nascimento – 1 – 2 milhões de folículos (oócito em profase I). Puberdade – 400 000 folículos (oócitos em profase I).
Por cada ciclo ovárico (28 dias):
Recrutamento (1000) e crescimento folicular basal de folículos primordiais ou primários.
Selecção de 3 a 11 folículos antrais (2,5 mm). Dominância de 1 folículo (5 – 8 mm).
Crescimento final do folículo (20 mm).
Prosseguimento da meiose (oócito em profase I – oócito II em metafase II + glóbulo polar).
Ovulação.
Menopausa – muitos poucos folículos (cerca de 1000).
Regulação Hormonal FSH LH Recrutamento Crescimento folicular basal Atresia (Atresia) Ciclo Ovárico Fase folicular (1º - 14º dia):
Crescimento dos folículos seleccionados da fase anterior sob influência da FSH e do estradiol.
Produção crescente de estradiol pelo folículo em crescimento (efeito da FSH e LH).
Decrescimento da FSH na 2ª parte desta fase (feedback negativo provocado pela inibina e estradiol).
Ovulação (14º dia):
Pico de LH (e FSH) – feedback positivo provocado pelos níveis elevados de estradiol produzido pelo folículo dominante.
Reinício da meiose, ruptura do folículo e luteinização das células foliculares (efeito do pico de LH).
Fase lútea (15º - 28º dia):
Produção de progesterona (e estradiol) pelo corpo amarelo (efeito do LH).
Decréscimo da LH (e FSH) – feedback negativo da progesterona e inibina.
Regressão do corpo amarelo (devido à falta de LH) e decréscimo da produção de progesterona (e estradiol).
Ciclo Uterino
Fase menstrual (primeiros 4 dias da fase folicular) – efeito da queda de progesterona (e estradiol) devido à regressão do corpo amarelo. Fase proliferativa (restante fase folicular) – efeito do estradiol. Fase secretora (fase lútea) – efeito da progesterona (e estradiol). . . . Primeira meiose completa e ovulação ocorre em
resposta ao LH
Oócito secundário Segunda divisão da meiose começa
Fertilização. segunda divisão meiótica
completa e ocorre a fusão nuclear Zigoto
Corpo Lúteo Corpo Albican Corpo lúteo (gravidez) Oogónia Oócito I Desenvolvimento das
células da granulosa Folículo primário Desenvolvimento das células da teca Folículo secundário Desenvolvimento do antro, em resposta ao FSH Folículo de Graff . . .
8 O ciclo ovárico apenas corresponde à quase totalidade da fase de selecção até à ovulação. Sendo a fase folicular correspondente à última fase do desenvolvimento dos folículos.
Fase menstrual – ocorre devido à quebra de progesterona e estrogénios que induzem o aumento de prostaglandinas que fazem a contracção do músculo e, consequentemente, a quebra dos vasos sanguíneos.
Os níveis de estradiol aumentam, à medida que a quantidade de folículos em desenvolvimento aumenta, pois quantos mais folículos possuírem as células da granulosa, a produção de estradiol (estrogénios) é maior.
Quando ocorre o pico de LH, as concentrações hormonais começam a mudar.
O pico de progesterona ocorre, aproximadamente, a meio do desenvolvimento do corpo amarelo. O pico de estradiol ocorre na segunda parte do desenvolvimento folicular, que é quando há mais células granulosas activas a produzir estrogénios.
FSH – concentração elevada logo no início da fase folicular, o que faz com que os folículos se desenvolvam. A partir da segunda fase do desenvolvimento folicular, estes valores baixam. Ocorre um grande controlo por feedback negativo no hipotálamo e hipófise, devido aos estrogénios, sendo inibida a FSH (a granulosa também produz inibina, que possui um efeito inibidor da FSH), pois os níveis de estradiol aumentam, fortemente (estrogénios).
LH – sempre com concentrações muito baixas, na primeira fase do desenvolvimento folicular. Na segunda parte desse mesmo desenvolvimento, a concentração começa a aumentar, atingindo um pico antes da ovulação. Este pico é a principal causa da mudança das células / hormonas.
O decréscimo de FSH, na segunda parte da fase folicular, deve-se à produção de estrogénios, pelo folículo dominante, o que vai inibir o hipotálamo. Como o folículo tem receptores suficientes, consegue continuar o desenvolvimento, mesmo com a ligeira diminuição de FSH.
Quando se atinge determinado nível elevado de estrogénios, vão ser induzidos os picos de LH e de FSH, que provocam a ovulação e a continuação do ciclo.
Regulação Hormonal – Produção de Estrogénios na Fase Folicular
Estrogénios (estradiol) – produzido por células foliculares e pela teca interna. A sua concentração aumenta progressivamente, à medida que os folículos ováricos crescem, e de um modo rápido, antes da ovulação, onde atingem um valor máximo. Após a ovulação, diminui devido à perda de células foliculares, e volta a aumentar na fase luteínica, devido à actividade do corpo amarelo.
Bastam pequenas quantidades de LH para a conversão de colesterol em androgénios (androstenediona).
9 Os estrogénios são produzidos essencialmente na fase folicular (responsáveis pelo desenvolvimento dos folículos).
A teca interna é estimulada, por valores basais de LH (logo existem receptores para esta hormonas, nessas células), a converter colesterol em androgénios (que não vão para a circulação, logo não seria bem correcto designar esta substância por hormona) que se difundem para as células em redor, as da camada da granulosa, e os convertem em estrogénios (estradiol).
A conversão pressupõe um estímulo, por parte do FSH, às células da granulosa, em quantidades razoáveis. Assim, a hormona LH é necessária em níveis baixos, mas a FSH é necessária em níveis elevados.
O estrogénio produzido, como hormona que é, vai entrar no sangue e atingir as zonas do corpo para a qual existem receptores (aparecimento de caracteres secundários), mas uma parte vai permanecer acumulada no antro formado no folículo, sendo esta uma das razões pela qual cada folículo cresce. Esta hormona vai actuar, também, nas células da granulosa, que se pensa aumentarem os receptores para o FSH nas suas células.
Regulação Hormonal – Fase Folicular
Estas hormonas vão actuar no folículo que está dentro do ovário. A LH aparece em valores basais, mas a FSH, dependendo do momento da fase folicular, pode ser mais, ou menos, elevada.
“Níveis baixos” de estrogénios são designados por serem, quantitativamente, menores que os da ovulação (apesar de mesmo assim serem elevados) o que inibe o hipotálamo e a hipófise, logo a tendência é diminuir a hormona FSH e a hormona libertadora das gonadotrofinas (que diminui a hormona LH e a hormona FSH). Além disso, a inibina produzida pelo folículo em crescimento, inibe a hipófise, ao nível da FSH.
Devido a este fenómeno vai-se assistir à diminuição da FSH, pensando-se que seja devido a este decréscimo, a razão pela qual apenas um único folículo chega ao fim.
FSH e estrogénios responsáveis pelo desenvolvimento folicular.
FSH e LH responsáveis pela produção de estrogénios.
Feedback negativo dos estrogénios e inibina sobre a produção de FSH.
Esta descrição vai corresponder a toda a fase folicular, excepto o período imediatamente antes da ovulação.
O hipotálamo produz a hormona libertadora das gonadotrofinas, que vai actuar na hipófise anterior, nas células que produzem FSH e nas células que produzem LH, que lançam estas hormonas na circulação.
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Regulação Hormonal – Ovulação
Quando se atingem determinados níveis de estrogénio, ocorre uma estimulação (e não inibição como seria esperado), por feedback positivo, das células da hipófise, que produzem LH, e do hipotálamo, atingindo-se, então, um pico de LH e de FSH (o pico de LH é maior que o de FSH pois a LH sofre estimulação a 2 níveis e, também, a inibina continua a actuar nas células que produzem FSH, na hipófise).
As células da granulosa adquirem, neste momento, receptores de LH (que até este ponto não tinham). O LH actua e reinicia-se a meiose, e, depois da ovulação, provoca a luteinização do folículo.
As maiores dúvidas, em relação a este processo, encontram-se na via pela qual os estrogénios induzem o pico de LH e de FSH (mais baixo). Até ao momento presente, não se conhece nenhum fenómeno directo associado ao pico de FSH.
Regulação Hormonal – Fase Lútea
Mais uma vez, se verifica, que o hipotálamo produz a hormona libertadora das gonadotrofinas, que estimula a produção de LH.
Células da granulosa do folículo dominante com receptores de LH.
Pico de LH induzido por níveis elevados de estrogénios (feedback positivo).
Pico de LH responsável pelo reinício da meiose, ovulação e luteinização das células foliculares.
A este momento, a FSH está, então, relativamente baixa (mas não tão baixa como na fase lútea) pelo que se vai observar a uma inversão dos níveis / perfis hormonais.
LH responsável pela manutenção do corpo amarelo e pela produção de progesterona (e estrogénio).
Feedback negativo da progesterona (mesmo que os níveis de estrogénios atinjam valores que originam o feedback positivo na ovulação) sobre a produção de LH.
Após a ovulação, por efeito do pico de LH, verifica-se a produção de estrogénios e progesterona, formando o corpo amarelo de tempo bem definido.
11 Os níveis moderados de estrogénio dizem respeito a valores superiores aos da fase folicular, mas mesmo assim inferiores aos do pico provocado antes da ovulação. Sendo assim, teoricamente, estes níveis seriam capazes de actuar e provocar novamente picos de LH e de FSH, no entanto a progesterona é um poderoso inibidor do hipotálamo.
O pico de progesterona aparece a meio da fase lútea, que é quando o corpo amarelo está na sua “máxima potência”.
Regulação Hormonal – Gravidez
Gonadotrofina coriónica – hormona produzida após a fecundação do óvulo. É uma hormona, em tudo, idêntica à LH, que faz com que o corpo amarelo cresça e persista. Se o corpo amarelo persiste, há a produção contínua de progesterona e estradiol, que durante a gravidez vão permanecer sempre com níveis de concentração, correspondentes ao seu pico (na fase lútea), logo as prostagladinas não podem actuar e provocar a esquemia, pois estão fortemente inibidas e, consequentemente, nunca ocorre a passagem para um novo desenvolvimento folicular. A sua produção mantém-se com valores elevados durante os 3 primeiros meses de gravidez, após o qual o corpo amarelo degenera, mas a produção de estrogénios e progesterona é assegurada pela placenta que, inclusive vai aumentar os seus níveis.
Desta forma, a hormona gonadotrofina coriónica, apenas é produzida durante os primeiros 3 meses após a fecundação e de seguida o corpo amarelo degenera e desaparece. Uma vez que já existe a placenta, esta torna-se a responsável pela produção de estrogénios e progesterona, que vão manter os seus níveis suficientemente altos, para que as prostaglandinas permaneçam inibidas, e a gravidez prossiga, normalmente.
A fecundação dá-se imediatamente após a ovulação, ou até 24 horas após (capacidade de sobrevivência do oócito). Após 7 dias (meio da fase lútea), inicia-se a produção da hormona gonadotrofina coriónica humana que tem uma acção muito semelhante à da hormona LH.
Vai estimular o corpo amarelo, que está no seu máximo desenvolvimento, e vai fazer a sua manutenção, ou seja, em vez de envelhecer, vai até crescer. Asseguram-se os níveis elevados de progesterona e estrogénios o que impede o novo início do ciclo (pois não se dá a quebra de hormonas), logo não há menstruação, nem gravidez dessincronizada.
A hormona gonadotrofina coriónica humana vai ser utilizada em reprodução assistida para o efeito da LH. Esta é, também, a hormona que se detecta num teste de gravidez.
Regulação Hormonal – Amamentação / Hiperprolactinemia
Níveis elevados de Prolactina
Inibição da produção do factor libertador das gonadotrofinas (GnRh) - descida de FSH e LH
Bloqueio da acção da FSH e LH no ovário
Ausência de maturação de folículos Ausência de ovulação
No caso de haver fecundação, 7 dias após a ovulação, é segregada pelo trofoblasto a Gonadotrofina coriónica humana (hCG) que tem uma acção semelhante à LH, logo é importante para a manutenção do corpo amarelo.
Assim, mantém-se a produção de grande quantidade de estrogénios e progesterona, levando à ausência do período menstrual. Também, desta forma, ocorre inibição da produção de FSH e LH o que implica a ausência de maturação de novos folículos e de ovulação.
12 A hipófise produz prolactina que tem um controlo duplo através do factor libertador da prolactina, que aparece na fase depois da gravidez, e pela dopamina, que normalmente é a hormona que está presente.
A hiperprolactinemia é uma patologia na qual a prolactina está em valores elevados, por défice (patológico) da dopamina. Este défice pode provocar problemas de infertilidade devido à ausência da ovulação. A patologia pode ser provocada por um tumor.
Este pode ser o factor (ausência de ovulação pela presença de níveis elevados de prolactina) explicador para o facto de as mulheres que amamentam não engravidarem e não terem menstruação, uma vez que apresentam valores elevados de prolactina devido à presença de valores elevados da hormona libertadora da prolactina (e não de défice de dopamina como acontecia em caso de patologia).
Regulação Hormonal – Menopausa
A menopausa (último período menstrual) é um processo gradual. Após ser atingido este estado, pode continuar a persistir um desenvolvimento folicular, com oscilações na secreção de estrogénios, até que essa actividade acabe por desaparecer, com o esgotamento dos folículos, deixando de ocorrer a retroacção negativa das hormonas ováricas, sobre o complexo hipotálamo-hipófise, aumentando os valores de gonadoestimulinas.
Assim, ao serem medidos os níveis sanguíneos de FSH e LH, no sangue, de uma mulher em menopausa, estes estarão muito elevados comparativamente aos de uma mulher fora desse período.
Trompa
Na menopausa, a ausência de folículos é responsável pelos níveis quase nulos de estradiol e progesterona, o que origina um aumento significativo de FSH e de LH.
Aparece porque os folículos esgotam. A LH e a FSH vão ser produzidas em grandes quantidades, pois não há estrogénios nem progesterona para fazerem inibição.
Local da fecundação – ampola. Movimentação do oócito / zigoto em direcção ao útero – 3/4 dias.
Efeito dos estrogénios – aumento do número de células ciliadas da mucosa.
Efeito da progesterona – aumento das secreções (células da mucosa) e relaxamento do músculo do istmo.
Constituído por 4 zonas: infundíbulo, ampola, istmo e porção intramural.
Todas as zonas possuem uma mucosa mais, ou menos, pregueada, uma camada de músculo e uma camada serosa. No epitélio há células ciliadas e secretoras.
A ampola, a nível histológico, é muito diferente do istmo e da porção intramural. O infundíbulo e a ampola têm mucosas maiores, mas o istmo e a porção intramural possuem uma camada muscular maior.
13 O oócito tem de ser “empurrado” pelo sistema da trompa pois não possui flagelos para se mover. O batimento dos cílios do epitélio, com a ajuda das secreções, fazem com que o oócito seja arrastado.
No período próximo da ovulação, as paredes das trompas, vão estar cheias de cílios, para que, caso haja fecundação (ou mesmo que não haja), consigam arrastar a estrutura. Isto juntamente com o aumento das secreções, provocado pelas hormonas produzidas.
O músculo das trompas está contraído e só a progesterona vai provocar o seu relaxamento, logo só nesse momento, o tubo vai permitir a passagem do zigoto / oócito.
Corpo do Útero
O epitélio (estrato funcional), que rodeia a cavidade uterina, e o estrato basal constituem o endométrio.
Conforme as hormonas que se encontrem em maior, ou menor, quantidade, o estrato basal permanece e o estrato funcional é o que sofre modificação e vai descamar, dando origem à menstruação.
O crescimento posterior do estrato funcional deve-se à permanência de vasos sanguíneos e de células do estrato basal.
Assim, nesta mucosa, é o estrato funcional o que sofre grandes alterações de tamanho (desde o desaparecimento até ao seu máximo tamanho).
Ciclo Uterino – crescimento em tamanho do endométrio (mucosa do corpo do útero) sob o efeito dos estrogénios:
Fase menstrual – destruição parcial do endométrio, visto que as células deixam de receber os nutrientes necessários e morrem, é uma consequência da baixa concentração de hormonas ováricas.
Fase proliferativa – crescimento em espessura do endométrio, desenvolvimento de glândulas e de vasos sanguíneos, devido a um aumento da taxa de estrogénios, durante a fase folicular. Ou seja, é a formação da camada de células mais superficial, que descamou na fase anterior, ocorrendo, também, o crescimento do endométrio, em altura.
Fase secretora – aumento da espessura do endométrio, actividade secretora das glândulas devido à acção das hormonas ováricas produzidos durante a fase luteínica. Ou seja, é uma fase onde ocorre a secreção de várias substâncias.
Fase Menstrual Fase proliferativa Fase Secretora
O útero, numa mulher não grávida, tem 7 centímetros. Numa mulher grávida ocorre principalmente hipertrofia (aumento do tamanho através do aumento das células musculares) e mais raro a hiperplasia (aumento do número de células).
Endométrio: Estrato funcional: o Estrato compacto. o Estrato esponjoso. Estrato basal. Miométrio. Perimétrio.
14 Influência das hormonas ováricas no endométrio:
Estrogénios – regeneração do estrato funcional a partir do estrato basal (crescimento do estroma, glândulas e vasos sanguíneos).
Progesterona – estimulação da actividade secretora das glândulas.
Queda de progesterona – contracção das artérias do estrato funcional (isquemia) e necrose o que leva à descamação do estrato funcional.
A progesterona é, então, responsável pelo aumento da actividade glandular (pois provoca a sua estimulação). Estas secreções são acumuladas no estroma do endométrio, que é onde o zigoto vai buscar a sua nutrição antes da formação da placenta.
Na fase secretora também ocorre um aumento adicional do endométrio pois continuam a ser produzidos estrogénios. A queda da progesterona leva ao aumento de prostaglandinas que provoca uma grande contracção que faz corte na circulação e o tecido morre e sai.
A implantação (7 dias após a fecundação) dá-se na fase secretora (coincidente com o nível máximo de progesterona).
Influência das hormonas ováricas no miométrio:
Estrogénios – aumento das contracções uterinas. As contracções uterinas existentes, próximo do período ovulatório, auxiliam a propulsão dos espermatozóides em direcção às trompas.
Progesterona – diminuição das contracções uterinas. Implantação (7 dias após a fecundação) dá-se na fase em que as contracções uterinas e são inibidas (coincidente com o nível máximo de progesterona).
O miométrio está absolutamente relaxado devido ao pico de progesterona o que permite o sucesso da implantação.
Colo do Útero
O colo do útero limita o canal cervical que liga a cavidade uterina à vagina. Este local é, histologicamente, diferente do corpo do útero e não está sujeito a descamação.
Possui uma mucosa com epitélio cilíndrico (ou estratificado na zona que se projecta na vagina) e muitas células secretoras que são responsáveis pela produção do muco cervical.
Influência das hormonas ováricas no colo do útero:
Estrogénios – produção de um muco cervical aquoso que permite a passagem dos espermatozóides em direcção à cavidade uterina.
Progesterona – produção de um muco cervical espesso que não permite a passagem de bactérias (e de espermatozóides) em direcção à cavidade uterina. Assim, a composição deste muco está relacionada com a produção de hormonas. Quando o muco produzido é muito espesso, muitos poucos espermatozóides conseguem passar para o útero (probabilidade de fecundação muito reduzida). Os estrogénios tornam esse muco mais aquoso, o que facilita a passagem de espermatozóides (probabilidade de fecundação aumenta).
A progesterona torna o muco extremamente espesso formando uma barreira entre a vagina e o útero, o que é vantajoso pois impede a passagem de bactérias (e espermatozóides, mas o que não é relevante se a este nível já tiver ocorrido fecundação), basicamente isolando a cavidade uterina.
Vagina
Mucosa:
Epitélio – estratificado com células com glicogénio. Lâmina própria – tecido conjuntivo com muitos vasos
sanguíneos e fibras. elásticas. Muscular.
Adventícia.
O epitélio está potencialmente sujeito a abrasões mecânicas (relações sexuais, bactérias, ácido, …).
15 As células podem descamar e devido à presença de colagéneo as bactérias comensais vão usá-lo para o seu metabolismo, tornando o pH extremamente ácido, o que é favorável à inibição do crescimento de bactérias patogénicas.
Lubrificação da vagina – a vagina, durante o acto sexual, tem de ser lubrificada: Muco cervical oriundo do colo do útero.
Transudata da rede vascular da lâmina própria (vasodilatação das arteríolas induzidas pelo sistema nervoso parassimpático durante o acto sexual) – a vasodilatação provoca a saída de líquido da rede sanguínea. Esta é a única excepção de vasodilatação provocada pelo sistema nervoso parassimpático, uma vez que todas as restantes vias são exclusivamente provocadas pelo sistema nervoso simpático.
Secreção das glândulas dos lábios menores. Muco do líquido seminal.
O músculo e as fibras elásticas intervêm na distensão da vagina durante o acto sexual e parto (esta distensão é provocada pela grande quantidade de fibras elásticas). No entanto, após o acto sexual, por contracção do músculo da vagina, levam à permanência do líquido seminal na região cervical.
Assim, após a saída do pénis, o músculo da vagina está totalmente distendido e as fibras provocam uma contracção que favorece a permanência dos espermatozóides, dentro da vagina.
Anatomia do aparelho Reprodutor Masculino
Gónadas – testículos (saem da cavidade abdominal juntamente com uma prega de pele, o escroto).
Ductos – epidídimo, canal deferente, ducto ejaculador e uretra.
Glândulas anexas – vesículas seminais, próstata e glândulas bulbouretrais. Órgão copulador – pénis.
A localização dos testículos, fora da cavidade abdominal, é importante para a formação dos espermatozóides. A espermatogénese, no máximo, dá-se a uma temperatura de 35 °C, logo se tivesse no interior do organismo, esta não ocorria. A sua localização “especial” deve-se, então, exclusivamente a uma questão de temperatura.
No epidídimo, os espermatozóides entram num processo de maturação, onde adquirem a sua capacidade para se moverem.
Metabolização do glicogénio
por bactérias comensais pH ácido (pH = 3,5 / 4,0)
Inibe o crescimento de bactérias patogénias
16 As glândulas bulbouretrais produzem muco, essencialmente. A frutose (produzida pelas vesículas seminais) é a fonte de energia para os espermatozóides. A proteína fibrinogénio (produzida pelas vesículas seminais) são importantes na coagulação do líquido seminal que prende os espermatozóides e os mantêm na vagina. As enzimas pró-coagulantes (produzido pela próstata) quebram o fibrinogéneo. As enzimas proteolíticas (produzidas pela próstata) permitem a dissolução do coágulo. As prostaglandinas (produzidas pelas vesículas seminais) induzem contracções do músculo uterino ajudando a propulsionar os espermatozóides em direcção às trompas.
Testículo
Através do corte de um testículo, verifica-se que, no seu interior, existem inúmeros tubos cujas paredes têm uma constituição especial, nomeadamente a presença de células de Sertoli (muito importantes para a espermatogénese) e as células germinativas. Para além dos tubos, existe, também, tecido intersticial.
Células germinativas – as fases mais atrasadas estão na base do tubo, enquanto perto do lúmen encontram-se as células em fases mais evoluídas (espermatozóides).
Tecido intersticial – possui vasos sanguíneos e linfáticos e algumas (poucas) células nervosas.
Espermatogénese
Túbulo seminífero:
Existem espermatogónias de tipo A e de tipo B que são fonte permanente de células germinativas. Espermatogónia tipo A MITOSE Espermatogónia tipo B MITOSE Espermatócito primário 1ª MEIOSE Espermatócito secundário 2ª
MEIOSE Espermátides Espermatozóide
A Mitose A Mitose A B B Germinativa Túbulo seminífero: Células de Sertoli.
Células germinativas – espermatogónia,
espermatócito, espermátides,
espermatozóides. Tecido intersticial:
Células de Leydig – produzem testosterona. Vasos sanguíneos.
As células de Sertoli são células muito altas que asseguram a nutrição das células germinativas.
No compartimento
basal aparecem
espermatogónias, não existindo adesão entre as células desta camada.
17 As espermatogónias B, por mitoses, dão origem a espermatócitos I (2n), que migram para o compartimento adluminal, por abertura e fecho das células de Sertoli (que não possuem grande adesão). Por meiose I, origina-se o espermatócito II, e quando se conclui a meiose II formam-se espermátides.
Estes fenómenos ocorrem ao longo da célula de Sertoli, logo quanto mais próximo está a célula germinativa do lúmen, mais avançada será a fase que apresenta. As espermátides através de uma diferenciação originam os espermatozóides.
Estas células germinativas, provenientes das várias fases da espermatogénese, ficam agregadas, ou seja, praticamente não ocorre divisão total do citoplasma até ser atingida a fase final do processo (passagem de espermátides a espermatozóides).
A espermatogénese (processo desde espermatogónias até espermatozóides) dura cerca de 70 dias.
Espermiogénese
Há, essencialmente, uma diferenciação a nível do núcleo, com o aparecimento do acrossoma (2/3 anteriores acima do núcleo) que tem uma série de proteínas e enzimas que são essenciais à penetração do espermatozóide no oócito.
Ocorre, também, a formação da cauda (que na prática é um flagelo) e da peça intermédia (onde existem mitocôndrias fundamentais para o movimento dos espermatozóides).
Após esta diferenciação, os espermatozóides são libertados no lúmen, mas estes ainda não têm qualquer capacidade para se moverem, pois necessitam de sofrer, ainda, outro processo (maturação). Mesmo depois disso continuam sem ser capazes de fecundar (só após a capacitação que ocorre nas vias femininas, nomeadamente na zona do muco do colo do útero segundo o que se pensa, é que passa a ser capaz de fecundar).
In vitro é possível, sob determinadas condições, provocar a capacitação fora das vias femininas, no entanto, In vivo, tal só é possível dessa forma.
Tecido Intersticial e Células de Leydig – Testosterona
Efeito da testosterona no aparelho reprodutor, antes do nascimento: Diferenciação dos ductos e glândulas anexas.
Diferenciação da genitália externa (dihidrotestosterona). Descida dos testículos da cavidade abdominal.
Efeito da testosterona no aparelho reprodutor, a partir da puberdade: Crescimento do testículo.
Crescimento e secreção das glândulas anexas.
Espermatogénese (mitoses e meioses das células germinativas).
Síntese de testosterona nas células de Leydig
Lúmen do túbulo seminífero (ligada à ABP acção nas células de Sertoli - espermatogénese) Vasos sanguíneos (acção nos restantes tecidos alvo)
18 As células de Leydig são, então, produtoras de testosterona, quando estimuladas por LH. A testosterona é uma hormona esteróide, logo difunde-se com toda a facilidade através das membranas citoplasmáticas.
Parte desta testosterona entra no sangue e é transportada (ligada a uma proteína) até aos vários órgãos alvo. A restante, passa para as células de Sertoli onde fica “aprisionada” em grandes quantidades. Para além disso, o tubo seminífero produz ABP que ancora a testosterona às suas células.
Células de Sertoli
Barreira hemato-testicular – devido à estrita adesão entre as células de Sertoli contíguas, o que faz com que muitas substâncias não passem dos vasos sanguíneos para o lúmen do túbulo seminífero, evitando a formação de anticorpos contra os espermatozóides, uma vez que estes se formam tardiamente na vida do homem.
Nutrição dos espermatozóides.
Fagocitose – de citoplasma que é libertado na diferenciação dos espermatozóides. Secreção do fluído tubular – permite a passagem dos espermatozóides, desde o túbulo seminífero até ao epidídimo, que entretanto é reabsorvida para permitir o armazenamento de espermatozóides nesse local. Estes espermatozóides só saem do epidídimo, devido a fortes contracções do músculo, aquando da ejaculação.
Secreção de ABP – proteína de ligação dos androgénios. Alvo da testosterona e FSH – espermatogénese.
Secreção da inibina – controle da FSH.
Efeitos da FSH na Reprodução
Foliculoestimulina (FSH) – estimula as células de Sertoli na produção da hormona Inibina que tem grande afinidade para a testosterona. A fixação de testosterona permite obter, nos túbulos seminíferos, uma certa concentração, estimulando a espermatogénese.
Antes da puberdade – proliferação das células de Sertoli.
A partir da puberdade – estimulação das células de Sertoli, que por sua vez estimulam a espermatogénese, a secreção de ABP (androgene binding protein) e a secreção de inibina.
A FSH actua nas células de Sertoli, sendo responsável também pela espermatogénese (provavelmente aumentam os seus receptores para a testosterona). A sua ausência pode provocar a falta ou diminuição do número das células de Sertoli, pois provocam a sua proliferação, antes da puberdade.
A testosterona, produzida pelas células de Leydig, dá o sinal para que ocorram mitoses e meioses, iniciando, desta forma, a espermatogénese.
Para além da testosterona, existe a hormona FSH que é essencial para estimular as células de Sertoli. Pensa-se que a FSH tenha um efeito limitador da testosterona, pois se só existir testosterona, não ocorre nada. Assim, são necessárias ambas as hormonas para que ocorra espermatogénese.
Assim, a hormona FSH actua sobre as células de Sertoli estimulando a produção de espermatozóides. Por sua vez, estas células produzem uma hormona, a Inibina, capaz de diminuir, por um mecanismo de retroacção negativa, a produção de FSH. Logo, o aumento de concentração da FSH estimula as células de Sertoli à produção de Inibina, cujo aumento leva à diminuição da produção de FSH.
19
Controlo Hormonal
Epidídimo
Reabsorção do fluído tubular.
Contracções rítmicas do músculo liso – condução dos espermatozóides até ao canal deferente.
Armazenamento de espermatozóides – capacidade limitada. Maturação de espermatozóides:
Aquisição de movimentos direccionais.
Distribuição das proteínas de membranas – importantes para o processo de capacitação.
A espessura da camada de músculo liso aumenta da zona inicial para a terminal do epidídimo. Este músculo possui contracções rítmicas, logo vai ser o responsável por “empurrar” os espermatozóides até ao canal deferente.
É no epidídimo onde ocorre a maturação dos espermatozóides, ou seja, é o local onde eles adquirem certas características que permitem o seu movimento.
Canal Deferente
Armazenamento de espermatozóides – só saem deste compartimento se o músculo se contrair, durante a ejaculação, empurrando os espermatozóides para a uretra.
Contracções peristálticas do músculo liso, por acção do sistema nervoso simpático – condução dos espermatozóides até à uretra durante a ejaculação.
Este tubo possui uma grande camada de músculo liso, que está fortemente enervado pelo sistema nervoso simpático. Assim, só com descargas do sistema nervoso simpático é que há contracção do músculo liso e ejaculação.
Glândulas Anexas
Secreção de fluidos que são adicionados aos espermatozóides e líquido tubular provenientes do canal deferente durante a ejaculação.
O conjunto das várias secreções destas glândulas vai constituir o líquido seminal que possui um volume em cerca de 2,0 – 6,0 ml, com um pH entre 7,2 e 7,8. Possui, também, uma concentração de espermatozóides que vai desde os 20 milhões até aos 150 milhões por ml.
Como resultado, quando há ejaculação, todos os conteúdos se juntam e formam o líquido seminal. No entanto, estes fluidos apenas se juntam aquando da ejaculação, de modo a evitar coagulações nas vias do tracto masculino.
Em casos de infertilidade, a coisa mais óbvia a ser verificada é a presença de espermatozóides, no líquido seminal.
A testosterona, em grandes quantidades, inibe a sua própria produção.
Desta forma, os indivíduos que tomam testosterona podem ficar inférteis, não por falta a hormona, mas pela falta de FSH, que o seu excesso provoca.
20
Glândulas Anexas – Vesículas Seminais
O fluído proveniente das vesículas seminais é lançado no ducto ejaculador, apenas durante a ejaculação. Fora destes momentos, as substâncias estão armazenadas na respectiva glândula.
Líquido viscoso e alcalino (60% do líquido seminal) – permite que, juntamente com o pH ácido da vagina, resulte num pH óptimo para a movimentação dos espermatozóides.
Frutose – fonte de energia para os espermatozóides.
Prostaglandinas – contracção do músculo liso no tracto feminino e masculino. Ou seja, auxiliam a contracção na ejaculação, mas essencialmente auxiliam na contracção do aparelho feminino, o que permite o sucesso da mobilidade até às trompas, pois por mobilidade própria, dificilmente chegariam tão longe.
Fibrinogénio – coagulação. É a substância essencial para a formação do coágulo.
Glândulas Anexas – Próstata
O fluído proveniente da próstata é lançado na uretra prostática, aquando da ejaculação. Este fluído possui características anti-bacterianas e enzimas proteolíticas.
Líquido aquoso e ligeiramente ácido (25% do líquido seminal). Ácido cítrico.
Enzimas proteolíticas:
Vesiculase – coagulação do líquido seminal. Actua na fibrina e forma o coágulo.
Enzimas semelhantes à quimiotripsina – PSA (liquefacção do líquido seminal). Vai desfazer, lentamente, o coágulo permitindo que os espermatozóides saiam e continuem a percorrer o seu caminho.
Glândulas Anexas – Glândulas Bulbouretrais
O líquido proveniente das glândulas bulbouretrais é lançado na uretra peniana. Muco – lubrificação da uretra.
Pénis
O pénis é o órgão copulador, constituído por 2 tipos de corpos erécteis, que são espaços vasculares, nomeadamente o corpo cavernoso e o corpo esponjoso.
A erecção ocorre, quando estes espaços vasculares ficam cheios de sangue, ou seja, estão sob controlo das arteríolas que enchem esses espaços. Maioritariamente, deve-se ao corpo cavernoso, e em menor interesse / amplitude pelo corpo esponjoso.
Erecção
Trata-se de um reflexo medular parassimpático (único, uma vez que a maioria dos reflexos é controlado pelo sistema nervoso simpático).
21 Ocorre uma inibição da estimulação simpática, mas que é muito pouco importante. Este mecanismo de erecção é importante para a entrada do pénis na vagina.
Ejaculação
Fase de emissão – reflexo medular simpático, que consiste no despejar das substâncias, que se encontram armazenadas, na uretra. Esta é conseguida por contracção do músculo liso dos tubos:
Fase de expulsão – reflexo somático, que consiste na saída do fluído seminal da uretra para o exterior. Esta é conseguida pela contracção do músculo-esquelético que se encontra na base do pénis:
Percurso dos Espermatozóides da Vagina até à Trompa (Ampola)
Deposição dos espermatozóides na vagina:
Coagulação do líquido seminal que impede a saída dos espermatozóides da vagina após a retirada do pénis – devido à presença do fibrinogénio (vesículas seminais) e da vesiculase (próstata).
Liquefacção do líquido seminal o que permite a libertação dos espermatozóides na parte superior da vagina – devido à presença das enzimas da próstata (PSA).
Aquisição de movimento – devido à presença de um pH óptimo para a mobilidade dos espermatozóides de cerca de 6,0 – 6,5 (junção do pH da vagina de cerca de 3,5 – 4,0 com o pH do líquido seminal de cerca de 7,2 – 7,8) e de frutose (vesículas seminais) que funcionam como fonte de energia.
A rede tridimensional do coágulo aprisiona os espermatozóides. A libertação é permitida pela dissolução do coágulo.
Estimulação dos receptores na glande do pénis
Impulsos simpáticos para o músculo liso da próstata, epidídimo, canal deferente, ducto
ejaculador e vesículas seminais
Contracção do músculo e esvaziamento do conteúdo
(líquido seminal) na uretra
Enchimento da uretra
Impulsos através de nervos motores para o músculo esquelético da base do pénis
Contracção do músculo e expulsão do líquido seminal para o exterior
A maioria das arteríolas é controlada pelo sistema nervoso parassimpático (e pelo simpático em menor amplitude e muito menos importante). A descarga do parassimpático é conseguida através da estimulação de receptores presentes na glande do pénis. Pode haver
estimulação por via medular ou somático, mas a maioria é medular.
22 A junção dos pH vai originar o pH óptimo para o movimento dos espermatozóides. O percurso até ao canal cervical é feito apenas pelo movimento próprio dos espermatozóides, logo necessitam de muita energia.
Movimentação dos espermatozóides através do canal cervical – o muco cervical é passível de ser atravessado (aquoso) no período ovulatório (estrogénios altos e progesterona baixa).
Se o muco cervical for muito espesso, a probabilidade de espermatozóides passarem é muito reduzida, logo essa probabilidade apenas aumenta se o muco for aquoso.
Transporte dos espermatozóides até ao local da fecundação, a trompa (ampola): Por contracções da musculatura uterina e da trompa – máxima no período
periovulatório (estrogénios altos e progesterona baixa) e pela presença de prostaglandinas (vesículas seminais) do líquido seminal.
Quimiotaxia sobre espermatozóides capacitados – devido à presença da alurina libertada pelo oócito e de factores do fluído folicular.
A percentagem de espermatozóides que chega ao oócito é reduzidíssima. Pensa-se que, na medida de aumentar o número de espermatozóides a chegar ao oócito, existam fenómenos de quimiotaxia sob os espermatozóides capacitados (não comprovado), que atraem os mesmos até ao oócito, permitindo uma maior facilidade no seu encontro.
Capacitação dos espermatozóides no aparelho reprodutor feminino – aquisição da capacidade de fecundação pelo espermatozóide que permite a reacção acrossómica e a hiperactivação da motilidade:
Modificação e exposição das proteínas de membrana (receptores) do espermatozóide nas vias femininas, nomeadamente por remoção de colesterol da membrana, ao atravessar o muco cervical.
Este processo, que dura cerca de 2 horas a 4 horas, constitui uma fase transitória dos espermatozóides.
A capacitação é, então, a capacidade de fertilização adquirida pelos espermatozóides. Devida, principalmente, à cabeça do espermatozóide. Este processo só ocorre nas vias femininas pois só aí é que ficam expostos aos factores necessários que os permitem fecundar um oócito.
23 Hiperactivação da motilidade – movimentos violentos da cauda do espermatozóide que permitem o movimento através das camadas que rodeiam o oócito. Este fenómeno é induzido pela hormona P, que é a hormona presente no fluído folicular, libertado na ovulação e na matriz da coroa radiata.
Reacção acrossómica – exocitose do acrossoma por fusão da membrana citoplasmática com a membrana externa do acrossoma (com a libertação de enzimas do acrossoma, a hialuronidase e acrosina). Este fenómeno é induzido pela hormona P e pela ligação do espermatozóide à proteína ZP3 da zona pelúcida.
Hialuronidase digere/quebra a ligação entre as células da coroa radiata. Acrosina (presente no acrossoma) digere a zona pelúcida.
A hiperactivação consiste em movimentos violentos que fazem o espermatozóide perfurar as camadas que rodeiam o oócito. O espermatozóide necessita de possuir receptores para a hormona P senão não pode ser induzido.
Este fenómeno faz com que as células da coroa radiata sejam perfuradas pelos espermatozóides, sendo para isso apenas a hormona P.
Será formado, então, um túnel para a passagem do espermatozóide. O oócito ainda está em metafase II, pois só no fim deste processo é que o espermatozóide entra realmente em contacto com o oócito.
Fecundação
Fusão das membranas do oócito e espermatozóide:
Contacto da membrana do espermatozóide (proteína fertilina) com a do oócito (integrinas).
Fusão das duas membranas.
Entrada da cabeça, que tem o núcleo, (e talvez da peça intermediária e cauda) no citoplasma do oócito.
O aumento do cálcio apenas ocorre quando as duas membranas entram em contacto. Inibição do polisperma (fertilização de um oócito por muitos espermatozóides):
Desgranulação cortical – na zona mais externa de um oócito existem grânulos com enzimas que se desfazem.
Libertação de enzimas (inactivação de, por exemplo, ZP3).
Impossibilidade de ligação e penetração de outros espermatozóides.
O oócito possui grânulos que se dissolvem, libertando as substâncias que estão acumuladas. Algumas destas enzimas vão inactivar a proteína ZP3 que é responsável pela penetração na zona pelúcida, logo os espermatozóides que andam ao redor não serão capazes de formar um túnel, devido à ausência da reacção que os estimula, inibindo assim a penetração de outros espermatozóides. O cálcio surge logo após a penetração do primeiro espermatozóide, impedindo desde o início qualquer penetração posterior.
Capacitação (exposição de proteínas da membrana) Encontram a hormona P e a ZP3 na zona pelúcida Hiperactivação da motilidade Exocitose de enzimas (Reacção acrossómica)
Fusão das membranas do oócito e espermatozóide
Aumento do cálcio no citoplasma do oócito
Inibição da polispermia Activação do zigoto
24 Activação do zigoto:
Finalização da meiose II (parada em metafase II) – formação do pronúcleo feminino e do segundo glóbulo polar.
Formação do pronúcleo masculino – descondensação do núcleo do espermatozóide e formação de uma nova membrana nuclear (de origem materna).
Contacto e fusão dos dois pronúcleos, com formação do primeiro fuso mitótico – fuso acromático puxa os dois pronúcleos para o centro.
1ª Semana de Desenvolvimento
Idade (dias) Estado Número de células (blastómeros) Local Fenómenos que ocorrem
1 2 Trompa 2 4 Trompa 3 8 Trompa 4 Mórula 16 – 30 Útero Compactação 5 Blastocisto 60 Útero Eclosão 6 Blastocisto 80 Útero 7 Blastocisto
120 Útero Implantação (início)
Apenas neste momento se origina um núcleo n. O espermatozóide permanece no espaço vitelino.
Estes fenómenos dão-se pela fusão das membranas que desencadeiam o aumento do cálcio. O fuso vai arrastar os dois pronúcleos para o centro da célula permitindo a sua fusão após a qual se dá o início da primeira divisão mitótica.
25 A cada uma das células formadas dá-se o nome de blastómeros.
Até ao dia 3, a camada de glicoproteína (zona pelúcida) continua presente e o percurso é feito nas trompas, da ampola até à porção intramural. No dia 4, já há um aglomerado de células, envolvidas ainda pela camada pelúcida.
A zona pelúcida não aumenta, logo as células vão-se dividindo em células, cada vez, mais pequenas. Começa-se a acumular líquido dentro da mórula e num dos pólos acumulam-se células (blastocisto).
A presença desta camada permite a adesão das células e impede que o zigoto, nesta fase, se implante pois não é suposto ser feito nas trompas nem muito cedo no útero. A eclosão é o desaparecimento da zona pelúcida.
O trofoblasto dá origem aos anexos embrionários enquanto o embrioblasto dá origem ao feto. Já nesta fase as células têm funções / composições diferentes.
Compactação – a partir deste momento torna-se praticamente impossível retirar uma célula da mórula. Qualquer diagnóstico de avaliação da condição das células tem de ser feito antes desta fase.
Cavitação – formação da cavidade. O sódio e o potássio é transportado para determinadas zonas específicas.
Implantação (7º - 10º Dia)
1. Aposição – direccionamento do blastocisto para uma área da cavidade uterina (pólo embrionário – parede posterior do útero).
2. Adesão ao endométrio.
3. Invasão do endométrio – enzimas do trofoblasto destroem a matriz extracelular do endométrio, ocorrendo a migração do blastocisto no estroma.
Há o direccionamento das células para junto da parede do útero. O pólo embrionário adere ao útero e libertam-se enzimas produzidas pelo trofoblasto que digerem células da parede do útero.
Toda a massa de células fica embebida no útero, ou seja, toda a estrutura está no interior da parede do útero que possui um endométrio com elevadas concentrações das secreções reservadas / acumuladas, pois é a fase do pico de progesterona, estando também inibidas as contracções do útero.
Mórula (esfera maciça idêntica a uma amora envolvida pela zona pelúcida) Blastómeros achatam-se, aumentam a superfície de contacto com as células vizinhas e reduz-se o espaço intercelular difícil isolamento das células Formação de 2 tipos de células diferentes - trofoblastos e massa de células interna Acumulação de líquido no interior provocando a formação de uma cavidade Blastocisto (esfera oca com uma cavidade cheia de líquido e com uma massa de células interna, num dos
pólos)
Saída do blastocisto para
fora da zona pelúcida
Compactação (início na fase de 8 células) - polarização dos blastómeros e aparecimento de
junções intercelulares
Cavitação - acção de NA/K ATPase (acumulação de sódio e
água na cavidade)
Eclosão - devido a enzimas produzidas pelo trofoblasto e à
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Anomalias do Sistema Reprodutor e Infertilidade
Infertilidade
Infertilidade – ausência de concepção após 12 meses de relações sexuais regulares e desprotegidas. Pode ser causado por factores patológicos ou fisiológicos (não patológicos).
Factores não patológicos – idade (a idade do homem não constitui um factor limitativo da fertilidade, logo, não é importante):
Para a mulher, o pico da fertilidade é atingido aos 25 anos. A partir dos 35 anos ocorre um declínio muito rápido (a nível estritamente biológico existe um grande risco de concepção a partir desta idade). A cerca de 10 anos antes da menopausa verifica-se o final da fertilidade.
Influenciado pelo envelhecimento e diminuição do número de oócitos.
Reserva ovárica – parâmetro que avalia o número e a qualidade dos oócitos. Com o tempo a reserva ovárica diminui. Existem duas formas deste parâmetro ser avaliado:
Dosear FSH ao 2º ou 3º dia do ciclo (e posteriormente comparar a uma concentração padrão) – quando é mais elevado que o padrão, a reserva ovárica é baixa.
Contagem dos folículos antrais (valor normal entre 5 a 8) – que são grandes e fáceis de distinguir através de uma endoscopia endovaginal. Um número baixo de folículos sugere uma reserva ovárica baixa.
Factores não patológicos – frequências das relações sexuais: Duração do oócito – 24 horas.
Duração do espermatozóide – 48 horas.
Período fértil – 3 dias antes até 2 dias depois da data provável da ovulação. Este período está um pouco alargado (na realidade seria desde 48 horas antes até 24 horas depois) de modo a aumentar a probabilidade de concepção, quando existem relações regulares nesse mesmo período.
Frequência recomendada de relações sexuais – relações regulares 2 vezes por semana ou relações regulares de 2 vezes por mês no período fértil.
15 a 20% dos casais são inférteis: 40% devido a causas masculinas. 50% devido a causas femininas. 10% devido a causas idiopáticas (não se sabe a causa).
Infertilidade masculina – método de avaliação principal é o espermograma:
Disfunção testicular / anomalias na espermatogénese (40%) – problemas nos testículos. Há outras causas que provocam o mesmo efeito.
Disfunções hipotálamo-hipofisárias (2%) – hormonas estimulantes não estão presentes.
Alterações no transporte dos espermatozóides (20%) – impossibilidade dos espermatozóides chegarem ao exterior ou serem depositados, ou seja, são impossibilitados de chegarem à vagina.
Infertilidade feminina – cujos métodos de avaliação são através de calendário menstrual (do ponto de vista de regularidade, duração, …), perfil hormonal (FSH, LH, Prolactina, … o doseamento de estrogénios não é feito directamente, mas antes pelo teste de privação da progesterona, que consiste na administração da hormona até determinado momento no qual se pára, se a partir daí houver menstruação é porque existiam estrogénios) e técnicas de visualização (ecografia, histerosonosalpingografia, laparoscopia, …):
Disfunções ovulatórias (30 – 40%) – não há ovulação (devido quer a problemas nos folículos quer no hipotálamo).
Patologia das trompas (30 – 40%) – obstrução / bloqueio nas trompas.
Endometriose – aparece endométrio em sítios onde não é suposto. Na prática é uma causa das disfunções ovulatórias.
